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医药导报, 2016, 35(11): 1281-1287
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2016.11.032
治疗慢性淋巴细胞白血病新药——维奈托克(venetoclax)
陈本川 编译

摘要:

维奈托克(venetoclax)由美国艾伯维公司(AbbVie Inc)和瑞士罗氏公司(Roche Group)旗下的基因泰克(Genentech)公司合作研发,是第一个靶向B细胞淋巴瘤因子2(BCL-2)的选择性抑制药。2015年1月16日获得美国食品药品管理局(FDA)突破性药物和优先审评的地位,通过加速审批程序,于2016年4月11日获准上市,适用于业经治疗的慢性淋巴细胞白血病与难治性或复发性缺失17p突变基因的患者。商品名为Venclexta。该文对维奈托克的非临床毒理学、临床药理学、临床研究、适应证、用药剂量与方法、用药注意事项与警示、不良反应概况及知识产权状态与国内外研究进展等进行介绍。

关键词: 维奈托克 ; venetoclax ; B细胞淋巴瘤因子 ; 白血病,淋巴细胞,慢性

Abstract:

慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)是最常见的成人白血病之一。患者细胞中的B细胞淋巴瘤因子2(B-cell lymphoma-2,BCL-2)可促进癌细胞生长,在CLL和其他B细胞恶性肿瘤中常过度表达。新诊断的CLL病例中,约10%患者属于染色体17p缺失型,复发型病例中这一比例高达20%。染色体17p可以抑制癌细胞生长,当染色体17p缺失时,CLL患者通常平均生存期不超过3年。Venetoclax(VEN)暂译名维奈托克,异名维奈托斯、维尼托克,代号GDC-0199、ABT-199、GDC0199、RG7601,英文缩称VEN。英文化学名4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethyl-1-cyclohexen-1-yl]methyl}-1-piperazinyl)-N-({3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;中文化学名4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基}呱嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺。由美国艾伯维公司(AbbVie Inc)和瑞士罗氏公司(Roche Group)旗下基因泰克(Genentech)公司合作研发,是第一个靶向BCL-2选择性抑制药。2015年1月16日获得美国食品药品管理局(FDA)授予单药治疗突破性药物和优先审评地位,适用于此前曾治疗过、难治性或复发性17p突变基因缺失CLL患者,通过加速审批程序,于2016年4月11日获准上市,商品名为Venclexta。

1 非临床毒理学
1.1 致癌、致畸、致突变

尚未对VEN进行致癌性研究。体外Ames回复突变试验无致变性,人外周血淋巴细胞染色体畸变试验不引起数值或结构的畸变,体内小鼠骨髓微核试验在剂量835 mg·kg-1时不导致染色体断裂。代谢物M27在体外Ames试验和染色体畸变试验无遗传基因毒性。

1.2 对生育能力的影响

对雄性和雌性小鼠生育力和早期胚胎发育进行研究,评价其对交配、受精及植入后胚胎发育的影响。给予VEN剂量至600 mg·kg-1·d-1,对发情周期、交配、生育力、黄体数、子宫植入物或存活胚胎数无影响。然而,据在雄犬的试验数据,当接触VEN的剂量低于0.5倍人用推荐剂量药物浓度-时间曲线下面积(AUC)时,观察到生殖细胞丢失的睾丸毒性,提示对男性生育力有风险。

1.3 动物毒理药理学

在犬实验中,VEN可引起各组织中单细胞的坏死,包括胆囊和胰腺外分泌细胞,但对胃尚没有证据表明有完整的组织破坏或器官功能失调;对细胞的损伤只是最小幅度至轻度。在4周的给药期及随后的4周恢复期,在一些组织中,最小数量的单细胞坏死仍然存在,更长周期的给药或恢复之后,未评估其可逆性。此外,每天给犬喂药,约3个月后,VEN使黑色素丢失,被毛逐渐变成白色[1-3]

