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美国《化学文摘》《国际药学文摘》
《乌利希期刊指南》
WHO《西太平洋地区医学索引》来源期刊
日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
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第七届湖北十大名刊提名奖
, 徐娟
, XU Juan
目的 研究新型紧急避孕药醋酸乌利司他的多晶型现象,寻找对临床有效的优势药用晶型。方法 通过多种物理或化学方法制备醋酸乌利司他的5种不含溶剂晶型样品和6种溶剂合物晶型样品;采用粉末X射线衍射分析法(PXRD)、热重分析法(TG)、差示扫描量热法(DSC)、红外光谱法(IR)对上述11种晶型样品进行表征;通过多种影响因素实验对晶型样品的稳定性和转晶规律进行研究。结果 醋酸乌利司他存在多晶型现象,采用多种不同检测方法均可对其晶型进行鉴别。制备的11种晶型样品中有5种为首次发现。结论 通过醋酸乌利司他的多晶型现象系统研究,阐明其多种晶型样品的物质组成、制备方法、晶型稳定性、溶解性及晶型转变规律,为优势药用晶型选择提供了科学基础数据,为提高药品质量、保证临床疗效、制定晶型药物质量控制标准提供科学依据。
Objective To study polymorphism of the newest emergency contraceptive ulipristal acetate and find preponderant pharmaceutical polymorphs which are efficient in the clinical medication. Methods Five non-solvates forms and six solvates forms of ulipristal acetate were obtained through physical or chemical methods. These polymorphs were characterized by X-ray powder diffraction analysis (PXRD), thermogravimetric analysis (TG), differential scanning calorimetry (DSC) and infrared absorption spectroscopy (IR). Furthermore, a variety of experiments on influence factors were used to research the stability and transformation laws of the eleven polymorphs. Results This article demonstrated that ulipristal acetate had polymorphism and the polymorphs could be identified by kinds of detection methods. Eleven crystal forms of ulipristal acetate were discovered and 5 of them were found for the first time. Conclusion This research elucidates composition of a variety of crystal material, preparation methods, stability, solubility and laws of crystal transformation and provides scientific basic data for choice of preponderant pharmaceutical polymorphs. At the same time, the information lays the foundation for increasing drug quality, ensuring clinical quality, and drafting quality control standard of polymorph drugs.
