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医药导报, 2016, 35(11): 1208-1211
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2016.11.013
质子泵抑制药与组胺H2受体阻断药联合防治夜酸突破进展
刘晓伟1,, 曾繁典2, 谭诗云3

摘要:

质子泵抑制药(PPIs)虽广泛应用,仍难以控制部分患者夜间胃酸分泌高峰,易发生夜酸突破(NAB)现象,致使消化性溃疡(PU)、反流性食管病(GERD)等酸相关疾病病情反复。PPI存在日间抑酸强而夜间弱的现象,而H2受体阻断药(H2RA)夜间抑酸效果好,二者合用优势互补。研究表明,使用PPI并睡前加服H2RA较单独应用PPI或H2RA能更好地控制夜间胃酸分泌,减少或控制NAB发生。但联用效果易受多重因素影响,如个体CYP2C19的活性和H.pylori感染,抑酸药物的效应强度、给药剂量和时机等。鉴于临床合理用药需要,该文综述PPI与H2RA联合应用防治NAB的现状及机制,逐一分析其影响因素并提出解决对策。防治NAB目前倾向于PPI(标准剂量,bid,早餐前30 min和16:00时)加H2RA(标准剂量,临睡前)为最有效方案。针对NAB患者,应根据CYP2C19基因活性和H.pylori检测结果,选用合适的PPI+H2RA组合方案。H2RA可考虑兼具抑酸和消化道黏膜保护作用的新一代药物拉呋替丁。

关键词: 质子泵抑制药 ; H2受体阻断药 ; 夜酸突破

Abstract:

夜酸突破(nocturnal acid breakthrough,NAB)于1998年由PEGHINI[1]首次提出,指在应用质子泵抑制药(proton pump inhibitor,PPI)的情况下,夜间(当晚22:00时至次日早晨8:00时)胃内pH值<4.0的时间持续超过1 h。NAB常发生于返流性食管疾病(gastroesophageal reflux disease,GERD)、消化性溃疡(peptic ulcer,PU)等酸相关性疾病,影响黏膜损伤修复和溃疡愈合,是GERD和PU难治和复发的重要原因。越来越多的临床研究提倡PPI和组胺H2受体阻断药(histamine H2-receptor blocking agent,H2RA)联合用药以减少或控制NAB发生。鉴于联合用药易受多重因素影响且PPIs和H2RAs上市品种众多,笔者综述PPI+H2RA联合防治NAB的现状和存在的问题,为NAB的合理用药提供参考。

1 PPI+H2RA防治NAB现状及机制

研究表明,PPI按1次·d-1甚至2次·d-1给药难以控制部分患者夜间胃酸分泌,而夜间睡前加服H2RA却能更好地控制夜间胃酸分泌,减少NAB发生,缓解夜间症状。

王红等[2]将40例十二指肠溃疡(doudenal ulcer,DU)患者按抽签法随机分成5组。A组晨起时口服奥美拉唑20 mg;B组晨起及下午16:00口服奥美拉唑各20 mg;C组晨起及下午16:00静脉注射奥美拉唑各40 mg;D组晨起口服奥美拉唑20 mg,并睡前加服雷尼替丁150 mg;E组晨起及下午16:00口服奥美拉唑各20 mg并睡前加服雷尼替丁150 mg。治疗第5天监测入组患者24 h胃内pH值。根据5组患者平均胃内pH值、夜间平均胃内pH值、pH值<4.0的时间占所有监测时间的百分比、夜间pH值<4.0的时间占夜间监测时间的百分比,按抑酸程度比较,C组>E组>B组>D组>A组,C组与A组比较,差异有统计学意义(P<0.05);NAB发生情况,A组(5例)较B组(1例)、C组(0例)、D组(2例)、E组(0例)明显增多(P<0.05)。

樊力红等[3]将120例DU活动期患者按随机数字表法分为4组。A组口服奥美拉唑20 mg,qd;B组口服奥美拉唑20 mg,bid;C组静脉注射奥美拉唑20 mg,bid;D组口服奥美拉唑20 mg,bid,并睡前加服雷尼替丁150 mg。治疗第5天监测入组患者24 h胃内及食管下段pH值。结果显示,4组患者胃内24 h和夜间pH值<4.0的时间百分比,A组(24 h,70.85%,夜间71.35%)高于其他3组(B组24 h 43.22%,夜间47.59%;C组24 h 29.53%,夜间27.53%;D组24 h 35.17%,夜间27.69%) (P<0.01);B组高于C、D组(P<0.05);CD组差异无统计学意义(P>0.05)。4组NAB多发生在凌晨,分别为23,7,5,4例,A组发生率较其他3组高(P<0.01),而B、C、D组差异无统计学意义 (P>0.05)。

宋军等[4]将20例幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)阴性活动性DU患者按随机数字表法分为2组,每组10例,2组患者在早餐前15 min均口服奥美拉唑20 mg,睡前(晚上22:00),一组加服奥美拉唑20 mg,另一组加服法莫替丁40 mg,疗程1周。治疗前后行24 h胃内pH值监测。两组各取5例复查胃镜取活检,电子显微镜观察胃壁细胞的泌酸状态。结果显示:夜间pH值<4的中位时间百分比,睡前加服奥美拉唑的患者(治疗前94.80%,治疗后32.40%)高于加服法莫替丁的患者(治疗前95.17%,治疗后11.22%)(P<0.05);NAB的发生频度,睡前加服奥美拉唑组(7/10)明显高于加服法莫替丁组(3/10)(P<0.01);壁细胞超微形态的观察证明,法莫替丁组壁细胞由刺激型转化为静止型比例明显多于奥美拉唑组,说明睡前服用H2RA比服用PPI能更好地抑制壁细胞胃酸分泌。宋军等[5]采用同样的病例及数量,同样的分组给药方法。结果显示,治疗后夜间pH值<4的中位时间百分比,法莫替丁组减少83.95%,高于奥美拉唑组的62.4%(P<0.05);法莫替丁组NAB发生率30%,低于奥美拉唑组的70%(P<0.001)。但两组日间pH值<4的中位时间百分比、日间酸突破(DAB)发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