2 临床药理学
2.1 作用机制

VEN是选择性和口服可吸收BCL-2抗凋亡蛋白的小分子抑制药。在CLL患者细胞中BCL-2过度表达,介导肿瘤细胞存活并与化疗药物产生耐药性有关。VEN通过与BCL-2蛋白直接结合,辅助修复肿瘤细胞的凋亡过程,取代促凋亡蛋白,如BCL-2蛋白相互作用调节细胞凋亡蛋白BIM(BCL-2 interacting mediator of cell death ),以及触发线粒体外膜通透性的增加和启动半胱天冬酶(caspases)等。在非临床研究中,VEN对过度表达的BCL-2肿瘤细胞显示出细胞毒活性。

2.2 药效学

心脏电生理学一项开放标签、无对照、单一药物的试验研究,纳入此前治疗过的恶性血液病患者176例,每天一次服用VEN(多种剂量,最大剂量1 200 mg),结果VEN对QTc间期无明显影响(> 20 ms)。接触VEN的剂量与QTc间期变化间无相互关系。

2.3 药动学

2.3.1 吸收 进食时多次服药,5~8 h后血VEN浓度达到峰值(Cmax)。在150~800 mg剂量范围内,稳态AUC与剂量成正比。每天一次进食低脂肪餐时服用VEN400 mg,稳态Cmax为(2.1 ± 1.1) μg·mL-1,AUC0-24为(32.8 ± 16.9) μg·h·mL-1。与空腹比较,进食低脂肪餐时服药,药物的接触量约增加3.4倍,进食高脂肪餐时服药,药物的接触量增加5.1~5.3倍。故VEN应在进餐时服用。

2.3.2 分布 人血浆药物浓度在1~30 μmol·L-1(0.87~26 μg·mL-1)范围内,VEN与血浆蛋白高度结合,不与蛋白质结合率仅<0.01。血与血浆均数比值0.57。患者群体表观分布容积(Vdss/F)的估算值为256~321 L。

2.3.3 消除 患者群体VEN终末端消除半衰期估算值约26 h。药动学不随时间变化。

2.3.4 代谢 体外研究显示,VEN主要被CYP3A4/5酶代谢。血浆M27确定为主要代谢物,体外试验对BCL-2有抑制作用,但其活性仅为母体化合物VEN的1.7%。

2.3.5 排泄 健康受试者单次口服14C-VEN 200 mg后,9 d内在粪中回收>99.9%的放射性剂量,尿中排泄量<0.1%,表明肝脏消除对全身循环清除起主要作用,粪中排泄物20.8%为原形药[1-3]

3 临床研究
3.1 临床研究概况

对业经治疗但无效的难治性或复发性17p突变基因缺失CLL患者开展临床试验研究,单用VEN治疗,共进行3项,纳入患者481例,经筛选287例参与临床试验,其中Ⅰ期临床试验剂量递增和扩展试验1项,临床编号为NCT01328626,Ⅱ期临床试验2项,分别为开放标签试验,编号为NCT01889186和曾用依鲁替尼(ibrutinib)或艾德拉尼(idelalisib)治疗后复发的患者,编号为NCT02141282。与其他治疗CLL生化药物,如利妥昔单抗(rituximab)、奥比妥珠单抗(obinutuzumab)和利妥昔单抗与化疗药物盐酸苯达莫司汀(bendamustine hydrochloride)合用的临床试验3项,共纳入患者111例;正在进行的临床试验有2项Ⅲ期临床试验,分别比较VEN联用利妥昔单抗与盐酸苯达莫司汀合用利妥昔单抗(n=392)或VEN联用奥比妥珠单抗与苯丁酸氮芥(chlorambucil)合用奥比妥珠单抗(n=432)的疗效,预计2020至2021年完成全部试验。此外,扩大适应证的Ⅱ期临床试验也已完成,如用于治疗各种非霍奇金淋巴瘤,编号为NCT01594229;套细胞淋巴瘤(mantle cell Lymphoma,MCL),编号为NCT02471391;多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM),编号为NCT01794520和急性髓细胞样白血病(acute myeloid leukemia,AML),编号为NCT01994837等多项临床试验也已完成。因FDA尚未批准VEN合并用药治疗CLL患者及扩大适应证治疗血液恶性肿瘤,不在本文论述之列[1-6]

