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医药导报, 2016, 35(11): 1249-1253
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2016.11.022
西洋参滴丸制备工艺
Preparation Technology of American Ginseng Dropping Pills
燕继永1,, 李爱云2,, 冯坤苗1, 张强1, 崔耀天1, 张盼盼1, 韩春超1

摘要: 目的优选西洋参滴丸的最佳制备工艺。方法在单因素实验的基础上,以药物与基质的比例、滴制温度、冷凝液的温度为考察因素,以滴丸的成型率作为指标,响应面优化西洋参滴丸的制备工艺。结果西洋参滴丸的最佳制备工艺条件为:聚乙二醇4000和聚乙二醇6000(1:1)为基质,药物与基质的比例为1:6,液体石蜡为冷凝剂,滴制温度为90 ℃,冷凝温度为2 ℃。结论制备的滴丸硬度和圆整度较好,成型率高,符合滴丸的质量要求,可用于西洋参滴丸的制备。
关键词: 西洋参滴丸 ; 制备工艺 ; 响应面优化法

Abstract:
ObjectiveTo optimize the preparation technology of American ginseng dropping pills. MethodsBased on preliminary experiments, the ratio of drugs/matrix,temperature of dripping,and condensing as inspective factors.Chosen dropping pills forming as optimizing index,optimized the preparation technology of American ginseng dropping pills by response surface methodology. ResultsThe optimized preparation condition was as follows: matrix PEG4000 to PEG6000 at 1:1,drug to matrix at 1:6,condensing agents used as liquid paraffin,dripping temperature at 90 ℃,and condensing temperature at 2 ℃,respectively. ConclusionThe American ginseng dropping pills made by this method have better properties of hardness,roundness,and forming rate,and complies with the quality requirements.The process can be used for the preparation of American ginseng dropping pills.
Key words: American ginseng dropping pills ; Preparation technology ; Response surface methodology

西洋参(Panax quinquefolius)是五加科人参属多年生草本植物,别名花旗参、洋参、西洋人参、American ginseng,原产于加拿大魁北克与美国威斯康辛州,中国北京怀柔与长白山等地也有种植。西洋参味苦,性凉,入心、肺、肾经,功能以补益为主,可滋阴降火、益气生津[1]。近代研究表明[2],西洋参含有人参皂苷 Rg1、Re等17 种皂苷,又含有挥发油、有机酸、甾醇、聚炔类、氨基酸、蛋白质、多糖等,但主要成分是人参皂苷和多糖类,总皂苷水解分离后得人参二醇、人参三醇和齐墩果酸,其不同化学成分药理作用各异。研究发现,西洋参化学成分复杂,生物活性广泛,其特性化学成分为四环三萜达玛烷型人参皂苷(ginsenoside)[3-6],随着对西洋参研究的深入,其化学成分及其药理作用已逐渐阐明,西洋参越来越受到人们的重视,西洋参剂型也越来越多。目前上市销售的西洋参胶囊、西洋参黄芪胶囊等产品的研究已经成熟,而西洋参滴丸等研究仍存在空缺。滴丸剂具有吸收起效快、生物利用度高、给药方便等特点,且制备工艺成熟简单,质量易于控制,适于临床用药[7-8]。笔者以滴丸的成型率作为指标,采用响应面法优化西洋参滴丸的成型工艺,研究西洋参滴丸最佳制备工艺。

1 仪器与试药
1.1 仪器

UV-9000紫外-可见分光光度计(上海元析仪器有限公司),JA303H分析天平(千分之一,上海天平仪器厂),FA1104B 分析天平(万分之一,上海菁海仪器有限公司),HH-1电热恒温水浴锅(天津市泰斯特仪器有限公司),SHB-B95 型循环水式多用真空泵(郑州长城科工贸有限公司),HH-601超级恒温水浴锅(江苏金坛市亿通电子有限公司),滴丸装置(实验室自制)。

