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医药导报, 2016, 35(11): 1186-1189
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2016.11.007
人参皂苷Rg3纳米晶体的制备及抗肿瘤作用*
Preparation and Assessment of the Antitumor Effect of Ginsenoside Rg3 Nanocrystals
谢燕瑾, 俞婷婷, 楼炜

摘要: 目的比较人参皂苷Rg3纳米晶体和市售剂型(参一胶囊)对人肝癌HepG2和人肺腺癌A549肿瘤细胞株的体外抗肿瘤活性。方法采用沉淀法与高压均质法联用技术制备人参皂苷Rg3纳米晶体,透射电镜对纳米晶体粒径及稳定性进行考察;噻唑蓝(MTT)法评价纳米晶体和参一胶囊对HepG2和A549肿瘤细胞的抗肿瘤作用。结果所制备的人参皂苷Rg3纳米晶体平均粒径(284±14) nm,多分散系数为0.156±0.007。纳米晶体与参一胶囊对HepG2细胞的半抑制浓度(IC50)分别为(65.59±3.62),(97.64±10.48) μg·mL-1;对A549细胞的IC50分别为(56.36±2.14),(83.26±7.44) μg·mL-1,均差异有统计学意义(P<0.01)。结论运用沉淀法与高压均质法联用技术制备所得的人参皂苷Rg3纳米晶体多分散系数理想且粒径较小,稳定性良好。人参皂苷Rg3纳米晶体对HepG2肝癌细胞与A549肺癌细胞的抗肿瘤活性较参一胶囊高,且在高浓度时,对HepG2肝癌细胞与A549肺癌细胞抗肿瘤活性更高。
关键词: 人参皂苷Rg3 ; 纳米晶体 ; HepG2细胞 ; A549细胞 ; 抗肿瘤

Abstract:
ObjectiveTo investigate the inhibitory effects of ginsenoside Rg3 nanocrystals and Shenyi capsule against the proliferation of A549 and HepG2 cells in vitro. MethodsThe ginsenoside Rg3 nanocrystals were prepared by precipitation combined with high pressure homogenization technique.Particle size and polydispersity index were measured by TEM,and MTT assay was performed to evaluate the inhibitory effects of ginsenoside Rg3 nanocrystals and Shenyi capsule on A549 and HepG2 cells. ResultsThe average particle size of ginsenoside Rg3 nanocrystals was (284±14) nm,and the PI was 0.156±0.007.The IC50 values of nanocrystals and Shenyi capsule in HepG2 cells were (65.59±3.62) and (97.64±10.48) μg·mL-1.They were (56.36±2.14) and (83.26±7.44)μg·mL-1 in A549 cells.The differences were significant(P<0.01). ConclusionGinsenoside Rg3 nanocrystals prepared by precipitation combined with high pressure homogenization technique had a small particle size,an ideal polydispersity coefficient and a better stability.In contrast to Shenyi capsule,Ginsenoside Rg3 nanocrystals showed higher anti-tumour activities in vitro.There was a significant difference between two groups at high dosages.Ginsenoside Rg3 showed a higher anti-proliferative activity in A549 than in HepG2 cells.
Key words: Ginsenoside Rg3 ; Nanocrystals ; HepG2 cell ; A549 cell ; Antitumor

人参皂苷Rg3为已分离得到的八十多种人参皂苷中抗肿瘤作用最显著的皂苷,能够诱导肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤细胞生长、侵袭和转移等,并有抗病毒、增强机体免疫力及抗脂质过氧化等广泛药理作用[1-2]。但人参皂苷Rg3在水中溶解度小,存在溶出速度慢、口服吸收差及生物利用度低等缺点,有报道称口服人参皂苷Rg3 0.8 mg·kg-1后最大血药浓度仅(4.4±0.8)μg·L-1,生物利用度2.63%[3],近年来有学者对人参皂苷Rg3剂型进行改造,包括固体分散体、微乳制剂、脂质体等,以期改善人参皂苷Rg3生物利用度,提高其抗肿瘤效果,但笔者尚未见有关人参皂苷Rg3纳米材料报道。纳米晶体药物是将纯药物形成亚微米颗粒的胶状分散体系,依靠电荷保护剂和立体保护剂维持稳定[4]。该剂型药物无需载体材料,具有分散性好、稳定性高等优点,不论是难溶于水的药物,还是既难溶于水又难溶于油的药物,都可以通过纳米晶体技术提高低溶解度药物的口服生物利用度,也可以悬浮于水中(纳米混悬剂)用于静脉注射[5-7]。或者冻存后制成纳米晶体冻干粉进行保存。如将羟基喜树碱制成纳米混悬液后提高了对人肝癌SMMC-7221细胞的抑制和杀伤作用[8]。故从目前的研究现状来看,把人参皂苷Rg3制成纳米晶体能够解决普通剂型生物利用度差的缺点,并且又优于脂质体等纳米载体药物,具有很深远的研究意义。笔者在本研究运用沉淀法与高压均质法联用技术制备人参皂苷Rg3纳米晶体,对其纳米晶体粒径及稳定性进行考察,评价其对肿瘤细胞的抑制作用,为新剂型的应用提供依据。