3.1.1 入选临床试验的标准 ①患者必须≥18岁;②必须根据国际CLL工作组(international workshop for chronic lymphocytic leukemia,IWCLL)发布的更新美国国家癌症研究所工作组(national cancer institute-working group,NCI-WG)2008年修订版指南诊断为CLL;③患者属于IWCLL NCI-WG 2008年修订版指南的治疗指征;④患者有临床可测定的疾病,如淋巴细胞增多症,细胞计数>5×10-9个·L-1,体检时可观察或触摸到淋巴结或器官肿大;⑤患者之前曾接受一项一线治疗药物,经过一个疗程或至少2个完整的疗程后,病情恶化或者CLL患者之前未接受过化疗或免疫疗法,但为缓解压迫性体征或症状,有局部放疗的记录,其外周血B淋巴细胞计数> 5×109个·L-1,均属于难治性或复发性病例;⑥患者经地方实验室检测骨髓及外周血或中心实验室检测外周血判定有17p基因删除;⑦美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分标准≤1;⑧患者必须有适当的骨髓功能,以便随后的筛查;⑨嗜中性粒细胞绝对计数(absolute neutrophil count,ANC) ≥1 000个·μL-1或在筛查时有基础疾病引起骨髓渗透,而非CLL损害骨髓引起血细胞减少症,允许ANC<1 000个·μL-1,筛查后及服用VEN第1次剂量之前,可给予生长因子支持,使ANC达到合格标准。⑩血小板计数>30 000个·(mm3)-1,在筛选的14 d内无输血支持,在筛查的3个月内,无黏膜出血迹象和已知出血事件的病史; 血红蛋白≥80.0 g·L-1; 患者需有适当的凝血、肾和肝功能,每次随访筛查时,均在实验室参考值的范围内; 活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,aPTT)和凝血酶原时间(prothrombin time,PT) 不得超过正常值上限的1.5倍; 用24 h肌酐清除率或修正后的Cockcroft-Gault方程计算肌酐清除率为>50 mL·min-1; 天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)为≤3.0倍正常值上限,胆红素≤1.5倍正常值上限;有吉尔伯特综合征(Gilbert's syndrome)患者,胆红素可能超过正常值上限1.5倍,经研究者与临床试验医生协商后个别对待: 有高危肿瘤溶解综合征(tumoriysis syndrome,TLS)的患者,在准予参与临床试验报名之前,临床医生应予以提醒。

3.1.2 排除临床试验的标准 患者已进行异体基因造血干细胞移植;②经活检证实患者已发展为李希特征转化(Richter's transformation),即CLL向弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL) 转化;③患者此前有淋巴细胞白血病;④在筛查前2周,患者有活动性和未受控制的自身免疫性血细胞减少征,包括自身免疫性溶血性贫血和经低剂量皮质激素治疗仍有特发性血小板减少性紫癜;⑤患者之前已接受过VEN治疗;⑥患者在服用研究药物的第1次剂量前30 d内,为抗肿瘤接受过生物制品治疗;⑦患者在服用研究药物的第1次剂量前的14 d或5个半衰期内接受过包括化疗或放疗的任何抗肿瘤治疗,或者患者此前从未接受过常见毒性标准(common toxicity criteria,CTC)在临床意义上低于2级的不良反应或毒性的治疗;⑧对黄嘌呤氧化酶抑制药以及预防和治疗血液恶性肿瘤患者急性高尿酸血症的拉布立酶(rasburicase)有变态反应者。

3.1.3 疗效的主要观察指标 总体缓解率(overall response rate,ORR),在试验研究的最后一例患者完成治疗后2年随访,评价单用VEN治疗带有17p缺失基因的复发性或难治性CLL的疗效;②安全性评价,在试验研究的最后一例患者完成治疗后5年,通过临床观察、体检和实验室检测统计从服药前1 d至5年后产生不良反应的患者数和不良反应的性质;体检指标包括体温、体质量、血压和心率等,实验室检查包括血液化学、尿液分析和病毒血清检测等;若从服药前一天至2年后,观察到心脏评估结果有变化,必需检测心电图、多次吸收门控扫描(multi gated acquisition Scan)或超声心动图。