醋酸乌利司他(ulipristal acetate),其分子式为C30H37NO4,相对分子质量475.62,系统命名为17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的醋酸盐,是一种孕酮激动药/拮抗药。笔者在本实验中选取醋酸乌利司他原料为研究对象,采用多种晶型筛查和制备技术,共制备获得5种非溶剂合物晶型[2种为笔者首次研究发现新晶型物质状态,被命名为晶G型(晶态)、晶K型(无定型态)]和6种溶剂合物晶型[3种为笔者首次研究发现新晶型物质状态,晶H型(四氢呋喃溶剂合物),晶I型(甲苯溶剂合物)、晶J型(正丙醇溶剂合物)]。笔者还采用X射线衍射分析法(X-ray powder diffraction analysis,PXRD)、热重分析法(thermogravimetric analysis,TG)、差示扫描量热法(differential scanning calorimetry,DSC)、红外光谱法(infrared absorption spectroscopy,IR)等联合现代分析技术对获得的晶型物质状态、晶型稳定性、晶型转变等科学问题规律进行了系统研究,获得了11种晶型物质的标准图谱和数据[1-4];对溶剂合物晶型的溶剂种类和数量进行了定性定量分析,研究了11种晶型的成药性,为醋酸乌利司他优势药用晶型物质状态选择提供了科学基础研究数据。
①渗透压摩尔浓度测定仪:天津天河仪器分析有限公司(SMC 30D型)。②粉末X射线衍射分析仪:日本Rigaku公司(D/max-2550型)。实验条件:CuKα辐射,石墨单色器,管压40 kV,管流150 mA,2θ扫描范围3~80°,扫描速度8°·min-1,步长0.02°,DS发射狭缝1°,SS防散射狭缝1°,RS接收狭缝为0.15 mm。晶型样品经研磨并过筛孔内径0.150 mm筛,分别精密称量50 mg作为衍射实验用样品。③热重分析仪:瑞士Mettler Toledo公司(TGA/DSC-1型)。实验条件:氧化铝坩埚,温度范围:30~500 ℃,升温速率:10 K·min-1,氮气流速:50 mL·min-1,称取4~10 mg样品进行检测。④差示扫描量热分析仪:瑞士Mettler Toledo公司产(DSC-1 500)。实验条件:铝坩埚,升温速率为10 K·min-1,升温区间为30~200 ℃。精密称取2~4 mg样品,检测。⑤红外光谱仪:美国PerkinElmer公司产(Spectrum 400型)。实验条件:光谱扫描范围4 000~650 cm-1,分辨率4.000 cm-1,扫描次数16次,采用衰减全反射技术测定红外吸收光谱。
醋酸乌利司他原料购于成都伊诺达博医药科技有限公司,批号:20150114,含量:99.80%。实验中使用的其他溶剂均为分析纯。
根据《中华人民共和国药典》2015年版规定方法对醋酸乌利司他样品的溶解性进行测定,结果发现该药物属于水不溶样品,即醋酸乌利司他属低溶解性样品。配制10%十二烷基硫酸钠(sodium dodecyl sulfate,SDS)溶液,测定其渗透压值为49 mOsmol·kg-1。在该溶液中加入500 mg醋酸乌利司他样品后测定其渗透压值为69 mOsmol·kg-1,实验结果显示该样品为低渗透性样品。综上所述,醋酸乌利司他应属于药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system,BCS)中的第Ⅳ类药物,具有低溶解性与低渗透性性质。