李骢等[6]以DU患者为研究对象,董雪梅等[7]和王炘等[8]以反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)患者为研究对象,赵宏军等[9]以急性脑梗死患者为研究对象,采用相似的随机分组对照研究方法,得出与以上研究相似的结论。上述研究均证明,PPI+H2RA控制患者夜间胃酸分泌较PPI单独使用更有效(P<0.05或P<0.01),NAB发生更少(P<0.05),尤其是PPI(bid)+H2RA(临睡前)给药方式最有效。

国外研究亦证明,睡前加服H2RA控制夜间胃酸分泌和NAB效果更好。MAINIE等[10]采用多通道腔内阻抗pH值技术监测100例GERD患者胃内pH值和NAB的发生情况。58例服用PPI(bid),42例服用PPI(bid)睡前加服H2RA,用药至少1个月。结果PPI组64%患者出现NAB,PPI+H2RA组仅17%患者出现NAB(P<0.05)。PPI组患者胃内pH值<4的时间百分比(直立位或横卧位)均显著高于PPI+H2RA组(P<0.05)。

PPIs抑酸白昼强夜间弱的机制:PPI仅抑制胃壁细胞激活的质子泵,对未激活的质子泵则无抑制作用,而夜间质子泵处更新阶段,且夜间缺少食物刺激,因此,激活的质子泵数量较少,致PPI夜间抑酸作用下降[11]。夜间胃酸分泌高峰主要与夜间迷走神经兴奋性增高和组胺主导的夜间基础胃酸分泌有关,H2RAs竞争性阻断组胺与H2受体结合、拮抗乙酰胆碱促胃酸分泌作用,故其夜间抑酸效果较强[12]。因此,PPI+H2RA联合应用,作用互补,可更好地控制夜间胃酸分泌。最新临床研究[13]再次证明,H2RA与PPI联合应用显示抑酸增效,胃内动态pH值监测结果证实pH值>4的总时间均值、pH均值和时间百分比,联用组均显著长于或高于PPI单独应用组。

2 PPI+H2RA防治NAB的问题及对策

尽管PPI+H2RA可有效控制夜间胃酸分泌,减少NAB发生,但其效果受多重因素影响,如不同个体CYP2C19的活性和Hp感染,药物的耐药性、抑酸水平的差异、剂量和给药时机等。

2.1 CYP2C19基因多态性对结果的影响和对策

细胞色素P450 2C19 (cytochrome P450 2C19,CYP2C19)是PPIs的主要代谢酶,在不同种族、不同人群中的活性高低不同。白种人中以强代谢型(EM)为主,亚洲人以弱代谢型(PM)为主。在CYP2C19EM型个体中,由于PPI被快速代谢,血药浓度下降快,导致胃酸分泌迅速恢复,因此,NAB更易发生在这类人群中[14]

奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑均通过CYP2C19和CYP3A4代谢。其中奥美拉唑主要通过CYP2C19代谢,埃索美拉唑主要通过CYP3A4代谢。CYP2C19基因多态性明显影响奥美拉唑的代谢。与其他PPIs比较,泮托拉唑似乎很少临床药物相互作用。雷贝拉唑主要经非酶途径消除,受CYP2C19或CYP3A4基因多态性影响较小[15]。除西米替丁外,其余H2RAs基本不通过CYP2C19代谢,因此,CYP2C19基因多态性对H2RAs几无影响[16]

确定患者是EM型还是PM型,可开展CYP2C19基因型检测,根据其活性强度选择适合的PPI。强代谢型者需增加PPI的剂量,弱代谢型者则需适当减少PPI的剂量。在无法判断CYP2C19活性强度的情况下,可选择受CYP2C19基因型影响较小的PPI或使用H2RAs。

2.2 Hp感染对结果的影响和对策

我国一般人群Hp感染率超过50%[17],而上消化道疾病患者Hp感染率近50%[18]。研究显示,Hp影响PPI的抑酸效果和NAB的发生,Hp阴性者更易发生NAB,而Hp感染可增强PPI的抑酸效果[19-20]。因此,对于NAB患者,建议检测Hp感染情况。对于Hp阴性者,需考虑选择抑酸作用更强更持久的PPI和H2RA组合。H2RAs中,新一代的拉呋替丁抑酸作用强而持久,受Hp的影响较小[21]

2.3 H2RA的耐受性对结果的影响和对策

H2RA连续使用>2周可能产生抑酸耐受现象,Hp感染可防止H2RA耐药,H2RA隔日给药可防止抑酸耐受。TAKAHASHI等[22]的研究证实:Hp阴性者连续服用H2RA可见抑酸减弱,耐受产生,但间歇给药则未观察到抑酸耐受现象。Hp阴性者服用拉呋替丁10 mg,早餐和晚餐后30 min各1次,连续21 d,至少停药21 d后,间歇服用拉呋替丁10 mg,早餐和晚餐后30 min各1次,隔日服用21 d。结果发现,间歇服用和连续服用拉呋替丁的第1 d 24 h胃内pH值均值和pH值>4.0的时间百分比较用药前显著增高(P<0.01),连续服用的第21天,两指标与第1天比较显著下降(P<0.05),而间歇服用的第21天和第1天,两指标则差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 PPI和H2RA的抑酸效果、用法用量对结果的影响和对策