1 材料与方法
1.1 药品与试剂

人参皂苷Rg3原料药(南京森贝伽生物科技有限公司,HPLC法测得含量≥98%,批号:SBJ141208),参一胶囊(以人参皂苷Rg3为单一成分的制剂,吉林亚泰制药股份有限公司,规格:每粒10 mg,批号:20140704);泊洛沙姆188(批号:SBJ141128)和甘露醇(批号:SBJ141120),南京森贝伽生物科技有限公司;甲醇(批号:WXBC1015V)和乙腈(批号:WXBC1011V)均为HPLC级,美国Sigma公司提供;噻唑盐(MTT,美国Sigma公司);DMEM细胞培养基(批号:AAF202144)和胎牛血清(批号:NZJ1221),美国HyClone公司提供;HepG2肝癌和A549肺癌肿瘤细胞株,浙江工业大学生物环境学院提供。

1.2 仪器与设备

AH-PILOT高压均质机(ATS Engineering Inc);85-1磁力搅拌器(杭州仪表电机有限公司);DW-HL388-86 ℃超低温冰箱(中科美菱低温科技股份有限公司);FD-1-50冷冻干燥机(北京博医康实验仪器有限公司);Zetaszier Nono-S90激光粒度仪(英国马尔文公司);Shimadzu UFLC液相色谱仪(日本Shimadzu公司);Multiskan MK3型酶标仪和Revco Elite Ⅱ型二氧化碳(CO2)培养箱(奥赛飞世尔科技公司);CK40型倒置显微镜(Olympus公司);HITACHI CR21G3型冷冻离心机(天美科学仪器有限公司)。

1.3 HepG2肝癌和A549肺癌肿瘤细胞株的培养

取对数生长期的HepG2和A549细胞株,用新鲜10%全培养基配成5×104个·mL-1细胞悬液,每孔100 μL,即每孔5 000个,接种于96孔细胞培养板,板四周一圈用磷酸盐缓冲液(PBS)填充,置37 ℃、5%CO2培养箱中过夜,待细胞贴壁后进行实验。

1.4 人参皂苷Rg3纳米晶体的制备

称取人参皂苷Rg3原料药60 mg,溶于甲醇2.4 mL作为有机相;300 mg泊洛沙姆188溶于纯化水30 mL制备水相;在室温下将药物溶液有机相滴加到搅拌下的水相中制成粗混悬液,再置于高压均质机,在28 MPa压强下循环4次,48 MPa压强下循环10次制得纳米混悬液。将制得的纳米晶体混悬液20 mL与甘露醇0.5 g(2.5%,W/V,g·mL-1),放入100 mL塑料烧杯,溶解后用保鲜膜覆盖烧杯口,并用细针在保鲜膜上刺20个小孔,置-80 ℃超低温冰箱中预冻12 h,再移入冷冻干燥机中冷冻干燥40 h,制得人参皂苷Rg3纳米冻干粉保存。

1.5 纳米晶体的粒径和稳定性测定

激光粒度仪对人参皂苷Rg3纳米晶体混悬液及冻干粉的粒径及多分散系数进行表征,并将混悬液在2~8 ℃条件下放置1周、1个月后考察其稳定性。纳米晶混悬液不经稀释直接测定,冻干粉用适量纯化水复溶后测定,每个样品均测定3次,求均数±标准差( x ¯ ±s)[9]

1.6 纳米晶体中主药的含量测定

采用HPLC法测定并绘制人参皂苷Rg3标准曲线,称取一定量人参皂苷Rg3纳米冻干粉,甲醇溶解,测得峰面积,计算主药含量[10]