1.2 试药

聚乙二醇4000(PEG4000,天津市大茂化学试剂厂,批号:20110816),聚乙二醇6000(PEG6000,天津市大茂化学试剂厂,批号:20110923),液体石蜡(莱阳市康德化工有限公司,批号:20070213),石油醚(天津市富宇精细化工有限公司,批号:20150923),色谱甲醇(山东禹王实业有限公司,批号:20150402),色谱乙腈(山东禹王实业有限公司,批号:20140317),所用试剂均为分析纯;水为蒸馏水;西洋参(山东省威海市威海金颐阳药业有限公司提供,产地:山东省威海市文登经济开发区,经山东中医药大学韩春超副教授鉴定为五加科人参属多年生草木植物西洋参的根茎),西洋参提取液(山东中医药大学药剂学实验室自制,按原料药西洋参计,为0.8 g·mL-1)。

2 方法与结果
2.1 西洋参有效成分提取工艺

采用15倍量水提取3次,每次1.5 h,保持微沸,提取液浓缩至0.8 g·mL-1 (原料药-西洋参),加入1倍量无水乙醇醇沉,滤液加入3倍量石油醚萃取5次,浓缩、干燥、粉碎,过200目筛(筛孔内径:75 μm),粉末置于放有变色硅胶的玻璃干燥器中,备用。

2.2 西洋参滴丸成型工艺的优化

根据单因素工艺考察得到西洋参滴丸最佳制备工艺为:药物(西洋参提取液)与基质的配比1:5,滴制温度80 ℃,冷凝温度5 ℃。故以药物与基质的配比(以下均称药基比),滴制温度、冷凝液温度为变量因素,根据响应面分析法中Box-Behnken中心组合实验设计方案,利用统计软件Design-Expert(version8.0.5)对实验数据进行回归分析,实验因子和水平见表1,以滴丸的成型率作为考察指标,从而确定西洋参滴丸的成型工艺。滴丸成型率=去除冷凝剂干燥至恒重的圆整滴丸的总质量/药物与基质的总质量。

表1 实验因素水平及编码
Tab.1 Factors, levels and encoding of the experiment
编码水平 药基比
(X1)
滴制温度
(X2)
冷凝温度
(X3)
-1 0.17 70 2
0 0.20 80 5
1 0.25 90 8

表1 实验因素水平及编码

Tab.1 Factors, levels and encoding of the experiment

2.3 西洋参滴丸响应面优化因素的确定

2.3.1 滴丸基质的选择 聚乙二醇是滴丸制备中应用较广的一类基质,无生理作用而易溶于体液,既能释放水溶性药物,又能释放脂溶性药物[9]。而相对于其他水溶性基质而言,聚乙二醇价格低廉,具有良好的水溶性,并与许多有机物组分有良好的相容性。而且实验发现西洋参提取液均匀分散于聚乙二醇,故优选聚乙二醇4000和(或)聚乙二醇6000作为西洋参滴丸的基质。

2.3.2 滴丸冷凝剂的选择 对于水溶性基质可用液体石蜡、植物油、甲基硅油、煤油等作为冷凝剂,通过滴丸沉降速度的测定,液体石蜡39~47滴·min-1,且滴丸圆整度和成型率较高,不会出现粘结成块的现象,符合本实验的实验要求,优选液体石蜡作为冷凝剂。

2.3.3 滴丸工艺的验证 西洋参滴丸的最佳制备工艺如下:聚乙二醇4000和聚乙二醇6000(1:1)为基质,药物与基质的比例为1:6,液体石蜡为冷凝剂,滴制温度为90 ℃,冷凝温度为2 ℃,制备滴丸,研碎,称定质量,溶于甲醇,高效液相色谱(HPLC)法测定滴丸中人参皂苷Re的量。