不同PPIs之间的抑酸效果存在差异。目前临床常用的5种PPIs中,埃索美啦唑和雷贝拉唑的抑酸效果强于第一代奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑。对CYP2C19强代谢型者尤然,但远期临床效果相差不大[23-26]。有文献[27-28]报道,34例Hp阴性、年龄18~60岁的胃反流性食管病患者服用不同PPI5 d(服用另一种PPI前洗脱期至少10 d)。胃内pH值>4的持续时间显示:埃索美拉唑(40 mg,qd,14.0 h)>雷贝拉唑(20 mg,qd,12.1 h)>奥美拉唑(20 mg,qd,11.8 h)>兰索拉唑(30 mg,qd,11.3 h)>艾普拉唑(11.0 h)>泮托拉唑(40 mg,qd,10.1 h)。H2RAs的抑酸效果,法莫替丁>雷尼替丁>西米替丁。新一代H2RA拉呋替丁因具有强而持久的胃酸分泌抑制作用和独特的消化道黏膜保护机制而受到关注[21,29]

PPI用法用量不同,疗效存在差异。研究证实,PPI(早晨和下午各1次)+H2RA(晚睡前1次)>PPI(早晚各1次)>PPI(早晨1次)[2-3,5,7]。因此,应视患者的病情和NAB的严重程度合理选用PPI+H2RA组合。PPI(标准日剂量,晨起及16:00各1次)+H2RA(标准日剂量,晚睡前1次)被证实为最有效给药方案,如仍不能控制夜间胃酸分泌,可将口服用药改为静脉注射用药。

3 结束语

NAB发生机制复杂,影响因素众多,治疗上存在一定困难。随着NAB发生机制进一步阐明,认识不断加深,不同PPI+H2RA组合治疗方案的研究开展,新型药物的发现,针对NAB的治疗策略将不断完善,难治性GRED和PU等酸相关疾病有望得到彻底治疗。在现有认识水平和治疗水平的基础上,应根据患者的具体情况和NAB的严重程度,合理选用PPI+H2RA组合,并进一步探索NAB发病机制及更有效的临床治疗方案。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

