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刘宁. 川崎病的治疗进展[J]. 医药导报, 2016,35(2): 152-156
.[J]. HERALD OF MEDICINE,2016,35(2): 152-156  
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川崎病的治疗进展
刘宁
武汉市妇女儿童医疗保健中心风湿免疫心血管内科,武汉 430016

作者简介: 刘宁(1984-),女,土家族,湖北恩施人,住院医师,硕士,专业方向:儿科心血管。电话:(0)13627228526,E-mail:primitive06@126.com。

收稿日期: 2015-08-05 修回日期: 2015-10-16
摘要

川崎病是一种好发于5岁以下婴幼儿的自限性全身性血管炎,因可累及冠状动脉,为儿童获得性心脏病的首要原因。目前川崎病的经典治疗方案是静脉注射免疫球蛋白联合阿司匹林,但仍有部分患者对静脉免疫球蛋白治疗产生抵抗,临床上常选择再次静脉免疫球蛋白输注、皮质类固醇激素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)阻滞药、免疫抑制药和血浆置换等作为二线治疗方案,该文针对这些治疗方案的临床进展进行综述。

关键词: 免疫球蛋白; 川崎病; 免疫抑制药; 肿瘤坏死因子-α阻滞药; 血浆置换
中图分类号:R985 文献标志码:A 文章编号:1004-0781(2016)02-0152-05 doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2016.02.011

川崎病(Kawasaki disease,KD)最早于1967年由日本学者Tomisaku Kawasaki描述,好发于6个月~5岁之间的儿童,是一种自限性的累及中、小动脉的全身性血管炎,其发病机制极有可能是一种遗传易感宿主针对感染病原体的免疫反应。川崎病最严重的并发症为冠状动脉血管炎,是儿童获得性心脏病的首要原因。自从1982年静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)首次被用于治疗川崎病以来[1],IVIG联合大剂量阿司匹林(acetylsalicylic acid,ASA)成为川崎病患者的标准治疗方案,未接受IVIG治疗的川崎病患者中15%~25%会发生冠状动脉扩张和冠状动脉瘤,若在发病10 d内接受标准治疗方案其冠状动脉并发症发生率降至3%~5%[2]。然而有15%~20%患者对IVIG治疗产生抵抗[3],目前针对IVIG抵抗的二线治疗主要有再次IVIG输注、皮质类固醇激素、肿瘤坏死因子α(TNF-α)阻滞药、免疫抑制药和血浆置换等,临床最常用的是再次IVIG输注,但3%~4%患者仍会对再次IVIG输注治疗无反应[4]。笔者就皮质类固醇激素、TNF-α阻滞药、免疫抑制药和血浆置换在川崎病治疗中的进展综述如下。

1 皮质类固醇激素

早期人们发现:皮质类固醇激素在血管炎和风湿性疾病的治疗中有着良好疗效,而川崎病本质上是一种急性血管炎,受此启发,皮质类固醇激素似乎可以成为川崎病的治疗方案之一。1979年日本学者KATO等[5]首次报道泼尼松龙(2~3 mg·kg-1·d-1持续2 周,之后改为1~1.5 mg·kg-1·d-1持续2 周)单独用于川崎病的初始治疗会导致冠状动脉瘤的发生率上升,此项研究结果直接导致20世纪80年代皮质类固醇激素成为川崎病治疗的禁忌。事实上,从现在的角度来看,此项研究存在一些局限性:非随机回顾性研究、阿司匹林和皮质类固醇激素使用的治疗剂量和疗程不同于现在的标准方案、该研究是在IVIG常规临床使用前实施的(治疗方案中无IVIG)。

20世纪90年代的一个回顾性研究发现,泼尼松龙联合阿司匹林治疗川崎病对预防冠状动脉损害有益且能缩短热程[6],这引起人们对皮质类固醇激素治疗川崎病的再思考。之后两篇临床试验和一篇Meta分析显示,皮质类固醇激素与标准治疗(IVIG+ASA)联合对预防冠状动脉瘤有益[7,8,9]。2009年一篇Meta分析显示,皮质类固醇激素联合IVIG及阿司匹林用于川崎病的初始治疗可以降低IVIG抵抗,但不能降低冠状动脉瘤的发生[10]。

2007年在美国进行的一项多中心随机双盲安慰药对照试验对于皮质类固醇激素在川崎病初始治疗中的地位给予明确答案[11]。该研究在川崎病标准初始治疗方案(2 g·kg-1IVIG+ASA)中加入皮质类固醇激素(30 mg·kg-1静脉滴注注射用甲泼尼龙琥珀酸钠,IVMP)或安慰药,结果显示两组在住院天数、发热天数、IVIG抵抗发生率、冠状动脉损害发生率差异无统计学意义。此后5年,皮质激素未被常规用于川崎病的初始治疗。