根据化学药物晶型筛查一般技术流程和《中华人民共和国药典》2015年版规定方法,研究了醋酸乌利司他化合物在24种常用溶剂中的溶解性质,依照溶解性质设计溶剂重结晶法、快速沉淀法、快速溶剂去除法、物理晶格破坏法、溶剂置换法、高温转晶法等物理化学实验方法。研究发现并制备获得了11种晶型物质,其中5种为笔者在本实验中首次发现新晶型物质状态,被命名为晶G型、晶H型(四氢呋喃溶剂合物)、晶I型(甲苯溶剂合物)、晶J型(正丙醇溶剂合物)和晶K型(无定型态)。
2.3.1 无结晶溶剂的5种晶型样品制备方法 ①醋酸乌利司他晶A型样品制备:称取醋酸乌利司他原料1 g,用适量的甲醇使样品完全溶解,过滤,20 ℃环境条件下通过溶剂蒸发获得块状晶体,研磨过筛,即得白色粉末样品。②醋酸乌利司他晶C型样品制备:称取醋酸乌利司他原料1 g,用适量的乙醚使样品完全溶解,过滤,20 ℃条件下挥干溶剂,得到块状晶体,研磨过筛,即得白色结晶性粉末样品。③醋酸乌利司他晶D型样品制备:称取醋酸乌利司他原料1 g,用适量的乙酸乙酯使样品完全溶解,过滤,20 ℃环境条件下通过溶剂蒸发获得块状晶体,研磨过筛,即得白色粉末样品。④醋酸乌利司他晶G型样品制备:称取醋酸乌利司他原料1 g,加入少量正丙醇,保持混悬状态,常温搅拌24 h,过滤,滤饼置110 ℃烘箱中4 h,研磨过筛,即得白色粉末样品。⑤ 醋酸乌利司他晶K型样品制备:称取醋酸乌利司他原料3.0 g,置球磨机中(球料比为10∶1),研磨2 h,置30 ℃减压干燥箱中放置过夜,研磨过筛,即得白色粉末样品。
2.3.2 含结晶溶剂的6种晶型样品制备方法 ①醋酸乌利司他晶B型样品制备:称取原料0.5 g,加入少量异丙醇,保持混悬状态,20 ℃搅拌24 h,过滤,置30 ℃减压干燥箱中过夜,研磨过筛,即得白色粉末样品。②醋酸乌利司他晶E型样品制备:称取原料0.5 g,加入少量乙醇,保持混悬状态,搅拌24 h,过滤,滤饼置于30 ℃减压干燥箱中过夜,研磨过筛,即得白色粉末样品。③醋酸乌利司他晶F型样品制备:称取原料0.5 g,用适量的丙酮使样品完全溶解,过滤,20 ℃条件下挥干溶剂,得到块状晶体,研磨过筛,即得白色结晶性粉末。④醋酸乌利司他晶H型样品制备:称取原料0.5 g,用适量的四氢呋喃使样品完全溶解,过滤,20 ℃挥干溶剂,得到块状晶体,研磨过筛,即得白色粉末样品。⑤醋酸乌利司他晶I型样品制备:称取原料0.5 g,用适量的甲苯使样品完全溶解,过滤,20 ℃挥干溶剂,得到块状晶体,研磨过筛,即得白色粉末样品。⑥醋酸乌利司他晶J型样品制备:称取原料0.5 g,加入少量正丙醇,保持混悬状态,搅拌24 h,过滤,滤饼置30 ℃减压干燥箱中过夜,研磨过筛,即得白色粉末样品。
2.3.3 晶型物质状态的转变研究 因为含有结晶溶剂的晶型样品通常熔点低且稳定性差,容易向不含结晶溶剂晶型转变。分别对醋酸乌利司他的晶B型、晶E型、晶F型、晶H型、晶I型、晶J型等6种溶剂合物进行晶型物质状态的转变研究,根据不同晶型样品中的结晶溶剂温度,分别设置120,130,120,115,120,130 ℃等高温转晶温度条件,并于2 h后取出样品,经过PXRD检测分析,结果证明醋酸乌利司他的6种溶剂合物晶型均转向无结晶溶剂的晶G型。
采用PXRD、DSC、IR、TG等不同原理的现代分析技术,对本实验获得的醋酸乌利司他11种晶型样品进行分析表征,证明5种为无结晶溶剂晶型物质,6种为含有结晶溶剂物质,10种晶型样品呈晶态,1种呈无定型态。
2.4.1 PXRD法的晶型表征 X射线衍射技术作为一种物理分析手段,是利用了原子对X射线的衍射效应,完成对物质结构、成分和晶型的分析研究。相同化学药物的不同晶型状态,其粉末衍射图谱亦有特定的专属性。
2.4.2 DSC法的晶型表征 差示扫描量热法观察待测物的相变过程,随之产生的放热峰与吸热峰的个数、形状、大小、温度、位置等作为晶型物质的定性鉴别。通过峰形的位置、数量对晶型转变规律和晶型稳定性进行初步的预测。醋酸乌利司他11种晶型的DSC图谱如