[1] PEGHINI P L,KATZ P O,BRAEY N A,et al.Nocturnal recovery of gastric acid secretion with twicedaily dosing of proton pump inhibitors[J].Am J Gastroenterol,1998,93(5):763-767.
The American Journal of Gastroenterology is published by Nature Publishing Group (NPG) on behalf of the American College of Gastroenterology (ACG). Ranked the #1 clinical journal covering gastroenterology and hepatology*, The American Journal of Gastroenterology (AJG) provides practical and professional support for clinicians dealing with the gastroenterological disorders seen most often in patients. Published with practicing clinicians in mind, the journal aims to be easily accessible, organizing its content by topic, both online and in print. www.amjgastro.com, *2007 Journal Citation Report (Thomson Reuters, 2008)
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[2] 王红,李瑜元,聂玉强,.夜间酸突破现象及治疗的研究[J].中华消化杂志,2003,23(8):480-483.
目的了解夜间酸突破现象(NAB)并寻求解决措施.方法胃镜确诊十二指肠球部溃疡(DU)病人40例,随机分为5组,每组8例,治疗方法:A组奥美拉唑20 mg,每日1次口服(晨起),B组奥美拉唑20 mg,每日2次口服(晨起及下午4时),C组奥美拉唑40 mg,每日2次静脉注射(晨起及下午4时),D组奥美拉唑20 mg,每日1次口服(晨起)+雷尼替丁150 mg临睡前服,E组奥美拉唑20 mg,每日2次口服(晨起及下午4时)+雷尼替丁150 mg临睡前服.所有病人于用药治疗第5天连续24 h监测胃内pH值.结果与A组(4.8±0.7,4.7±0.8)相比,后4组病人的平均胃内pH值、夜间平均胃内pH值显著升高,B组为6.2±0.7,6.4±1.1;C组为6.9±0.7,6.8±0.9;D组为6.0±0.7,5.9±0.7;E组为5.8±0.5,6.1±0.5,差异均有显著性(P<0.05).夜间pH<4.0的时间百分比A组(28.4±29.6)较B组(1.5±1.9)、C组(1.2±1 3)、D组(0.1±0.3)、E组(2.9±5.1)明显增高(尸<0.05).NAB发生情况A组5例,较B组1例,C组0例,D组2例,E组0例明显增多(P<0.05).幽门螺杆菌(Hp)阴性的病人NAB发生率显著高于阳性病人.结论DU病人,NAB的发生与奥美拉唑的用药剂量、用药方法有明显关系,在使用奥美拉唑基础上夜间睡前服用小剂量H2受体拮抗剂(H2RA),能明显减少NAB的发生.Hp感染和NAB密切相关.
[本文引用:2]
[3] 樊力红,戴寿军,王红,.质子泵抑制药的应用与夜间酸突破发生的规律[J].广东医学,2011,32(19):2573-2574.
目的探讨应用质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)治疗十二指肠球部溃疡,其夜间酸突破(nocturnal acid breakthrough,NAB)发生的规律,以及不同治疗方案控制NAB的疗效。方法将经胃镜确诊为十二指肠球部溃疡活动期患者120例随机分配入4个治疗组(n=30):A组奥美拉唑20 mg,1次/d口服;B组奥美拉唑20 mg,2次/d口服;C组奥美拉唑40 mg静脉注射,每12小时1次;D组奥美拉唑20 mg,2次/d,雷尼替丁150 mg睡前口服。在第5天对入组患者进行24 h胃内及食管下段pH监测。结果 (1)4组胃内24 h和夜间pH4所占的时段百分比差异有显著性。其中,A组与B、C、D 3组间比较差异有显著性,B、C、D 3组间比较差异无显著性。(2)4组NAB发生率(A组76.9%,B组23.3%,C组16.7%,D组13.3%)差异有显著性。其中,A组与B、C、D 3组间差异有显著性,B、C、D 3组间比较差异无显著性。(3)4组间NAB持续时间差异无显著性。(4)4组NAB发生的起始时间均较集中在22:00—0:00。结论增加质子泵抑制剂用量或联用H2受体拮抗剂可使NAB发生率显著下降,但无论哪种治疗方案,NAB一旦发生,其持续时间没有差异,且NAB多发生在凌晨。
[本文引用:2]
[4] 宋军,谢小平,熊汉华,.法莫替丁可抑制夜间胃酸分泌和酸突破[J].中华消化杂志,2003,23(11):692-693.
夜间酸突破 (NAB)指服用质子泵抑制剂 (PPI)后夜间pH 4持续 1h以上。国外有研究表明 ,正常人和胃食管反流病患者每日口服 2次PPI不足以完全控制夜间胃酸分泌 ,其中 3/4可发生NAB ,而H2 受体拮抗剂可有效地抑制NAB[1,2 ] 。为研究十二指肠溃疡 (DU)患者服用法莫替丁后NAB情况
[本文引用:1]
[5] 宋军,谢小平,熊汉华,.睡前服用法替莫丁和奥美拉唑对十二指肠溃疡患者日间和夜间酸突破影响的对照研究[J].临床消化病杂志,2005,17(5):212-213.
目的比较十二指肠溃疡患者晨服 奥美拉唑,睡前加服法莫替丁和加服奥美拉唑后日间酸突破(DAB)和夜间酸突破(NAB)的情况。方法将20例十二指肠溃疡患者随机分成两组,日间服用奥 美拉唑20mg后,一组睡前加服奥美拉唑20mg,一组睡前加服法莫替丁40mg,疗程1周。治疗前后行夜间胃酸pH监测。结果治疗后奥美拉唑组夜间 pH4的中位时间百分比减少62.4%,法莫替丁组减少83.95%,两组之间比较P0.05。奥美拉唑组NAB发生率为70%,法莫替丁组NAB发生率 为30%,两组之间比较P0.001。两组日间pH4的中位时间百分比、DAB的发生率差异无显著性(P0.05)。结论睡前服用法莫替丁比睡前服用奥美 拉唑对夜间胃酸分泌和酸突破的控制更为有效。
[本文引用:2]
[6] 李骢,姜铀,李茹馨,.十二指肠溃疡患者夜间酸突破现象临床研究[J].中国实用内科杂志,2004,24(12):725-727.
目的 观察十二指肠溃疡患者夜间酸突破 (NAB)现象 ,以探讨不同治疗方案对NAB的控制效果。方法 将 2 0 0 2 - 0 6~ 2 0 0 3- 0 4大连医学院附属二院消化科 4 0例十二指肠溃疡患者随机分为 4组 ,每组 10例 ,A组 :口服奥美拉唑 2 0mg ,每日 2次 ,法莫替丁 2 0mg睡前口服 ;B组 :口服奥美拉唑 2 0mg ,每日 2次 ;C组 :口服奥美拉唑 2 0mg ,每日 1次 ,法莫替丁 2 0mg睡前口服 ;D组 :口服奥美拉唑 2 0mg ,每日 1次。用药 5d ,于第 5天监测 2 4h胃内pH值。结果  (1)A组患者没有NAB发生 ,B、C组均分别只有 1例发生 ,D组发生 6例。A、B、C 3组显著低于D组 (P 0 0 5 )。 (2 ) 4组患者的平均胃内 pH值、平均中位pH、夜间平均胃内 pH、和夜间平均中位 pH比较 ,A组显著高于其他各组 (P 0 0 5 ) ;而B组与C组明显高于D组 (P 0 0 5 ) ,B、C组之间差异无显著性 ;D组各项指标均低于其他各组 (P 0 0 5 )。 (3)A组 pH 4 0的时间占总检测时间的百分比、夜间 pH 4 0的时间占夜间检测时间的百分比均显著低于其它各组 (P 0 0 1) ,而B组与C组均明显低于D组 (P 0 0 5 ) ,B、C组之间相比差异无显著性 ;D组明显高于其它各组 (P 0 0 5 )。结论 十二指肠溃疡患者治疗过程中单用奥美拉唑多发生NAB ,改变奥美拉唑用
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[7] 董雪梅,夏时海,周秀,.埃索美拉唑干预胃食管反流患者夜问酸突破的临床研究[J].武警医学,2006,17(5):351-353.
目的探讨头颈部恶性肿瘤放疗后颈动脉狭窄的危险性因素.方法28例病理证实头颈部恶性肿瘤患者作为检查组,并选取27例未放疗肿瘤患者作对照组.所有患者的双侧颈总、颈内和颈外动脉均行彩色多普勒超声检查.对年龄、性别、吸烟、高血压、冠心病、脑血管病、糖尿病、高血脂、颈部手术及颈部放疗,进行数量化定义,并输入计算机,先用单因素Logistic回归分析,并在此基础上选择有意义的因素进行多因素Logistic回归分析.数据应用SPSS7.5软件包进行统计分析.结果头颈部肿瘤颈部放疗后患颈动脉狭窄率55.4%,明显高于普通人群患颈动脉粥样硬化率36.9%.对照组患者罹患率为36.3%.多因素Logistic回归分析显示放疗后颈动脉狭窄与年龄、放疗、冠心病、高血压均有明显关系.结论放射治疗对于头颈部恶性肿瘤是行之有效的治疗方法,但也是除明确的常见危险因素外,颈动脉狭窄的促成因素之一.