3.1.4 疗效次要观察指标 完全缓解率(complete remission,CR);②部分缓解率(partial remission,PR);③结节部分缓解率(nodular partial remission,nPR);④应答持续时间,其定义为首次CR或PR的时间至最早发现患者复发或病情恶化的这段时间的间隔;均依据独立审查委员会(independent review committee,IRC)评估,按照NCI-CWG标准,确定最后一例患者完成治疗后2年内测定;⑤疾病无恶化存活时间,⑥总存活率,其定义分别为最后一例患者完成治疗后至5年的时间内,依据IRC评估,从患者服用首次剂量至病情恶化或死亡的时间的间隔;以及患者死亡的例数;⑦转为干细胞移植的患者比例,最后一例患者完成治疗后2年内,患者转为干细胞移植治疗,可提供比例数,并根据二项分布(binomial distribution)计算95%置信限(CI)。

3.2 临床试验一[2-4]

临床编号NCT01328626,为Ⅰ期剂量递增试验,评价VEN对CLL或小淋巴细胞性淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma,SLL)的安全性和有效性。参与临床研究患者116例,分2批进行,首批56例,分为8个剂量组,每天分别口服VEN剂量150~1 200 mg;另一批60例为扩展试验,5周内每周从20 mg·d-1递增至400 mg·d-1。所有患者此前曾接受过多种治疗,89%预后不良或有17p基因缺失,不能耐受氟达拉滨和无免疫球蛋白重链可变区(immunoglobulin heavy chain variable region,IGHV)。首批56例中出现TLS3例,死亡1例。全部116例患者未测定最大耐受剂量,扩展试验无TLS病例。随访中位时间17个月,总体应答率(ORR)79.3%(92/116),CR 19.8%(23/116),其中,5.2%(6/116)患者经流式细胞计测定已无微小残留病灶。剂量为400 mg·d-1,有69.0%(80/116)无疾病进展的存活时间达15个月[2-4]

3.3 临床试验二

临床编号NCT01889186,为多中心、单药无对照、开放性Ⅱ期临床实验,纳入17p基因缺失患者150例,复发性或难治性CLL患者,经筛查,107例患者进入临床实验,在4~5周内,每周日服VEN一种剂量,逐周递增,从20,50,100,200至400 mg·d-1,维持400 mg·d-1至疾病发展或另有原因无法继续服药。随访中位时间为12.1个月(范围10.1~14.2个月)。IRC评估的ORR 79.4%(85/107),95%CI=79.4%(70.5%~86.6%),研究者评估为73.8%(79/107);CR或血计数不完全恢复CR,IRC评估为7.5%(8/107),研究者评估为15.9%(17/107);结节性部分缓解率(Npr),IRC评估为2.8%(3/107),研究者评估为3.7%(4/107);PR,IRC评估为69.2%(74/107),研究者评估为54.2%(58/107);IRC认定对治疗无应答者为20.6%(22/107),对此,研究者评估为病情稳定为22.4%(24/107),有2例病情发展,2例数据不完整,其中,1例服完第一级剂量后中断治疗,另1例治疗3周后因肝衰竭死亡。据IRC评估,首次应答的中位时间为0.8个月(范围0.7~1.7个月);CR或血计数不完全恢复的CR的中位时间为8.2个月(范围6.7~10.0个月);12个月无疾病发展的存活率72.0%(77/107),95%CI=61.8%~79.8……;12个月总存活率估算值86.7%(78.6%~91.9%)[1-3,5]

