麦考酚钠肠溶片(mycophenolate sodium enteric-coated tablets,EC-MPS)是霉酚酸(mycophenolic acid,MPA)的钠盐制剂,口服后在肠道直接释放出MPA,可降低胃肠道不良反应发生率[1]。MPA药动学特征有明显个体差异,服用相同剂量的药物,不同患者间MPA血药浓度和血药浓度-时间曲线下面积(area under concentration-time curve,AUC)可相差10倍[2]。因此,有必要对MPA进行血药浓度监测。由于MPA代谢中有肠肝循环现象,其谷浓度(
在本院首次接受肾移植患者16例(男11例,女5例),年龄(29.06±8.53)岁,体质量(60.59±13.92) kg。患者未同时服用含有镁和铝氢氧化物的抗酸药、考来烯胺等可能影响EC-MPS吸收及肠肝循环的药物;无严重胃肠道疾病、无严重肝功能异常。在试验前所有患者均被告知试验目的和内容,均签署知情同意书。研究方案获得郑州大学第一附属医院伦理委员会批准。
术后所有患者采用EC-MPS、他克莫司及皮质类固醇激素预防排斥反应。术后第1天开始口服EC-MPS720 mg,q12 h。他克莫司起始剂量0.06~0.08 mg·kg-1·d-1,分2次空腹服用;然后加用五酯软胶囊0.5 g,bid。术前静脉滴注甲泼尼龙120 mg和抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin,ATG)100 mg,术中分两次静脉滴注甲泼尼龙共1 g,之后连续2 d静脉输注甲泼尼龙500 mg,第3天375 mg,第4天250 mg,第5天120 mg,之后改用口服甲泼尼龙片16 mg·d-1维持。
Acquity 超高效液相色谱仪(ultra performance liquid chromatography,UPLC,美国Waters公司);紫外线(ultra-violet ray,UV)光学检测器(美国Waters公司);Vortex-genie2漩涡混合器(美国Scientific Industries公司);Sorvall Legend Micro17 微量高速离心机(美国Thermo Fisher Scientific公司);BX7200HP超声波清洗器(上海新苗医疗器械制造有限公司)。
MPA对照品(含量:99.5%,美国Sigma公司,批号:011M4007V),卡马西平对照品(含量:99.7%,批号:100142-201105,中国食品药品检定研究院),试验用水均为Millipore超纯水,盐酸、磷酸均为色谱纯,磷酸二氢钾(KH2PO4)为分析纯,乙腈、甲醇均为色谱纯(美国Tedia公司)。
患者服用EC-MPS达稳态后,分别于术后第4天、第7天服药前及服药后0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12 h采集静脉血样3 mL,置于乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid,EDTA)抗凝管中,经3 000 r·min-1 离心(
采用超高效液相色谱-紫外(UPLC-UV)分析方法测定血浆MPA浓度。取血浆0.2 mL,置于1.5 mL EP管中,加入1 mol·L-1盐酸(HCl)20 μL,振荡1 min,加入含内标卡马西平(1 μg·mL-1)的乙腈溶液400 μL,涡旋振荡2 min,以133 000 r·min-1 离心10 min,吸取全部上清液置于EP管中,氮气吹干。然后用50%甲醇溶液100 μL复溶,涡旋振荡2 min,以133 000 r·min-1 离心3 min,取上清液10 μL进样。色谱柱:C18柱(2.1 mm×50 mm,1.7 μm),流动相:乙腈-20 mmol·L-1 KH2PO4水溶液=30.5:69.5,流速:0.3 mL·min-1,紫外检测波长:254 nm,柱温:30 ℃,样品池温度:4 ℃。MPA在0.20~50.00 mg·L-1范围内线性良好。该方法经体内药物分析方法学指标验证均符合生物样品测定要求。
以DAS 2.0版药动学软件进行药动学分析,MPA-AUC0-12 h按梯形法计算。参数
用SPSS 17.0版软件进行多元线性逐步回归分析,建立有限采样法多元回归模型,并计算相关参数。以各个时间点血MPA浓度作为自变量,以AUC0-12 h作为因变量,考察AUC0-12 h与血MPA浓度任意一点或多点间的相关性,并采用逐步多元回归方法,遴选出复相关系数(
16例患者口服EP-MPS 720 mg ,q12 h多剂量给药后,血MPA浓度数据使用DAS 2.0版药动学软件进行处理,计算药动学参数,其中
16例患者术后第4天和第7天MPA平均药-时曲线形态有明显差异(
先分析单个时间点MPA血药浓度与AUC0-12 h相关性,结果发现0,8 h单个时间点MPA血药浓度与AUC0-12 h相关性较好,
采用多元线性逐步回归方法分析多个时间点MPA血药浓度与AUC0-12 h相关性,结果显示2~6个时间点MPA血药浓度所拟合的简化计算回归模型,
环孢素可以影响MPA肠肝循环,降低MPA暴露量[3],而他克莫司对MPA代谢影响较小。MPA有限采样法的建立在与他克莫司或环孢素合并用药时而有所不同。本研究主要探讨与他克莫司合用时,EC-MPS有限采样方案的建立。多剂量服用EC-MPS术后4 d和术后7 d的
笔者在本研究发现,任一单个时间点MPA的血药浓度与AUC0-12 h相关度较差,不能准确预测AUC0-12 h。证实仅通过测定
笔者在本研究建立了合并使用他克莫司时估算MPA-AUC0-12 h的简化计算公式。MPA药动学个体差异较大,有限采样法估算模型的建立需要按不同给药剂型、给药方案和不同人群做进一步的研究。2006年国际会议将MPA-AUC0-12 h的目标范围界定为30~
The authors have declared that no competing interests exist.