2.4.3 IR法晶型表征 在晶型固体药物研究中,红外光谱技术是最早应用于晶型物质识别与鉴定的分析方法,不同晶型固体药物的红外吸收光谱差异主要表现在峰形变化、峰位偏移、峰强度改变等。
表1 醋酸乌利司他11种晶型DSC数据
Tab.1 DSC data of 11 crystal forms of ulipristal acetate
2.4.4 TG法晶型表征 通过热重分析法对醋酸乌利司他6种溶剂合物晶型进行了成分和含量分析,明确了溶剂的种类和数量。热重分析法是在程序控温的条件下,测定物质的质量随温度变化的一种分析技术。TG法可以定量的判断溶剂合物中结合溶剂的种类、数量,特别适用于溶剂合物晶型的判别分析。6种溶剂合物的TG图谱和实验数据如
由TG图谱可以看出,醋酸乌利司他6种晶型均存在明显的失重台阶,通过计算分析可以得到每种晶型所含溶剂的数量,即醋酸乌利司他晶B型含有0.5个异丙醇溶剂、晶E型含有0.4个乙醇溶剂、晶F型含有0.5个丙酮溶剂、晶H型含有0.5个四氢呋喃溶剂、晶I型含有0.4个甲苯溶剂、晶J型含有0.5个正丙醇溶剂。
表2 醋酸乌利司他6种溶剂合物晶型TG数据
Tab.2 TG data of six solvate forms of ulipristal acetate
2.5.1 不含溶剂样品 对醋酸乌利司他不含结晶溶剂的5种晶型样品进行稳定性和溶解性研究。
①稳定性实验 考察样品在高温、高湿、光照、压力条件下的稳定性和转变规律。将样品分别在高温[(60±2)℃]、高湿[(90±5)%]、光照[(4 500±500) lx]条件下放置10 d,于第0天、第5天、第10天分别取样进行粉末X射线衍射分析;经压力2,4,6和8 T条件下压片取样进行粉末X射线衍射分析。实验结果表明,醋酸乌利司他5种不含溶剂晶型中,晶C型在高温、高湿、压力条件下向晶D型转变,晶A型、晶D型、晶G型和晶K型在各条件下均保持稳定,可以作为优势药用晶型的备选晶型。见
表3 醋酸乌利司他5种不含溶剂晶型稳定性实验结果
Tab.3 Results of the stability test on five non-solvate forms of ulipristal acetate
②溶解性实验 考察样品在6种溶剂系统中的溶解效率,精密称取供试品5 mg,置于(25±1) ℃的溶剂75 mL中,强力振摇,分别于5,15,30,60,120,240,300和360 min取样,过滤,取续滤液,照紫外-可见分光光度法,在303 nm波长处测定吸光度[5]。溶解性实验结果表明,在0.1 mol·L-1盐酸溶液中,醋酸乌利司他5种不含溶剂晶型表现出了相似的溶解性;在醋酸盐缓冲液中醋酸乌利司他晶D型溶解性要略优于其他晶型;而在磷酸盐缓冲液、水、0.2%SDS溶液与0.5%SDS溶液中,醋酸乌利司他晶K型溶解性均优于其他晶型。见
2.5.2 溶剂合物样品 对醋酸乌利司他含结晶溶剂的6种晶型样品进行残留溶剂含量计算,并对照《中华人民共和国药典》2015年版中规定的残留溶剂及限度进行分析[6] 。结果证明含有结晶有机溶剂的6种晶型均残留溶剂超标(
笔者在本实验中发现的醋酸乌利司他11种晶型物质,其中含有6种溶剂合物,通过对其所含溶剂种类和个数进行分析,同时查阅《中华人民共和国药典》2015版第四部残留溶剂测定法中规定的残留溶剂及限度[6]。结果显示这6种晶型的残留溶剂均超标,不符合成药性要求;对其余5种不含溶剂的晶型成药性进行分析,发现晶A型、晶D型、晶G型和晶K型在高温、高湿、光照、压力等稳定性实验条件下均保持稳定,并且晶K型在6种溶剂系统中均表现出良好的溶解性,晶A型、晶G型溶解性稍差。醋酸乌利司他的优势药用晶型物质还需通过体内生物学实验进一步评价和确认。
图7
醋酸乌利司他5种不含溶剂晶型溶解性曲线