3.4 临床试验三

临床编号NCT02141282为较小规模ⅡI期开放性临床实验研究,纳入120例经过对靶向B细胞受体的抗CLL药依鲁替尼(ibrutinib,IBR,A组)或磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)抑制药艾德拉尼(idelalisib,IDE,B组)治疗后复发或难治性的CLL患者,筛查后符合参与临床实验的54例患者,分为A组(n=41)或B组(n =13),分别有25例和6例是IBR及IDE难治性患者,在停用BR及IDE后分别有12例和6例不能耐受CLL病情发展;每组3例同时服用过IBR和IDE,54%患者此前接受过5种以上治疗,83%患者无IGHV,20%患者淋巴细胞绝对计数(ALC)> 100×109,35%患者17p基因缺失,24% 患者淋巴结节≥1个,且结节直径≥10 cm。VEN 治疗中位时间,A组31.9周(范围0.6~52.9周),B组23.7周(范围5.4~52.9周),A组有8例无法继续治疗,其中4例患者疾病发展,呼吸衰竭、多器官衰竭、未知原因死亡各1例,另1例撤销治疗意愿;B组疾病发展和无效各1例。有效患者48例,2组分别有38例和10例经24周治疗达到ORR,A组60.5%(23/38),B组50.0%(5/10);CR 7.9%(3/38)和0%(0/10);PR为50.0%(19/38)和10.0%(1/10);nPR为13.2%(5/38)和0%;病情稳定26.3%(10/38)和40.0%(4/10),2组各有1例病情恶化[2-3,6]

4 适应证

VEN适用于经FDA批准的试剂盒检测带有17p基因缺失的CLL患者,此类患者此前曾接受过一种以上的治疗,被认定为复发性或难治性CLL患者。该适应证在加速审批时,根据总体应答率被加速批准。对此适应证可能取决于在今后的验证性试验,确证其临床疗效,再批准扩大其他适应证[1-3]

5 剂量与服药方法
5.1 剂型与规格

薄膜包衣片。有10,50和100 mg等3种规格。

5.2 推荐剂量

按每周剂量逐步递增的服药时间表,推荐剂量为第1周20 mg·d-1,第2周50 mg·d-1,第3周100 mg·d-1,第4周200 mg·d-1,至第5周及更长时间,为400 mg·d-1。直至疾病进展或不可接受的毒性。剂量逐步递增的服药时间表的设计,目的在于逐渐缩小肿瘤负荷,降低TLS风险。患者每天在大约相同时间与食物和水一起服用,VEN片应整片吞服,吞咽前不能咀嚼、粉碎或破碎。

5.3 对TLS的风险评估及预防性措施

VEN能使肿瘤负荷迅速减少,初始5周剂量递增期是发生TLS的高风险期,血化学组分的变化与TLS发病同步,首次服用VEN或每次增加剂量后6~8 h可能发生TLS,需要及时处置。TLS受多种因素影响,会继续发生,包括肿瘤负荷和合并症,应进行肿瘤负荷评估,如影像学的CT扫描,血化学组分的钾、磷、钙、尿酸和肌酐等的检测。所有患者在开始VEN治疗前应预先纠正存在的异常。肾功能下降(CrCl<80 mL·min-1)也将增加TLS发病的风险。随着肿瘤负荷降低,TLS的风险也可能相应降低。

5.3.1 低肿瘤负荷 淋巴结(lymph node,LN)直径<5 cm,淋巴细胞绝对计数(absolute lymphocyte count,ALC)<25×109个·L-1,预防措施为口服水化1.5~2.0 L,开始服VEN前,应加服别嘌呤醇或黄嘌呤氧化酶抑制药2~3 d;门诊治疗,血化学检测于给药前6~8 h,在 20和50 mg·L-1剂量首次给药前24 h及剂量递增给药前进行。

5.3.2 中肿瘤负荷 LN直径为5~<10 cm或者ALC为≥25×109·L-1,预防措施为口服水化1.5~2.0 L或静脉水化,开始服VEN前,应加服别嘌呤醇或黄嘌呤氧化酶抑制药2~3 d;门诊治疗,血化学检测于给药前6~8 h,在20和50 mg·L-1剂量首次给药前24 h及剂量递增给药前检测,对于20和50 mg·L-1剂量首次给药时,患者CrCl<80 mL·min-1需考虑住院观察。

