患者,女,64岁,体质量58 kg。因腰痛伴双下肢麻木疼痛、间歇性跛行3年余加重1个月就诊,诊断为“腰椎椎管狭窄、腰椎滑脱症”,2014年6月12日首次入院。患者无高血压、冠心病及糖尿病病史及药物食物过敏史。2014年6月18日行L₄、L₅全椎板及椎间盘切除减压并椎弓根钉棒内固定术及椎间融合器植骨融合术,术前30 min给予五水头孢唑林1.0 g+0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注,术后3 d继续使用五水头孢唑林1.0 g+0.9%氯化钠注射液100 mL,q8h,患者双下肢麻木疼痛症状明显缓解。于2014年7月8日切口拆线,拆线后术口处皮肤红肿,无糜烂,有压痛,渗血渗液少许,分泌物3次培养出大肠埃希菌,考虑感染部位表浅,故未取出内固定物。予清创引流、术口换药。先后静脉滴注哌拉西林他唑巴坦3.375 g+0.9%氯化钠注射液100 mL,q12h;乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液(0.6 g:200 mL),qd;头孢哌酮舒巴坦3.0 g+0.9%氯化钠注射液100 mL,q12h;阿米卡星0.4 g+0.9%氯化钠注射液100 mL,qd。治疗28 d,术口感染控制,双下肢肌肉、肌力及感觉功能良好,手术切口未完全愈合。患者因经济原因于2014年9月2日出院。给予头孢克洛缓释片口服,0.375 g,tid,7 d,期间切口愈合情况变化不大。2014年10月21日患者畏寒、发热,最高体温40 ℃,手术切口疼痛加重,以腰椎融合内固定术术后、术口流脓4个月为主诉再次入院,临床药师开始介入药物治疗。入院体检:体温(T)38.8 ℃,呼吸(R)26次·min^-1,神志清楚,腰椎曲度变浅,腰椎后正中见一长约10 cm手术瘢痕,瘢痕中段见0.5 cm×1 cm窦道,瘢痕处皮肤泛白、红肿,可触及波动感,术口可见渗液、流脓,双侧腰肌紧张,腰4/5棘突及椎旁轻压痛,双下肢功能无异常。辅助检查:血常规示白细胞(WBC)13.03×10⁹·L^-1,中性粒细胞百分比(N)0.77,血红蛋白(hemoglobin,Hb)82 g·L^-1,C反应蛋白(CRP)64.0 mg·L^-1。入院诊断:腰椎融合内固定术术后感染。

(1)2014年10月21~28日,3次清创术、局部换药,创口分泌物培养提示产超广谱β内酰胺酶(ESBLs)大肠埃希菌,药敏结果见表1。医师给予头孢克洛缓释片口服,0.375 g,tid;另给予醋氯芬酸缓释片、地奥司明片,以及营养支持等综合治疗。2014年10月23日药师查房指出,患者术口反复渗液、流脓,疑为切口深部感染,口服给药难以达到有效组织浓度,应静脉给药行抗感染治疗^[1],在明确病原菌为大肠埃希菌后应据药敏使用头孢哌酮舒巴坦3.0 g+0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注,q8h。医师认可,但考虑患者年龄偏大,肝肾功能减退,仅以q12h给药。给药后术口仍渗液、流脓,渗液量约15 mL·d^-1,2014年10月28日血常规示WBC12.11×10⁹·L^-1。