A.0.1 mol·L-1盐酸溶液(pH值=1.2);B.醋酸盐缓冲液(pH值=4.5);C.磷酸盐缓冲液(pH值=6.8);D.水(pH值=7.0);E. 0.2%SDS溶液(pH值=7.0);F. 0.5%SDS溶液(pH值=7.3)
Fig.7
Solubility curves of five non-solvate forms of ulipristal acetate
A.0.1 mol·L-1 hydrochloric acid solution (pH=1.2);B.acetate buffer (pH=4.5);C.phosphate buffer (pH=6.8);D.water (pH=7.0);E.0.2% SDS solution (pH=7.0);F. 0.5% SDS solution (pH=7.3)
表4 醋酸乌利司他6种溶剂合物晶型残留溶剂分析
Tab.4 Analysis on residual solvents for six solvate forms of ulipristal acetate%
醋酸乌利司他临床用作各种无保护性行为或避孕失败后120 h内的紧急避孕药物,具有抗孕和抗糖皮质激素活性,其避孕作用的主要机制可能是抑制或延
迟排卵[7-9]。此外,醋酸乌利司他有用于治疗子宫纤维瘤、子宫内膜异位症、柯兴氏综合征、青光眼等研究报道[10]。醋酸乌利司他已有多篇文献报道其合成制备方法研究进展[11-13]。乌利司他属难溶性化合物,将其与醋酸成盐后可改善溶解性质。药物晶型可以影响药物的理化性质,这也是直接影响药物发挥临床治疗疾病作用的基础[14]。因此,对药物进行多晶型筛查研究,寻找同一药物的不同晶型状态,通过对各晶型进行成药性分析和安全性评价,确定优势药用晶型,对控制药品质量、提高药物稳定性、保证药物疗效有重要意义。研究发现,醋酸乌利司他存在多晶型现象,且易形成溶剂合物,目前已知晶型物质状态有6种,包括3种非溶剂合物晶型(晶A型、晶C型、晶D型)和3种溶剂合物晶型(晶B型:异丙醇溶剂合物、晶E型:乙醇溶剂合物、晶F型:丙酮溶剂合物),上述晶型均已有相关的专利文献报道[15-20]。
笔者在本实验中发现11种醋酸乌利司他多晶型物质,通过晶型工艺研究最终确定了每种晶型的最佳制备工艺条件和方法,并采用粉末X射线衍射法、差示扫描量热法、热重分析法、红外光谱法等多种方法进行表征。在这11种晶型中,6种溶剂合物的PXRD图谱、IR图谱具有一定的相似性,由此推测可能是由于在晶型形成过程中,醋酸乌利司他分子首先堆积排列形成孔洞,然后溶剂分子进入孔洞形成溶剂合物,溶剂分子的介入对PXRD图谱和IR图谱影响较小。因此,在采用PXRD法、IR法对溶剂合物进行分析鉴别时,需要多加考虑,谨慎判断,避免错误。
虽然醋酸乌利司他结晶溶剂导致药物中残留溶剂显著增加,但是通过对其脱溶剂工艺过程,可以实现发现新晶型物质的目的。笔者在本实验中共得到6种醋酸乌利司他溶剂合物晶型,分别对其进行脱溶剂研究发现一种新的不含溶剂的晶型,该晶型在高温、高湿、光照、压力的条件下均能保持良好的稳定性,说明结晶溶剂与醋酸乌利司他之间的分子作用力较强。一般而言,无定形药物的单位表面自由能较大,分子间作用力较弱,因此更易分散,从而提高了溶出度[14]。筛选作为药物使用的优势药用晶型,不仅必须具备基本晶型特点,即药物晶型的稳定性佳、溶解性优,而且需要符合生物学要求。因此,醋酸乌利司他的优势药用晶型的最终确定还需配合后续的生物学实验进行综合考虑。醋酸乌利司他是一种新型的女性口服紧急避孕药,笔者在本实验中通过对醋酸乌利司他的11种晶型物质(其中5种为首次发现)的优势药用晶型进行研究,为提高药物产品质量的均一性提供基础数据;由于多晶型现象对药效或生物利用度会产生一定的影响。因此,该品种的多晶型研究对于提高避孕节育效率,促进育龄人群的生殖健康也有重要意义。
The authors have declared that no competing interests exist.