5.3.3 高肿瘤负荷 LN直径≥10 cm或ALC为≥25×109·L-1及任何LN直径≥5 cm,预防措施为口服水化1.5~2.0 L或可耐受时静脉水化,150~200 mL·h-1,开始服VEN前,服用别嘌呤醇,若基线尿酸升高可考虑给予拉布立酶。住院治疗,血化学检测于和50 mg·L-1剂量首次给药时检测,门诊治疗在剂量递增给药前4,8,12和24 h,并在每次给药前6~8 h和24 h检测。若处于TLS风险的患者,应在每次剂量递增前6~8 h和24 h检测。

5.4 按药物毒性调整剂量

5.4.1 推荐剂量致TLS风险的剂量调整 血化学变化或症状预示可发生TLS时,应停服下一次剂量;如在末次剂量24~48 h能缓解,可恢复同一剂量继续治疗,有任何血化学变化需48 h以上才能缓解,应减小剂量恢复治疗;临床治疗出现TLS症状,如急性肾衰竭、心律失常或猝死及癫 发作,应在处置恢复后减小剂量治疗。

5.4.2 非血液毒性的不良反应剂量调整 首次发生3或4级非血液毒性引起不良反应,可中断服药,待恢复至1级或基线水平,可在同一剂量继续治疗;第2次和再次发生,应中断治疗,待不良反应减弱或消失后,再按减小剂量指导原则减量服药或按医生的判断,较大幅度减低剂量。

5.4.3 血液毒性不良反应剂量调整 首次发生3或4级中性粒细胞减少并伴有感染或发热,或除淋巴细胞减少症之外的4级血液毒性,应中断服药。临床试验曾提示为降低中性粒细胞减少引起的感染,可给予粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor,G-CSF),一旦不良反应减轻至1级或基线水平,可在同一剂量恢复治疗:第2次和再次发生,应中断服药,并考虑给予G-CSF,不良反应缓解后,按减低剂量指导原则减量服药或按医生的判断,较大幅度减小剂量。若需要减小剂量至100 mg·d-1,达2周,应考虑终止服用VEN。

5.4.4 与CYP3A和P-gp抑制药同服时的剂量调整 开始服药及剂量递增期,应避免与强CYP3A抑制药同服,会增加VEN的接触量,发生TLS风险,已完成剂量递增期服药后,必须与强CYP3A抑制药同服,VEN的日剂量至少减75%;避免与中度CYP3A抑制药或P-gp抑制药同时服用,可考虑其他治疗方法,若必须同服,VEN的日剂量应减50%,并严密监控毒性反应。

5.4.5 剂量调整的指导原则 中断服药剂量及重新开始服药的剂量调整分别为:400 mg·d-1改为300 mg·d-1;300 mg·d-1改为200 mg·d-1;200 mg·d-1改为100 mg·d-1;100 mg·d-1改为50 mg·d-1;50 mg·d-1改为20 mg·d-1;20 mg·d-1改为10 mg·d-1。在剂量递增期,增加剂量需减小剂量为期1周。

5.4.6 漏服剂量的处置 在8 h内漏服一剂,应尽可能立即补服,并恢复正常每日的服药时间表。若超过8 h,不能补服,按正常的时间表服下一天的剂量。患者服药后发生呕吐,当日不另外补服,按正常的时间表服下一天的剂量。

6 用药注意事项与警示
6.1 肿瘤溶解综合征(TLS)

此前治疗过有高肿瘤负荷的CLL患者,用VEN治疗时曾发生TLS,包括致命性事件和肾衰竭需要透析。VEN可使肿瘤迅速减小并在开始5周剂量递增期对TLS有风险。血化学变化与TLS发生有关联,VEN首次剂量后及在每次剂量增加后6~8 h可能发生。TLS与多种因素有关,包括肿瘤负荷和合并症。肾功能降低至CrCl<80 mL·min-1将增加风险。患者在治疗前应接受TLS风险评估,适当采取预防措施,包括水化和抗高尿酸血症药物预防。监视血化学,及时处理异常体征和症状。

6.2 中性粒细胞减少

VEN治疗有40.8%(98/240)的患者发生3或4级中性粒细胞减少,治疗过程中,应始终监测全血细胞计数。有严重中性粒细胞减少的患者,应中断给药或减低剂量,并考虑支持性措施,如对有感染体征,可服用抗微生物药物和使用生长因子,如G-CSF。