Magsci    
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[8] 王炘,詹志刚,郑林,.胃食管反流病夜间酸突破与食管酸暴露的关系探讨[J].临床消化病杂志,2012,24(3):151-166.
目的探讨胃食管反流病(GERD)患者夜间酸突破(NAB)与食管酸暴露的关系。方法将45例GERD患者随机分为两组,对照组(21例)给予雷贝拉唑钠10 mg早晚各1次口服,试验组(24例)治疗同对照组外晚间睡前另加服雷尼替丁150 mg,疗程共7 d。两组治疗前后行24 h食管、胃pH监测,及反流诊断问卷评分(RDQ),并进行比较。结果加服雷尼替丁组夜间酸突破的发生率为20.83%,单用雷贝拉唑钠组为57.14%,两组比较差异有统计学意义(PO.05);两组治疗前后的夜间食管pH4的中位时间百分比及RDQ评分差异无统计学意义(P0.05)。结论食管酸暴露和食管反流症状的控制不依赖于夜间酸突破的缓解,更大程度上取决于食管动力异常的改善。
[本文引用:1]
[9] 赵宏军,张晓苹,孙新芳,.急性脑梗死患者应激性溃疡夜间酸突破现象研究[J].中国全科医学,2010,13(33):3718-3720.
目的观察急性脑梗死患者应激性溃疡的夜间酸突破(NAB)现象并探讨防治的方法。方法将入选的80例急性脑梗死患者随机分为4组,每组20例。A组:静脉滴注奥美拉唑40 mg,2次/d;B组:口服(或胃管内灌注)奥美拉唑片40 mg,1次/d;C组:口服(或胃管内灌注)奥美拉唑片20 mg,2次/d;D组:静脉滴注奥美拉唑40 mg,2次/d+静脉滴注西咪替丁600 mg,1次/晚,于第6天早上监测患者24 h胃内pH值。结果 (1)D组患者无NAB发生,A组只有1例发生,C组有3例,B组有5例,D组NAB的发生率显著低于其他各组(P0.01);(2)4组患者的24 h平均胃内pH值、夜间平均胃内pH值、24 h平均胃内pH4.0时段占24 h的百分比、夜间平均胃内pH4.0时段占24 h的百分比比较,差异均有统计学意义(P0.05)。患者24 h平均胃内pH值、夜间平均胃内pH值D组显著高于B、C组(P0.01);24 h平均胃内pH4.0时段占24 h的百分比及夜间平均胃内pH4.0时段占24 h的百分比D组显著低于B、C组(P0.01)。24 h平均胃内pH值及24 h平均胃内pH4.0时段占24 h的百分比D组与A组比较,差异无统计学意义(P0.05);夜间平均胃内pH值D组高于A组(P0.05),夜间平均胃内pH4.0时段占24 h的百分比D组低于A组(P0.05)。(3)A、B、C、D 4组患者应激性溃疡出血的发生率依次为5%(1/20)、20%(4/20)、15%(3/20)和0,4组应激性溃疡的发生率间差异有统计学意义(P0.05)。应激性溃疡的发生率B组C组A组D组,差异均有统计学意义(P0.05)。结论急性脑梗死患者在应激性溃疡的预防中单用奥美拉唑标准剂量多发生NAB,增加奥美拉唑用药次数、剂量及联用西米替丁可以降低NAB的发生,有利于应激性溃疡的预防及患者的预后。
[本文引用:1]
[10] MAINIE I,TUTUIAN R,CASTELL D O.Addition of a H2receptor antagonist to PPI improves acid control and decreases nocturnal acid breakthrough[J].J Clin Gastroenterol,2008,42(6):676-679.
The addition of a bedtime H2 receptor antagonist (H2RA) to proton pump inhibitor (PPI) b.i.d. to inhibit nocturnal acid breakthrough (NAB) is controversial. H2RA tolerance has been documented suggesting limitations in its long-term effect.To compare the intragastric pH and NAB occurring with twice daily PPI with or without the addition of a H2RA.Multichannel intraluminal impedance-pH studies in 100 patients were reviewed. Fifty-eight patients (female 41; mean age, 54 y; range, 17 to 85) were studied on twice daily PPI. Forty-two patients (female 36; mean age, 53 y; range 20 to 85) were studied on a PPI b.i.d.+H2RA for at least 1 month at bedtime. The percentage time of intragastric pH<4 (upright, recumbent, and total) and NAB were compared between the groups.In the patients with PPI b.i.d. 64% had NAB, compared with only 17% of patients on PPI b.i.d. and H2RA q.h.s. (P<0.001). The percent time intragastric pH<4 for patients on PPI b.i.d. was significantly higher (P<0.01) compared with patients on PPI b.i.d.+H2RA q.h.s. during upright (29.1+/-3.0 vs. 18.3+/-2.9), recumbent (33.5+/-3.4 vs. 12.5+/-3.1), and entire period (31.5+/-2.8 vs. 18.0+/-3.0).The addition of a bedtime H2RA reduces the percentage time of the intragastric pH<4 and also NAB. H2RA should be considered as adjunct therapy in whom greater suppression of gastric acid control is considered desirable.
DOI:10.1097/MCG.0b013e31814a4e5c      PMID:18496394      URL    
[本文引用:1]
[11] 李孝东,陈洪忠.质子泵抑制药的夜间酸突破及治疗对策[J].药学研究,2013,32(8):487-489.
夜间酸突破现象在应用质子泵抑制剂的人群中有较高的发生率,其发生机制复杂,参与因素多,治疗存在一定困难.本文对近年来夜间酸突破的发生机制、治疗对策的研究进展进行了综述.
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[本文引用:1]
[12] 周鸿,吕宾.夜间酸突破的临床意义和治疗措施[J].国际消化病杂志,2010,30(5):263-266.
夜间酸突破现象(NAB)在应用质子泵抑制剂的人群中有很高的发 生率,其发生机制复杂,与反流性食管炎、Barrett食管等酸相关性疾病有密切的联系.控制夜间酸突破是成功治疗上消化道酸相关性疾病的重要挑战,目前 对其治疗主要以每日2次PPI联合睡前加服H:受体拮抗剂(HRA)的方案为主,但疗效短暂.近年来对于NAB现象已有一定的认识, 但仍处于探索阶段,还需要更多大样本的临床研究以寻求更好的治疗措施.
[本文引用:1]
[13] ABDUL-HUSSEIN M,FREEMAN J,CASTELL D.Conco-mitant administration of a histamine 2 receptor antagonist and proton pump inhibitor enhances gastric acid suppression[J].Pharmacotherapy,2015,35(12):1124-1129.
[本文引用:1]