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A comprehensive characterization (thermal, spectroscopic, crystallographic, temperature- and moisture-dependent stability, and transition characteristics) of solvates of aripiprazole (APZ) with methanol (1:1), ethanol (2:1), dichloroethane (2:1), and a monohydrate is presented. To gain insight into packing similarities and differences, the four hydrate/solvate crystal structures and five APZ modifications were compared using the program XPac. It was found that all forms apart from the hydrate are based on either a common dimeric or catemeric motif of H-bonded APZ molecules, and this analysis confirmed also the isostructurality of the three solvates and pointed to possible mechanisms for the desolvation of the solvates and the transformation between forms X and I. The fact that the intermolecular interactions in the monohydrate are completely different from those found in the isostructural solvates was further confirmed by analyzing the Hirshfeld fingerprint plots. The desolvation of all solvated forms results in form III. The order of their measured stabilities correlates well with variations in the intermolecular APZ/solvent interactions. Additionally, solubility and solvent-mediated transition rates were determined in a 1-PrOH/water mixture (3:7) for transformations to the monohydrate from the metastable form III and from the thermodynamically stable form at room temperature (form X).
DOI:10.1021/cg8008909
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目的:建立利培酮药物A、B与E的多晶型和稳定性的研究方法,并以A晶型为例,计算和推导药物的动力学参数和热分解反应机制。方法:运用差示扫描量热仪、热重分析仪、X射线粉末衍射仪、傅立叶变换红外光谱仪和扫描电子显微镜对药物进行测试。同时,用Kissinger法、Flynn-Wall-Ozawa法和Vyazovkin法计算药物的分解动力学参数,运用Achar法和CoatsRedfern法进行分解反应机制的推导。结果:3种晶型药物的结构具有相似性和差异性,其热稳定性从小到大依次为:EBA。A、B和E晶型药物的X射线2θ最强衍射峰分别出现在19.64°、21.18°、14.96°;A、B和E晶型药物的红外最强峰分别位于1456、1468、1455 cm-1;利培酮A晶型的熔点为442.50 K,熔融焓为107.59 J·g-1,热分解表观活化能为145.81 kJ·mol-1,指前因子为19.92 s-1;其降解动力学方程模型为dα/dt=Aexp(-E/RT)(1-α)。结论:热分析技术是研究药物多晶型和稳定性强有力的分析手段之一,与其他分析技术联合使用可以更加有效、准确地表征药物的晶型、形貌、稳定性和反应机理。同时,本研究也为利培酮药物的制备、检定和质量控制提供重要的数据、特征曲线谱和分析方法,具有重要的理论和实践意义。
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制备了4种埃索美拉唑镁晶型(二水合物A晶型、二水合物B晶型、四水合物和三水合物),并用粉末X-射线衍射、红外光谱及热失重分析等手段进行表征,建立了不同晶型的鉴定方法.确定了4种晶型的相互转化条件.
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目的研究盐酸伐昔洛韦多晶型溶解性和生物利用度,为提高其质量标准提供实验依据。方法采用溶 解度测定法研究晶Ⅰ型、晶Ⅳ型和晶Ⅷ型盐酸伐昔洛韦的溶解度;SD大鼠灌胃给予不同晶型盐酸伐昔洛韦固体（100 mg.kg-1）,采用反相高效液相色谱（RP-HPLC）法检测不同时间大鼠血药浓度,比较不同晶型药物的生物利用度。结果晶Ⅷ型在6种溶剂系统中溶解 度均优于晶Ⅰ型、晶Ⅳ型;大鼠灌胃给予晶Ⅰ、晶Ⅳ和晶Ⅷ型盐酸伐昔洛韦后血中盐酸伐昔洛韦代谢产物阿昔洛韦Cmax分别为（10.304±5.246）, （9.321±3.701）和（10.365±6.787）mg.L-1,晶Ⅰ型和晶Ⅷ型相近且高于晶Ⅳ型;AUC0→t分别为 （20.167±1.775）,（22.337±5.166）和（20.289±7.845）mg.L-1.h,晶Ⅳ型虽略高于晶Ⅰ型和晶Ⅷ型,但差异无 统计学意义。结论盐酸伐昔洛韦晶Ⅰ型、晶Ⅳ型和晶Ⅷ型样品的溶解性质有一定差异,大鼠体内生物学表现基本相同。
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紧急避孕药亦称事后避孕药,是供育龄妇女无保护性交或避孕失败后使用以预防意外妊娠的应急性避孕药。目前,临床应用最广泛的紧急避孕药为左炔诺孕酮（levonorgestrel），以间隔12h各服1片（0．75mg）或单次服用2片（1．5mg）方案用药。不过，
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More than 50 percent of pregnancies in the United States are unplanned. Emergency contraception has been shown to possibly reduce the risk of pregnancy by as much as 75 percent. Ulipristal acetate is a selective progesterone receptor modulator that was approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for emergency contraceptive use in August 2010. This article reviews information on its mechanism of action, efficacy, safety and implications for women's health nurses.