2.4 滴丸基质的比例的确定

通过“2.3.1”项初步优选结果,进一步确定聚乙二醇( PEG4000-PEG6000)的分配比例。以滴丸成型率为指标,按照单因素实验的结果,对滴丸基质比例进行优化,结果见表2。PEG4000-PEG6000比例为3:2(6:4)滴丸成型率最高,但滴丸硬度低于比例5:5制备的滴丸,故优选滴丸基质比例为PEG4000-PEG6000=1:1。

表2 滴丸基质比例对滴丸成型率的影响
Tab.2 Effect of substrate ratio on the formation rate of drop pills
基质的种类 比例 滴丸成型率/%
PEG4000-PEG6000 1:9 0
PEG4000-PEG6000 2:8 0
PEG4000-PEG6000 3:7 20
PEG4000-PEG6000 4:6 60
PEG4000-PEG6000 5:5 85
PEG4000-PEG6000 6:4 88
PEG4000-PEG6000 7:3 67
PEG4000-PEG6000 8:2 30
PEG4000-PEG6000 9:1 15

表2 滴丸基质比例对滴丸成型率的影响

Tab.2 Effect of substrate ratio on the formation rate of drop pills

2.5 响应面实验设计优化结果

在单因素实验的基础上,根据响应面分析法中Box-Behnken 中心组合试验设计方案,以滴丸成型率(成型的滴丸/滴制滴丸总数)作为考察指标,对药物与基质的配比、滴制温度、冷凝液温度进行优化,其实验方案与结果见表3。采用Design-Expert(version8.0.5)对表3试验数据进行多项式拟合回归,建立各因素与滴丸成型率之间的多元二次响应面回归模型Y=66.00-14.13X1+6.50X2-7.13X3-2.25X1X2+1.0X1X3+0.25X2X3-3.00 X 1 2 -3.24 X 2 2 +5.50 X 3 2 ,其各因素方差分析结果见表4。回归方程中各因素与响应值滴丸成型率影响的显著性,F检验进行判定,并且概率值越小,则其相应变量的显著性就越高。

表3 响应面分析法Box-Behnken 组合设计实验及结果
Tab.3 Box-Behnken combined design test and results by response surface methodology
实验号 药基比
(X1)
滴制温度
(X2)
冷凝温度
(X3)/℃
滴丸成型
率/%
1 0.20 90 2 79
2 0.20 80 5 66
3 0.25 70 5 41
4 0.25 80 8 46
5 0.25 90 5 50
6 0.17 80 2 93
7 0.20 80 5 66
8 0.20 80 5 66
9 0.20 90 8 70
10 0.25 80 2 63
11 0.20 80 5 66
12 0.20 70 8 57
13 0.17 80 8 72
14 0.17 90 5 83
15 0.20 70 2 67
16 0.17 70 5 65
17 0.20 80 5 66

表3 响应面分析法Box-Behnken 组合设计实验及结果

Tab.3 Box-Behnken combined design test and results by response surface methodology

表4可知,模型的P<0.000 1,失拟项P>0.05,表明该模型二次方程拟合极其显著。表明所建立的回归二次模型成立,从回归模型系数显著性检验结果可知:X1X2X3 X 1 2 X 2 2 X 3 2 对滴丸成型率影响极显著。对西洋参滴丸成型率的影响的主次因素依次是药物与基质的比例>冷凝温度>滴制温度。

表4 西洋参滴丸成型率方差分析结果
Tab.4 Variance analysis of the formation rate of American ginseng drop pills
方差来源 平方和 自由度 均方和 F P
X1 1 596.12 1 1 596.12 244.22 <0.000 1
X2 338.00 1 338.00 51.72 0.000 2
X3 406.13 1 406.13 62.14 0.000 1
X1X2 20.25 1 20.25 3.10 0.121 8
X1X3 4.00 1 4.00 0.61 0.459 7
X2X3 0.25 1 0.25 0.038 0.850 5
X12 37.89 1 37.89 5.80 0.046 9
X22 44.47 1 44.47 6.80 0.035 0
X32 127.37 1 127.37 19.49 0.003 1
残差 45.75 7 6.54
失拟项 45.75 3 15.25 0.087
纯误差 0.000 4 0.000
总离差 2 609.88 16
模型 2 564.13 9 284.90 43.59 <0.000 1