[14] LI X Q,ANDERSSON T B,AHLSTRIJM M,et al.Com-parison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole,esomeprazole,lansoprazole,pantoprazole,and rabeprasole on human cytochrome P450 activities[J].Drug Metab Dispos,2004,32:821-827.
[本文引用:1]
[15] 苏长海,王星.质子泵抑制药药动学的研究进展[J].中国新药与临床杂志,2010,29(3):165-168.
质子泵抑制药(PPIs)是临床中主要的抑酸药,奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等PPIs在药动学方面存在很大的差异(如生物利用度、代谢型、药物的相互作用、生物特异性等方面)。近年来,有很多文献报道了P450酶(CYP)代谢对PPIs的药动学影响。临床证据证明PPIs安全有效,但仍有很多患者对PPIs耐药,所以在实践中应该选择性应用PPIs。
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[本文引用:1]
[16] 李家泰. 临床药理学[M].3版.北京:人民卫生出版社,2007:1820-1828.
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[17] 中国幽门螺杆菌科研协作组.中国自然人群幽门螺杆菌感染的流行病学调查[J].现代消化及介入诊疗,2010,15(5):265-270.
背景幽门螺杆菌(Hp)感染与多种上消化道疾病包括胃癌有关,而我国Hp感染状况尚无大宗调查报告。目的通过调查了解我国各地区Hp的部分流行病学特征为防治提供参考。方法中国幽门螺杆菌科研协作组从2002年1月~2004年6月对全国19个省、市、自治区一般人群26341人Hp感染的危险因素、地理差异与Hp感染率等进行调查。结果 Hp的总感染率为56.22%,广东地区Hp感染率最低为42.01%,西藏Hp的感染率最高为84.62%。成人各年龄组、性别间无显著性差异。Hp感染的危险因素可能与水源、职业、环境、生活条件、教育水平有关。吸烟、饮酒与Hp感染的关系需进一步研究。结论本研究数据显示我国一般人群Hp感染率相对较高,间接粪-口传播和生活条件是Hp感染的重要危险因素,初步结果显示多数在儿童期即被Hp感染。
[本文引用:1]
[18] 丁金囡,项利娟,余利荣,.上消化道疾病患者幽门螺杆菌感染调查分析[J].中华医院感染学杂志,2015,25(19):4356-4357,4364.
目的:调查上消化道疾病患者幽门螺杆菌感染情况,分析幽门螺杆菌 的分布,为临床预防治疗提供依据。方法选择2010年2月-2014年4月医院消化内科收治的1468例上消化道疾病患者为研究对象,对其临床资料进行调 查,分析上消化道患者幽门螺杆菌感染率以及不同性别、年龄段和上消化道疾病种类与幽门螺杆菌感染的关系。结果1468例上消化道疾病患者中检测出幽门螺杆 菌感染693例,感染率为47.2%;70~79岁患者幽门螺杆菌感染率较低为43.6%,40~49岁和50~59岁患者感染率偏高,分别为48.6% 和48.7%;不同上消化道疾病患者中,浅表性胃炎患者幽门螺杆菌感染率最低为40.0%;十二指肠溃疡患者幽门螺杆菌感染率最高为92.8%。结论上消 化道疾病与幽门螺杆菌感染关系密切,临床应根据幽门螺杆菌检查结果采取相应的治疗方案。
DOI:10.11816/cn.ni.2015-144467      URL    
[本文引用:1]
[19] 尚品杰,柳静.幽门螺杆菌感染与胃食管反流病的相关性研究[J].中华医院感染学杂志,2014,24(18):4531-4533.
目的:观察分析幽门螺杆菌感染与胃食管反流病夜间酸突破的相关性 研究,以提高胃食管反流病的治疗效果。方法选取2011年3月-2012年3月收治的胃食管反流病患者共140例,随机将患者分为观察组和对照组两组,各 70例,观察组患者采用幽门螺杆菌根治术;对照组不采取幽门螺杆菌根治法;记录两组患者夜间酸突破的情况,记录患者22∶00到次日8∶00的夜间酸突破 情况,同时测定患者的胃酸p H值。结果对照组患者夜间酸突破的发生率显著减少,其中对照组的发生率为32.9%,明显要低于观察组的52.9%,两组比较差异有统计学意义 (P<0.05);两组患者的胃内pH变化、食管反流症状评分对比差异均无统计学意义;对照组患者治疗前后对比差异有统计学意义(P<0.05),说明患 者食管反流症状有所缓解;观察组患者治疗前后对比,差异无统计学意义。结论幽门螺杆菌感染会降低胃食管反流病夜间酸突破的发生,两者之间有一定的相关性。
DOI:10.11816/cn.ni.2014-134278      URL    
[本文引用:1]
[20] 李孝东,陈洪忠.质子泵抑制药的夜间酸突破及治疗对策[J].药学研究,2013,32(8):487-489.
夜间酸突破现象在应用质子泵抑制剂的人群中有较高的发生率,其发生机制复杂,参与因素多,治疗存在一定困难.本文对近年来夜间酸突破的发生机制、治疗对策的研究进展进行了综述.
URL    
[本文引用:1]
[21] 金玉,曾繁典,谭诗云.具抑酸和消化道黏膜保护作用的H2受体拮抗药拉呋替丁[J].医药导报,2014,33(7):891-893.
拉呋替丁是一种具有抑酸和消化道黏膜保护作用的特殊组胺H2受体拮抗药,该药通过拮抗组胺H2受体等抑制胃酸分泌,对组胺H2受体的阻断能力是传统组胺H2受体拮抗药的2~85倍,抑酸作用强而持久,可持续抑制胃酸、胃蛋白酶的基础分泌、夜间分泌及四肽胃泌素、乌拉胆碱、胃扩张等刺激因素引起的胃酸分泌。拉呋替丁可激活辣椒素敏感传入神经,介导降钙素基因相关肽、生长抑素和一氧化氮释放增加,从而抑制胃酸分泌,增加胃黏膜血流量,促进黏膜上皮再生,促进黏液分泌,进而发挥保护消化道黏膜,抵御攻击性因素(盐酸、乙醇、胆汁、非甾体抗炎药、化学治疗药等)对黏膜的损伤,促进溃疡愈合,提高愈合质量,防止溃疡复发。拉呋替丁自2000年上市以来已被用于防治消化性溃疡、急(慢)性胃炎、应激性溃疡、胃食管反流病、幽门螺杆菌感染以及癌症化疗并发症等疾病和症状。拉呋替丁tmax仅0.8 h,起效快,不良反应少而轻,非CYP2C19代谢,与氯吡格雷很少发生相互作用。
DOI:10.3870/yydb.2014.07.014      URL    
[本文引用:2]
[22] TAKAHASHI M,KATAYAMA Y.Reversal of the tolerance phenomenon by the intermittent administration of a histamine H2-receptor antagonist[J].J Gastro Hep,2010,25(9):1493-1497.
The attenuated antisecretory activity of H2-receptor antagonists (H2RA) during continuous administration is referred to as the tolerance phenomenon. A previous study indicated that Helicobacter pylori (H. pylori) infection prevents the occurrence of tolerance to H2RA. In the present study, we investigated whether intermittent (every other day) administration prevents the tolerance phenomenon in H. pylori-negative patients.Ten H. pylori-negative, healthy volunteers were included in the study. All of the patients underwent two courses of H2RA (lafutidine) administration: 21-day continuous administration (every day), followed by 21-day intermittent administration (every other day), with at least a 21-day lafutidine-free period between the first and second courses. All of the patients were examined by ambulatory intragastric pH monitoring five times: before medication, and on days 1 and 21 of the first (continuous) and second (intermittent) courses of lafutidine (10 mg b.d.) in a crossover fashion.The continuous administration of lafutidine had a significantly attenuated, acid-suppressing effect in H. pylori-negative patients, and showed evidence of the tolerance phenomenon. However, the tolerance phenomenon was not observed through intermittent administration.These results demonstrated that in H. pylori-negative patients, tolerance to H2RA, induced by continuous lafutidine administration, was reversed by subsequent intermittent administration.