1.7 人参皂苷Rg3纳米晶体体外抗肿瘤活性测定

采用MTT法,选用HepG2肝癌和A549肺癌肿瘤细胞株评价抗肿瘤作用。取参一胶囊一粒(相当于10 mg人参皂苷Rg3),先用甲醇溶解,再用培养基稀释至一定浓度,称取0.054 5 g人参皂苷Rg3纳米冻干粉(相当于2 mg人参皂苷Rg3),用培养基稀释至相同浓度。 用移液枪小心吸弃96孔板孔内的培养上清液,分别设置人参皂苷Rg3纳米晶混悬液组、参一胶囊组、药物辅料组、正常对照组(不加药物,但加入等容积细胞悬液)和空白对照组(不含细胞)。每组设4个复孔,加入试液100 μL,加药后继续置于培养箱中培养48 h后取出,倒置显微镜观察肿瘤细胞形态学变化,并进行MTT检测。向每孔加入5 mg·mL-1MTT溶液20 μL,继续培养4 h后终止培养,用移液枪小心吸弃孔内培养上清液,每孔加入二甲亚砜DMSO 150 μL,置微孔振荡器上振荡5 min,待紫色甲瓒完全溶解后,于酶标仪490 nm波长处测定吸光度(A)值。细胞增殖抑制率(%)=(正常对照组A值-实验组A值)/(正常对照组A值-空白对照组A值)×100%。通过Grafit 5.0软件,求当生长抑制率为50%时所需药物的浓度,即IC50值。

1.8 数据的处理及统计学方法

采用SPSS 17.0版统计软件进行分析,计量资料用均数±标准差( x ¯ ±s)表示,两样本均数的比较采用t检验,以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果
2.1 人参皂苷Rg3纳米晶体的物理表征

人参皂苷Rg3纳米晶体的粒径(284±14) nm,多分散系数(polydispersity,PI)为0.156±0.007(图1),纳米粒粒径较小,多分散系数理想。纳米混悬液在2~8 ℃条件下放置1周、1个月后粒径与PI稍增加,但总体稳定性良好;纳米冻干粉粒径(340±17)nm,PI 0.241±0.029,较混悬液略上升(表1)。人参皂苷Rg3纳米晶体透射电子显微镜(transmission electron microscope,TEM)观察显示见图2,呈长条棒状。

图1 人参皂苷Rg3纳米晶混悬液的粒径及分布

Fig.1 Particle size and distribution of ginsenoside Rg3 nano suspension

图2 人参皂苷Rg3纳米晶体的透射电镜图(×150 000)

Fig.2 Transmitting electron microscope(TEM) image of ginsenoside Rg3 nanocrystals(×150 000)

表1 人参皂苷Rg3纳米晶混悬液粒径与PI
Tab.1 Particle size and PI of ginsenoside Rg3 nano suspension x¯±s
组别 粒径/nm PI
纳米混悬液 284±14 0.156±0.007
放置1周 316±29 0.228±0.010
放置1个月 348±9 0.189±0.029
纳米冻干粉 340±17 0.241±0.029

表1 人参皂苷Rg3纳米晶混悬液粒径与PI

Tab.1 Particle size and PI of ginsenoside Rg3 nano suspension x¯±s

2.2 纳米冻干粉主药的含量测定

冻干粉质地疏松,形态美观,加水振摇片刻即分散均匀,并有轻微乳光,根据标准曲线,浓度73.4 μg·mL-1,即每克纳米冻干粉含人参皂苷Rg3为36.70 mg。

2.3 人参皂苷Rg3纳米晶体的体外抗肿瘤作用

本实验采用MTT法考察人参皂苷Rg3纳米晶体混悬液的体外抗肿瘤作用,同时将参一胶囊作为对照,按抑制率来计算IC50值。结果可见图3和图4。在浓度为12.5~200 μg·mL-1范围内,人参皂苷Rg3纳米晶混悬液与参一胶囊对HepG2细胞与A549细胞增殖均有较强的抑制作用,并且呈现明显的浓度依赖关系。当药物浓度≤50 μg·mL-1时,纳米混悬液与参一胶囊的抑制率相似;而当药物浓度>50 μg·mL-1时,纳米混悬液较参一胶囊表现出更高的细胞增殖抑制率,且在A549细胞表现出差异有统计学意义(P<0.05);当药物浓度≥100 μg·mL-1时,纳米晶混悬液对HepG2与A549细胞的增殖抑制率较参一胶囊显著提高(P<0.01)。

图3 人参皂苷Rg3纳米混悬液和参一胶囊对HepG2细胞增殖的影响(x¯±s,n=4) 与参一胶囊比较,*1P<0.01

Fig.3 Effects of ginsenoside Rg3 nano suspension and Shenyi capsule on the proliferation of HepG2 cells(x¯±s,n=4) C ompared with Shenyi capsule,*1P<0.01

图4 人参皂苷Rg3纳米混悬液和参一胶囊对A549细胞增殖的影响(x¯±s,n=4) 与参一胶囊对照组比较,*1P<0.05,*2P<0.01

Fig.4 Effects of ginsenoside Rg3 nano suspension and Shenyi capsule on the proliferation of A549 cells(x¯±s,n=4) Compared with Shenyi capsule,*1P<0.05,*2P<0.01