6.3 免疫接种

在VEN治疗前、治疗期间或治疗后不宜接种减毒活疫苗,直至B细胞恢复。尚未研究VEN治疗前后用接种减毒活疫苗免疫的安全性和疗效。可能使患者接种疫苗效果降低。

6.4 妊娠妇女用药

没有在妊娠妇女中进行服用VEN的适当和充分对照研究,但可能致孕小鼠和孕兔的胚胎-胎儿毒性。给孕小鼠150 mg·kg-1·d-1剂量,相当于人用推荐剂量400 mg·d-1的AUC接触量的1.2倍,观察对胎仔有潜在的毒性反应,植入后丢失增加和胎鼠体质量降低。若患者在妊娠期用药,应告知其风险。

6.5 对男女患者有生殖潜能的影响

动物实验观察到,雄性动物的生育力可能因VEN治疗而受损;有生殖潜能的女性,VEN会危害胎儿,在开始用VEN治疗之前,应进行妊娠测试,在治疗期间和末次剂量后至少30 d应使用有效避孕方法。

6.6 哺乳期用药

没有VEN在人乳汁中存在和对哺乳喂养婴儿影响的数据。因许多药物会被排泄在人乳汁中,应忠告哺乳妇女在治疗期间终止哺乳喂养。

6.7 儿童用药

尚未在儿童患者中确定安全性和有效性,不推荐使用。

6.8 老年患者用药

在106例此前治疗过CLL 17p缺失的疗效评价中,≥65岁为57%,≥75岁为17%。另有3项开放标签试验,纳入240例此前治疗过CLL患者,进行安全性评价,其中,≥65岁为58%和≥75岁为17%,未观察到老年和较年轻患者间安全性和有效性有总体差别。

6.9 肾受损患者

肾功能减弱(CrCl<80 mL·min-1)有增加发生TLS的风险,开始用VEN治疗,应加强预防和监测,以降低TLS的风险。轻度或中度肾受损(CrCl ≥30 mL·min-1)患者无需调整剂量,严重肾受损患者(CrCl<30 mL·min-1)或肾透析患者尚未曾确定推荐剂量。

6.10 肝受损患者

对肝受损受试者尚未进行特异性临床试验,人质量平衡研究显示,VEN主要经肝脏消除。群体药动学的分析结果表明,轻度或中度肝受损患者无需调整剂量。但在中度肝受损患者中观察到不良事件有增加趋势,在开始治疗和剂量递增期,应更紧密监测这些患者毒性体征,有严重肝受损患者尚未确定推荐剂量[1-3]

7 不良反应概况

3项临床试验,纳入患者481例,经筛选287例参与临床试验,完成治疗可评价的患者280例。发生任何等级的不良反应中位时间为10.3个月,常见的≥20%不良反应为中性粒细胞减少45.0%(126/280),腹泻35.0%(98/280),恶心32.9%(92/280),贫血28.9%(81/280),血小板减少22.1%(62/280)和疲乏21.1%(59/280);最常见3~4级不良反应为中性粒细胞减少41.1%(115/280),贫血17.9%(50/280),血小板减少15.0%(42/280),发热性嗜中性球减少症5.0%(14 /280)和肺炎5.0%(14 /280)等[1,4-6]

7.1 试验一

Ⅰ期探索治疗剂量及剂量递增试验,56 例剂量探索实验有3例出现TLS症状,扩展试验为0%。常见的不良反应为轻微腹泻51.9%(55/106),上呼吸道感染48.1%(51/106),恶心47.2%(50/106)和3~4级中性粒细胞减少40.6%(43/106)。