DOI:10.1111/j.1440-1746.2010.06308.x      PMID:20796145      URL    
[本文引用:1]
[23] 李浩,施芳红,刘菲,.质子泵抑制药与酸相关性疾病[J].世界华人消化杂志,2014,22(15):2073-2080.
质子泵抑制剂主要作用于胃H+/K+-ATP酶,从而达到抑制胃酸的目的.临床上主要用于治疗胃酸分泌过多而引发的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡、功能性消化不良和胃食管反流病等.本文针对质子泵抑制剂的研究进展及其在酸相关性疾病治疗中的应用进行综述.
URL    
[本文引用:1]
[24] 刘波,姚鸿萍.临床常用质子泵抑制药的研究进展[J].西北药学杂志,2014,29(3):328-332.
目的:介绍临床常用质子泵抑制剂的药理和临床应用研究进展。方法通过查阅文献的方法,对临床常用质子泵抑制剂奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑的在药代动力学、药理作用和临床应用等方面进行比较。结果临床常用的这5种质子泵抑制剂在药代动力学、药理作用和临床应用等方面存在差异。结论临床在应用这5种质子泵抑制剂时,应依据药物各自的特点合理选用药物。
[本文引用:0]
[25] KATZ P,KAHRILAS P J,JOHNSON D A,et al.Daytimein-tragastric acid control:post hoc analyses of esomeprazole 20 mg and over-the-counter protonpum-pinhibitors[J].Therap Adv Gastroenterol,2015,8(6):322-330.
In mild gastroesophageal reflux disease, which accounts for the great majority of cases, the major burden of reflux occurs during daytime hours, after food intake. The aim of these analyses was to evaluate intragastric pH control during the typical 14-hour daytime awake period by proton-pump inhibitors (PPIs) given at over-the-counter (OTC) dosages.In one double-blind and three open-label, randomized, crossover studies, intragastric pH was monitored for 24 hours on day 5 of treatment. The 24-hour data have been reported previously. Post hoc analyses reassessed these studies for the 14-hour daytime period, comparing esomeprazole 20 mg with currently available OTC PPIs omeprazole, pantoprazole (not available in the US) and lansoprazole.Subjects maintained intragastric pH >4 for a significantly greater mean percentage of the 14-hour daytime period with esomeprazole 20 mg compared with any of the PPI comparators at OTC dosages. Geometric mean ratios (95% confidence intervals) for esomeprazole 20 mg versus the comparators were: 1.45 (1.14-1.85; p = 0.003) versus omeprazole 20 mg; 2.50 (2.01-3.11; p < 0.0001) versus pantoprazole 20 mg; and 1.69 (1.46-1.97; p < 0.0001) and 1.89 (1.05-3.37; p = 0.03) versus lansoprazole 15 mg. A greater proportion of subjects had better pH control with esomeprazole than with the other PPIs (range: 69-97%).Across the 14-hour daytime period, esomeprazole 20 mg once daily given 30 minutes before breakfast for 5 days provided acid control for a significantly greater average proportion of time versus the PPI comparators omeprazole, pantoprazole and lansoprazole at currently available OTC dosages.
DOI:10.1177/1756283X15592583      PMID:26557888      URL    
[本文引用:0]
[26] MCNICHOLL A G,LINARES P M,NYSSEN O P,et al.Meta-analysis:esomeprazole or rabeprazole vs. first-generation pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori infection[J].Aliment Pharmacol Ther,2012,36(5):414-425.
The decreasing efficacy of H. pylori eradication treatments over time makes the search for better regimens and adjuvant medications a priority.To conduct a meta-analysis of studies comparing rabeprazole or esomeprazole with other proton pump inhibitors (PPI) or with each other in H. pylori eradication treatment.Selection of Studies: Randomised clinical trials comparing esomeprazole or rabeprazole with first-generation PPIs (omeprazole-lansoprazole-pantoprazole) or with each other.The meta-analysis (35 studies, 5998 patients) showed higher eradication rates for esomeprazole than for first-generation PPIs: 82.3% vs. 77.6%; OR=1.32(1.01-1.73); NNT=21. Rabeprazole also showed better results than first-generation PPIs: 80.5% vs. 76.2%; OR=1.21(1.02-1.42); NNT=23. PPI dosage sub-analysis: only esomeprazole 40mg