(2)考虑感染与植入体内的内固定物有关,于2014年10月29日在全麻下行清创、腰椎钉棒取出术、封闭引流技术(VSD)负压引流,术中见术口中段窦道形成,腰椎间隙见大量坏死组织和脓液。2014年10月31日术中脓液培养阴性,请临床药师会诊协助制定抗感染方案。临床药师查看患者,复习病历,认为上次住院伤口分泌物3次培养出ESBLs+大肠埃希菌,使用哌拉西林他唑巴坦3.375 g+0.9%氯化钠注射液100 mL,q12h,乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液(0.6 g:200 mL),qd,头孢哌酮舒巴坦3.0 g+0.9%氯化钠注射液100 mL,q12h,阿米卡星0.4 g+0.9%氯化钠注射液100 mL,qd,静脉滴注28 d,外周血WBC从20.13×10⁹·L^-1降至正常,治疗有效,术口一直渗液、流脓,直至第2次入院,药师分析术口长期愈合不良的可能原因:①抗菌药物哌拉西林他唑巴坦3.375 g+0.9%氯化钠注射液100 mL,q12h;头孢哌酮舒巴坦3.0 g+0.9%氯化钠注射液100 mL,q12h。给药剂量偏小,治疗效果不理想。因两药均为时间依赖型β内酰胺类抗菌药,杀菌活性取决于药物浓度超过MIC的时间,即T>MIC的时间,应q8h或q6h给药,维持血药浓度在MIC值以上以期达到最佳疗效^[2]。②骨科人工植入物感染常见病原菌为凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、需氧革兰阴性菌、厌氧菌等^[3],因此不能完全排除该患者合并耐药大肠埃希菌、葡萄球菌与厌氧菌等多重细菌感染可能。根据文献[4],药师建议调整方案为:注射用头孢哌酮舒巴坦3.0 g+0.9%氯化钠注射液100 mL,q8h,注射用磷霉素钠4.0 g+0.9%氯化钠注射液250 mL,q8h,0.5%甲硝唑氯化钠注射液(0.5 g:100 mL),bid,覆盖上述病原菌,并采用时间差攻击疗法将作用于细菌细胞壁合成早期的磷霉素钠先于头孢哌酮舒巴坦1 h前静脉滴注,以加强两药的协同抗菌作用^[5];继续在VSD下用5%氯化钠溶液冲洗^[6-7],医师采纳。

(3)2014年10月30日—11月13日,继续清创、VSD负压引流,按药师会诊方案继续治疗。术口疼痛缓解、红肿减轻,VSD负压引流量由200 mL减少至60 mL,创口创面改善,血WBC13.23×10⁹·L^-1。2014年11月7日分泌物检出ESBLs+大肠埃希菌,药敏结果同表1,医师再次请临床药师会诊。药师认为患者术后创伤大、营养不良,长期使用抗菌药物,术口反复渗液、流脓,分泌物多次检出多重耐药大肠埃希菌,经前次会诊方案治疗2周术口仍红肿、疼痛,说明感染较重,同时不能排除真菌感染可能。据报道,产ESBLs大肠埃希菌对青霉素类、头孢菌素类耐药率高达90%,而含酶的β-内酰胺类复合制剂对多重耐药大肠埃希菌所致重度感染疗效欠佳^[8]。因此本例使用头孢哌酮舒巴坦的联合方案治疗产ESBLs大肠埃希菌切口感染疗效欠佳。据此药师建议积极创口引流,同时配合强效广谱抗菌药物加强抗感染:予亚胺培南西司他丁钠联合氟康唑注射液静脉用药。因创口创面有改善,引流液减少明显,医师根据临床经验认为治疗有效,因此没有采纳药师意见,仍以原方案治疗,后患者术口仍疼痛、红肿,有少许渗液。

由于患者术口反复感染、迁延不愈,考虑体内植入内固定物并发感染较重,可能难以完全获得骨融合,影响骨融合稳定,经科室讨论后于2014年11月9日行腰椎椎间融合器取出术、取自体髂骨植骨融合术、重新放置新的VSD装置负压引流,以从根本上去除感染灶,同时留取标本复检细菌培养+药敏试验。术后予以注射用头孢他啶2.0 g+0.9%氯化钠注射液100 mL,q12h;阿米卡星注射液0.4 g+0.9%氯化钠注射液100 mL,qd,静脉滴注抗感染。2014年11月11日术口敷料少许渗出、疼痛缓解,引流液70 mL。2014年11月13日实验室检查WBC12.10×10⁹·L^-1,HGB79 g·L^-1,CRP29.7 mg·L^-1,血钾、血钙偏低,引流液30 mL,予以输注浓缩红细胞、新鲜血浆、补充液体等纠正贫血和电解质紊乱,下午拔除引流管。