表4 西洋参滴丸成型率方差分析结果

Tab.4 Variance analysis of the formation rate of American ginseng drop pills

2.5.1 响应曲面的分析 在本实验考察中,各因素变量对滴丸成型率的影响、二维等高线和三维响应曲面图见图1。图1A为药物与基质的比例和滴制温度对滴丸成型率影响的三维响应曲面,由图可见,随着滴制温度的升高滴丸成型率增大,但随着药物与基质比例增大,滴丸成型率呈下降趋势,考虑是基质黏度过大导致滴丸滴制过程中无法成型。图1B为滴制温度和冷凝温度对滴丸成型率影响的三维响应曲面,由图可见随着冷凝温度降低,滴丸成型率增大,同时随着滴制温度升高,滴丸成型率增大。图1C为药物与基质的比例和冷凝温度对滴丸成型率影响的三维响应曲面,由图可见,药物与基质的比例增大,滴丸成型率降低;冷凝温度降低,滴丸成型率增大。

图1 各因素对西洋参滴丸滴丸成型率影响的三维响应曲面 A.药物与基质的比例和滴制温度 ;B.滴制温度和冷凝温度;C.药物与基质的比例和冷凝温度

Fig.1 Three-dimensional response surface of the impact of the factors on the formation rate of American ginseng drop pills. A.proportion of drug and matrix and dripping temperature;B.temperature of dripping and condensing;C.proportion of drug and matrix and condensing temperature

2.6 模型验证

优化后滴丸的成型工艺为:基质的比例为PEG4000-PEG6000 1:1;药物与基质的比例为1:6,滴制温度为90 ℃,冷凝温度为2 ℃。在此条件下,该模型滴丸成型率预测最大值为95.99%。为了验证滴丸成型工艺的精准性,对该模型进行了验证实验。按照滴丸最佳成型工艺进行3次重复实验,滴丸成型率平均值为93.67%,其实验值与预测值相差2.32%,可表明此模型可行有效。通过高效液相得出人参皂苷Re的标准曲线为:Y=40×107X-2×106,R2=0.994 1,通过HPLC对这3批滴丸中Re的含量进行测定[10-13],测得平均每粒人参皂苷Re 0.47 mg。对照品和滴丸样品HPLC的检测结果见图2,通过与对照品比较,滴丸中保留时间12.759位置的峰为Re特征峰。

图2 Re HPLC检测结果 A.对照品;B.滴丸样品;1.Re

Fig.2 Detection results of Re by HPLC A.control;B.sample of drop pills;1.Re

3 讨论

响应面分析法采用多元二次回归方法作为函数估算工具,将多因素实验中变量与响应指标的关系用多项式进行拟合,据此得出响应曲面和等高线进行分析[14-15]

本研究在单因素实验的基础上,采用响应面分析法中Box-Behnken 中心组合实验设计方案,以滴丸的成型率作为考察指标,对药物与基质的配比、滴制温度、冷凝液温度进行优化,最终优化后滴丸的成型工艺为如下,基质比例为PEG4000-PEG6000 1:1;药物与基质的比例为0.17(1:6),滴制温度为90 ℃,冷凝温度为2 ℃。在此条件下,该模型滴丸成型率预测最大值为95.99%。通过验证实验,发现该模型确实有效,为西洋参滴丸的制备提供科学参考。

目前对于滴丸的研究文献[16-18],大多是对滴丸制各工艺进行研究时,拟采用主观指标硬度、圆整度、拖尾、黏连及客观指标、溶散时限对其进行综合评价。本研究通过滴丸成型率研究滴丸制备工艺,能起到量化的效果,但考察指标仍需多样化,因此对于西洋参滴丸的研究需要再进一步深入探讨。

The authors have declared that no competing interests exist.

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[本文引用:1]
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