经IC50公式计算可得,纳米晶体混悬液与参一胶囊对HepG2细胞的IC50分别为(65.59±3.62)与(97.64±10.48) μg·mL-1;对A549细胞的IC50值分别为(56.36±2.14 )与(83.26±7.44) μg·mL-1,均差异有统计学意义(P<0.01)。不论是参一胶囊还是人参皂苷Rg3纳米晶体混悬液,对肺癌细胞A549的IC50值均低于对肝癌HepG2细胞,说明人参皂苷Rg3对肺癌的抗肿瘤效果可能优于肝癌,但两组间差异无统计学意义。图5为显微镜下肺癌细胞A549的形态学变化,随着药物浓度增大,贴壁的A549细胞逐渐脱落,细胞变圆,体积缩小,呈现非正常的游离状态。

图5 倒置显微镜下人参皂苷Rg3纳米混悬液对A549肿瘤细胞抑制情况(×10)

Fig.5 Effects of ginsenoside Rg3 nano suspension on the A549 cells observed by inverted microscope(×10)

3 讨论

本研究运用沉淀法与高压均质法联用技术制备人参皂苷Rg3纳米晶体,并对其体外抗肿瘤作用进行比较。结果成功制备多分散系数理想且粒径较小的纳米剂型,稳定性良好。在体外抗肿瘤活性测定中,人参皂苷Rg3纳米晶混悬液与参一胶囊对HepG2细胞与A549细胞均有较强的增殖抑制作用,并且呈现明显的浓度依赖关系。说明本研究制得的人参皂苷Rg3纳米晶混悬液较市售参一胶囊有更好的抑制肿瘤细胞作用。本研究初步证明人参皂苷Rg3纳米晶体有一定药效,但该纳米体内抗肿瘤效果尚需进一步研究。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

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Omeprazole is a proton pump inhibitor, which is used for the treatment of peptic ulcers, reflux esophagitis and Zollinger-Ellison syndrome. It is a poorly soluble, chemically labile drug with a high degradation rate in aqueous media. The aim of this study was to show the feasibility of omeprazole stabilization using the DissoCubestechnology and to find optimal production parameters for a stable, highly concentrated omeprazole nanosuspension. The high performance liquid chromatography analysis has proved the predominance of the nanosuspension produced by high pressure homogenization in comparison to an aqueous solution. Even 1 month after production no discoloration or drug loss was recognizable when the nanosuspension was produced at 0 掳C. As a result it can be stated that the production of nanosuspensions by high pressure homogenization is suitable for preventing degradation of labile drugs.
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<strong>目的</strong>&nbsp; 考察紫杉醇纳米晶对乳腺癌细胞的细胞毒作用,并考察其在小鼠体内的药动学及组织分布特征。<strong>方法</strong>&nbsp; 采用沉淀法制备紫杉醇纳米晶,采用动态光散射法和透射电镜对纳米晶粒径、Zeta电位及粒子形态进行测量;MTT法评价纳米晶对乳腺癌细胞的细胞毒作用;采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法检测小鼠体内紫杉醇的浓度。<strong>结果</strong>&nbsp; 所制备的紫杉醇纳米晶平均粒径为194.9 nm,Zeta电位值为-29.6 mV;紫杉醇纳米晶与市售紫杉醇注射液对MCF-7细胞的细胞毒性没有显著性差异(<em>P</em>&gt;0.05);紫杉醇纳米晶和紫杉醇注射液在小鼠体内的药-时曲线符合二房室模型,t<sub>1/2,&alpha;</sub>分别为(2.91&plusmn;0.067)和(3.70&plusmn;0.063)min,t<sub>1/2,&beta;</sub>分别为(69.41&plusmn;0.73)和(53.94&plusmn;0.62)min,AUC<sub>(0-&infin;)</sub>分别为(276 700&plusmn;960)和(464 160&plusmn;710)&mu;g&middot;min/L,CL分别为(0.036&plusmn;0.011)和(0.022&plusmn;0.010)L/(min&middot;kg);与紫杉醇注射液相比,紫杉醇纳米晶在小鼠肝、脾中药物浓度显著增加(<em>P</em>&lt;0.01),而在心、肾中药物浓度减少(<em>P</em>&lt;0.01)。<strong>结论</strong>&nbsp; 紫杉醇纳米晶与市售紫杉醇注射液细胞毒作用相当,且紫杉醇纳米晶能够快速地分布于周围组织中,主要被肝、脾吸收,能降低心、肾毒性,对减轻药物毒副作用具有一定临床意义。
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[本文引用:1]
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人参皂苷Rg3
纳米晶体
HepG2细胞
A549细胞
抗肿瘤

Ginsenoside Rg3
Nanocrystals
HepG2 cell
A549 cell
Antitumor

作者
谢燕瑾
俞婷婷
楼炜

XIE Yanjin
YU Tingting
LOU Wei