(4)2014年11月14日,手术部位脓液培养回报大肠埃希菌(药敏试验结果与表1大致相同)和白假丝酵母菌,对两性霉素B、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑敏感,坏死组织病理“慢性化脓性炎症伴炎性肉芽组织”,再请临床药师会诊。药师结合患者病史、临床表现,指出二次手术时切口深部组织腰椎间隙见脓苔及大量脓液,脓液检出的大肠埃希菌、白假丝酵母菌应为致病菌,原治疗方案不能明显改善病情应及时调整给药方案。根据文献[4],对产ESBLs细菌所致轻中度感染,可结合当地药敏情况选用头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦等,疗效不佳时可改为碳青霉烯类抗菌药物。证明药师第1次会诊建议使用的头孢哌酮舒巴坦联合治疗方案疗效欠佳,因此此次会诊坚持第2次会诊方案用药:亚胺培南西司他丁钠1.0 g+0.9%氯化钠注射液100 mL,q8h;氟康唑注射液(0.4 g:200 mL),qd;首次加倍静脉滴注抗感染,同时提醒医生注意观察患者中枢神经系统症状,如兴奋、抽搐、癫 等,医师采纳。2014年11月17日,患者术口疼痛明显缓解,切口对合良好,无渗液,WBC9.29×10⁹·L^-1,RBC4.12×10¹²·L^-1,Hb105 g·L^-1,CRP4.20 mg·L^-1,提示抗感染治疗有效,且无肝肾功能损害及中枢神经系统不良反应发生。2014年11月20日,术口轻微疼痛,无红肿、渗出,可下床活动。2014年11月26日,体温、血常规检查结果正常>1周,术口无疼痛,双下肢感觉正常,贫血纠正。药师会诊建议停用抗菌药物,并行分泌物细菌培养+药敏试验了解细菌清除情况。2014年11月27日,停药3 d后术口无异常,分泌物培养“芽孢杆菌属某种”,无真菌。药师结合本院2014年上半年发布的细菌流行分布结果“伤口分泌物分离到的芽孢杆菌菌株多为污染菌”及以往用药经验,认为无需再用抗菌药,医师认可。2014年12月2日患者伤口愈合好,出院。

对于产ESBLs细菌所致感染,轻中度可选择头霉素类、β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制药的复合制剂治疗,重症感染可选碳青霉烯类^[9-10]。庞晓军等^[5]曾采用磷霉素联合β-内酰胺类杀菌药的时间差攻击疗法治疗产ESBLs大肠埃希菌的骨科感染患者,效果理想。所以笔者初次会诊时尝试以该疗法调整方案为头孢哌酮舒巴坦+磷霉素钠+甲硝唑三联抗感染,治疗8 d术口仍流脓、渗液,切口感染控制不佳。检索文献,药师发现周冠宇等^[8]报道头孢哌酮舒巴坦治疗产ESBLs大肠埃希菌感染的痊愈率低,对产ESBLs大肠埃希菌所致外科手术相关深部切口感染几乎无效,此时可首选碳青霉烯类。本病例主要为多重耐药大肠埃希菌感染,对亚胺培南敏感。因此当腰椎椎间融合器及其固定钉棒都已取出,而原有病原菌未清除,又出现新的病原菌白色假丝酵母菌的情况下,临床药师会诊时2次建议给予亚胺培南西司他丁钠+氟康唑注射液方案抗感染,同时加强创口清创引流。临床医师采纳应用后感染控制快,治疗3 d药师回访患者,术口疼痛明显减轻,治疗7 d患者可下床活动,治疗13 d术口疼痛消失,切口愈合好,外周血白细胞及体温恢复正常,说明骨科手术发生切口感染时抗菌治疗配合创口引流至关重要。

本病例治疗过程使用抗菌药物存在一些不合理之处,如患者以腰椎融合内固定术术后感染入院,入院时有畏寒发热,腰部术口疼痛,血WBC升高,医生仅予头孢克洛缓释片口服不恰当;在明确切口感染为多重耐药大肠埃希菌感染而患者无肝肾功能异常时使用头孢哌酮舒巴坦、头孢他啶抗菌治疗,仅以q12h的频次给药不合理,给药时间间隔取决于药物的PK/PD参数,为使血药浓度维持在MIC值以上,时间依赖性β内酰胺类抗菌药物应1日3次至多次给药^[2]。以上问题经临床药师查房、会诊发现后纠正,同时查阅相关资料,协助医生制定和调整治疗方案,用于临床后取得满意效果。