7.2 试验二

开放性Ⅱ期临床试验,可评价的病例数为107例,按不良反应的等级Ⅰ~Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ和Ⅴ级依次分别为:全部病例的不良反应为20.6%(22/107),34.6%(37/107),29.9%(32/107)和 11.2%(12/107)。血液与淋巴管疾病为7.5%(8/107),24.3%(26/107),29.0%(31/107)和0%;贫血9.3%%(10/107),17.8%(19/107),0%和0%;自身免疫性溶血性贫血0.9%(1/107),3.7%(4/107),2.8%(3/107)和0%;发热性嗜中性粒细胞减少症0%,3.7%(4/107),0.9%(1/107)和 0%;免疫性血小板减少性紫癜0%,0.9%(1/107),3.7%(4/107)和0%;白细胞减少症0%,3.7%(4/107),0.9%(1/107)和0%;中性粒细胞减少2.8%(3/107),16.8%(18/107),23.4%(25/107)和0%;血小板减少3.7%(4/107),3.7%(4/107),11.2%(12/107)和 0%。心脏疾病6.5%(7/107),3.7%(4/107),0%和0.9%(1/107);心房颤动3.7%(4/107),1.9%(2/107),0%和0%;心肺衰竭0%,0%,0%和0.9%(1/107)。胃肠功能紊乱56.1%(60/107),6.5%(7/107),0%和0%;便秘10.3%(11/107),0%,0%和0%;腹泻29.0%(31/107),0%,0%和0%;恶心28%(30/107),0.9%(1/107),0%和0%;呕吐14.0%(15/107),0.9%(1/107),0%和0%。一般疾病50.5%(54/107),3.7%(4/107),0.9%(1/107)和0.9%(1/107);疾病发展0%,0%,0%和0.9%(1/107);疲乏21.5%(23/107),0%,0%和0%;发热18.7%(20/107),0.9%(1/107),0%和0%。肝胆疾病1.9%(2/107),1.9%(2/107),0%和0.9%(1/107);肝功能异常0%,0%,0%和0.9%(1/107);高胆红素血症0%,1.9%(2/107),0%和0%。感染和寄生虫感染52.3%(56/107),13.1%(14/107),5.6%(6/107)和0.9%(1/107)。下呼吸道感染3.7%(4/107),1.9%(2/107),0%和0%;鼻咽炎14.0%(15/107),0%,0%和0%;卡氏肺囊虫肺炎0%,1.9%(2/107),0%和0%;肺炎3.7%(4/107),3.7%(4/107),0.9%(1/107)和0%;感染性休克0%,0%,0%和0.9%(1/107);上呼吸道感染13.1%(14/107),0%,1.9%(2/107) 和0%。实验室检查异常24.3%(26/107),9.3%(10/107),2.8%(3/107)和0%;血乳酸脱氢酶升高2.8%(3/107),1.9%(2/107),0%和0%;淋巴细胞计数降低0%,1.9%(2/107),0.9%(1/107) 和0%;体质量下降2.8%(3/107),1.9%(2/107),0%和0%。代谢与营养紊乱33.6%(36/107),12.1%(13/107),1.9%(2/107) 和0%;高磷血症15.0%(16/107),0.9%(1/107),0%和0%;低钙血症2.8%(3/107),1.9%(2/107),0%和0%;低钾血症7.5%(8/107),2.8%(3/107),0%和0%;低磷血症0.9%(1/107),1.9%(2/107),0%和0%;肿瘤溶解综合征0%,4.7%(5/107),0%和0%。肌肉骨骼疾病23.4%(25/107),5.6%(6/107),0.9%(1/107)和0%;背痛8.4%(9/107),1.9%(2/107),0%和0%。良性、恶性和未特别指定的肿瘤4.7%(5/107),8.4%(9/107),2.8%(3/107)和6.5%(7/107);恶性肿瘤进展0.9%(1/107),1.9%(2/107),0.9%(1/107)和6.5%(7/107);皮肤鳞状细胞癌1.9%(2/107),1.9%(2/107),0%和0%。神经系统紊乱26.2%(28/107) 2.8%(3/107),1.9%(2/107)和0.9%(1/107);头疼11.2%(12/107),0%,0%和0%;出血性卒中0%,0%,0%和0.9%(1/107)。心血管疾病8.4%(9/107),6.5%(7/107),0%和0%;高血压1.9%(2/107),3.7%(4/107),0%和0%。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

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关键词(key words)
维奈托克
venetoclax
B细胞淋巴瘤因子
白血病,淋巴细胞,慢性


作者
陈本川 编译