b.d. improved results [83.5% esomeprazole vs. 72.4% first generation; OR=2.27(1.07-4.82); NNT=9]. Whereas rabeprazole 10 and 20mg b.d. maintained results, esomeprazole 20mg b.d. obtained lower efficacy. Esomeprazole vs. rabeprazole sub-analysis (five studies): no significant differences were found: 78.7% vs. 76.7%; OR=0.90(0.70-1.17). CYP2C19 sub-analysis: Genotype did not significantly affect eradication either in first [OR=1.76(0.99-3.12)] or new generation [OR=1.19(0.73-1.95)] PPIs. However, sub-analysis considering only extensive metaboliser patients showed higher eradication with new-generation PPIs [OR=1.37(1.02-1.84)].Esomeprazole and rabeprazole show better overall H. pylori eradication rates than first-generation PPIs. This clinical benefit is more pronounced in esomeprazole 40mg b.d. regimens. In CYP2C19 extensive metabolisers, new-generation PPIs are more effective than first-generation PPIs for H. pylori eradication. However, a general recommendation of using new-generation PPIs in all scenarios remains unclear.
DOI:10.1111/j.1365-2036.2012.05211.x      PMID:22803691      URL    
[本文引用:1]
[27] 徐涛. 国内常见质子泵抑制药的简单对比分析[J].中国现代药物应用,2015,9(12):257-258.
通过检索相关文献,对国内几种常见的质子泵抑制剂(PPI)做简单的对比分析,找出每种PPI的特点。发现奥美拉唑对胃酸分泌具有强烈持久地抑制效果。兰索拉唑比奥美拉唑的生物利用度高。在弱酸性的条件下,泮托拉唑比奥美拉唑和兰索拉唑稳定。雷贝拉唑疗效相对稳定,没有明显的个体差异,与其他药物相互作用较少。埃索美拉唑比同剂量下奥美拉唑抑酸作用更强、疗效更稳定、个体差异更小。
[本文引用:1]
[28] MINER P J R,KATZ P O,CHEN Y,et al.Gastric acid control with esomeprazole,lansoprazole,omeprazole,pantoprazole,and rabeprazole:a five-way crossover study[J].Am J Gastroenterol,2003,98(12):2616-2620.
OBJECTIVES: Proton pump inhibitors owe their clinical efficacy to their ability to suppress gastric acid production. The objective of this study was to evaluate and compare intragastric pH following standard doses of esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole and rabeprazole. METHODS: This randomized, open-label, comparative five-way crossover study evaluated the 24-h intragastric pH profile of oral esomeprazole 40 mg, lansoprazole 30 mg, omeprazole 20 mg, pantoprazole 40 mg, and rabeprazole 20 mg once daily in 34 Helicobacter pylon-negative patients aged 18-60 yr with symptoms of gastroesophageal reflux disease. Patients were randomly assigned to one of five treatment sequences and study drug was taken on 5 consecutive mornings 30 minutes prior to a standardized breakfast. A washout period of at least 10 days separated each treatment phase. RESULTS: Thirty-four patients provided evaluable data for all five comparators. The mean number of hours of evaluable pH data was 09‰0623.75 hours. On day 5, intragastric pH was maintained above 4.0 for a mean of 14.0 h with esomeprazole, 12.1 h with rabeprazole, 11.8 h with omeprazole, 11.5 h with lansoprazole, and 10.1 h with pantoprazole (p 09‰¤ 0.00 1 for differences between esomeprazole and all other comparators). Esomeprazole also provided a significantly higher percentage of patients with an intragastric pH greater than 4.0 for more than 12 h relative to the other proton pump inhibitors (p < 0.05). The frequency of adverse events was similar between treatment groups. CONCLUSIONS: Esomeprazole at the standard dose of 40 mg once daily provided more effective control of gastric acid at steady state than standard doses of lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, and rabeprazole in patients with symptoms of gastroesophageal reflux disease.
DOI:10.1016/j.amjgastroenterol.2003.09.053      PMID:14687806      URL    
[本文引用:1]
[29] 金玉,周海波,曾繁典,.拉呋替丁刺激辣椒素敏感传入神经介导的消化道黏膜保护的研究进展[J].世界临床药物,2015,36(6):432.
辣椒素敏感传入神经(CSAN)在维持胃黏膜屏障的完整性方面具有重要作用。拉呋替丁为具有抑制胃酸分泌和保护消化道黏膜作用的H2受体阻滞剂,可激活CSAN,介导降钙素基因相关肽、一氧化氮释放增加,从而抑制胃酸分泌,增加胃黏膜血流量,促进黏膜上皮再生,促进黏液分泌,进而发挥保护消化道黏膜,抵御各种攻击性因素如盐酸、酒精、胆汁、非甾体消炎药和化疗药等对黏膜的损伤。本文着重描述CSAN介导的黏膜保护作用及拉呋替丁通过刺激CSAN保护消化道黏膜的作用机制及疗效。
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[本文引用:1]
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关键词(key words)
质子泵抑制药
H2受体阻断药
夜酸突破


作者
刘晓伟
曾繁典
谭诗云