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Fibroids, the most common tumor in women of reproductive age, impact negatively on women's health and quality of life, and have significant cost implications for their management. The current mainstay treatments are surgical (myomectomy and hysterectomy) and more recently radiological (UAE and focused ultrasound surgery). Hysterectomy is curative but precludes future fertility, whereas the impact of the other treatments on reproduction is uncertain. With women in Western societies deferring childbearing to their 30s and 40s, when fibroids are most symptomatic, there is a pressing need for a uterus-sparing medical therapy that is cheap, effective, and enhances reproductive potential. Serendipity and meticulous translational research has shown that progesterone augments fibroid proliferation, raising the possibility that progesterone receptor modulators could inhibit fibroid growth; this research has culminated in the emergence of ulipristal acetate (UA), a first-in-class, oral selective progesterone receptor modulator (SPRM) that has successfully completed phase III clinical trials. It has been licensed in Western Europe for short-term clinical use prior to surgery, and has shown efficacy with a significant reduction in uterine bleeding, fibroid volume, and improved quality of life, without the side effects associated with other medications such as gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonists. As with all new medicines, there are concerns surrounding UA, not least its effect on the endometrium and the long-term impact on general health and reproduction. Research to date has tended to be industry led, and therefore, there is a need for researcher/clinician-led studies to address the wider issues concerning SPRMs. UA may not turn out to be the "Holy Grail" of medical therapy in the treatment of symptomatic uterine fibroids, but it has rightly given cause for a huge optimism. Further laboratory and clinical research into PRMs and related compounds will no doubt lead to more refined medications.
DOI:10.1007/s12325-012-0042-8
PMID:328452959432373849292223222222903240818035854245213691638
Magsci
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The three stereoisomers, 11α,17α-isomer I, 11α,17β-isomer II and 11β,17β-isomer III are related substances of the selective modulator Ulipristal . Herein, we presented an efficient and practical synthesis approach to deliver these three stereoisomers for the first time, and also confirmed the structure of the key intermediate 5a by single-crystal X-ray analysis. Our research will be of immense help for organic chemists to study the impurity profile of Ulipristal .
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We set out to describe a new and efficient route for preparing Ulipristal acetate with a good yield. The selected epoxidization conditions gave out 80% of 5alpha10alpha-epoxide 2a in the two diastereoisomers which greatly improved the yield of 11beta-substituted isomer 4a. And phenyl-sulfinyl compound 6 was synthesized from ketone 5 directly treated with phenylsulfenyl chloride in the presence of triethylamine. These synthetic procedures is only 8 steps less than currently reported in the literature but more suitable for industrial process. Copyright (c) 2013 Elsevier Inc. All rights reserved.
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In this study, we describe another new and efficient route for preparing Ulipristal acetate. The 1,4-addition compound 5 was greatly improved after the starting material ketone 1 was underwent epoxidation, cyanation, hydroxyl group protection and Grignard addition. The synthetic procedure is only 6 steps and the total yield is about 27.4%, which is much suitable for industrial process.
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