2012年《Lancet》报道日本74家医院2008年9月—2010年12月进行的一项多中心、前瞻性、随机、双盲、对照试验(RAISE study)[12],该研究评估IVIG联合皮质类固醇激素在“高风险”川崎病患儿(KS评分≥5分)初始治疗中的作用,非激素治疗组( n=121)接受IVIG(2 g·kg-1)+阿司匹林(30 mg·kg-1),激素治疗组( n=121)接受IVIG(2 g·kg-1)+阿司匹林(30 mg·kg-1)+泼尼松龙[(2 mg·kg-1·d-1,分3次静脉给予,连用5 d,之后改为口服,热退和C反应蛋白(CRP)正常后进行15 d递减治疗],治疗后的1,2,4周接受心脏超声检查,激素治疗组4例(3.3%)、非激素治疗组28例(23.1%)发生冠状动脉损害( P<0.01),此外,激素治疗组IVIG抵抗的发生率更低(13.2%和40.0%, P<0.01),且激素治疗组中3次超声检查冠状动脉内径Z值均显著低于非激素治疗组,两组间严重副作用发生率比较差异无统计学意义。

该研究无疑为皮质类固醇激素用于“高风险”川崎病患者的初始治疗提供强有力的证据,目前面临的挑战是如何在所有川崎病患者中早期确定“高风险”川崎病患者。“高风险”川崎病患者是指存在发生冠状动脉并发症的高风险患者,已确定的危险因素包括:不完全性川崎病、延迟诊断、男性、更小或更大的年龄、IVIG抵抗。IVIG抵抗是预测冠状动脉损害的很强的独立危险因素,因此研究人员常常用它来评估“高风险”川崎病患者,目前有3个评估IVIG抵抗的评分系统[13,14,15],不过它们的有效性目前仅在日本得到确认,在美国人群中重复这些评分系统或开发新的评分系统目前未能成功[16]。FU等[17]进行的一项回顾性研究试图寻找适合汉族川崎病患儿IVIG抵抗的新评分系统,该评分系统包含以下几项:①多形性红斑(1分);②肛周病变(1分);③起始治疗的时间在发病4 d内(2分);④ CRP≥80 mg·L-1;⑤中性粒细胞百分比≥80%,评分≥4分属于高风险患者,敏感性54.1%,特异性71.2%。该新评分系统与日本的Kobayashi和Egami两个评估模型进行对比,新评分系统预测汉族川崎病患儿IVIG抵抗的特异性和敏感性更高,但该预测模型整体较低的敏感性(54.1%)限制其广泛应用。最近WEI等[18]进行多中心回顾性研究显示,预测IVIG治疗无反应的独立危险因素如下:淋巴结肿大、红细胞沉降率(ESR)≥75 mm·h-1、血小板计数≥530×109·L-1。

此外,皮质类固醇激素也常用于IVIG抵抗的川崎病患者的二线治疗,最新Meta分析显示IVIG抵抗型川崎病的二线治疗方案中,皮质类固醇激素在预防冠状动脉并发症发生率上与再次IVIG输注没有差别,而且在控制发热方面优于再次IVIG输注[19]。由于注射用甲泼尼龙琥珀酸钠半衰期仅有3 h,在IVIG抵抗型川崎病二线治疗中注射用甲泼尼龙琥珀酸钠的用法为30 mg·kg-1·d-1静脉使用,连用1~3 d。

总之,对于高危IVIG抵抗的患者接受IVIG联合皮质类固醇激素的初始治疗,可能成为“高风险”川崎病患者的标准治疗。对于IVIG抵抗型川崎病患者皮质类固醇激素可以作为二线治疗。

2 TNF-α阻滞药

早期研究发现,川崎病患者急性期血浆TNF-α浓度升高,并且与冠状动脉瘤形成相关[20,21]。在川崎病血管炎的动物模型中,抗TNF-α抗体降低血管炎严重程度的有效性已被证实[22]。研究人员考虑在川崎病的治疗中使用免疫调节治疗(TNF-α阻滞药)。临床上最常用的TNF-α阻滞药是英夫利昔单抗(infliximab,IFX),它是源于小鼠的鼠抗人TNF-α嵌合单克隆抗体。2004年WEISS等[23]首次报道英夫利昔单抗用于1例发病45 d的3岁川崎病患儿的治疗,并取得良好的效果。该患儿对IVIG和静脉注射甲泼尼龙(intravenous methyl prednisolone,IVMP)治疗无反应。之后的一些临床研究支持了英夫利昔单抗在对IVIG抵抗型川崎病患者中的抑制炎症的有效性,这些报道显示在短时间内使用英夫利昔单抗是安全和有效的[24,25,26]。在一篇关于IVIG抵抗的川崎病患者治疗方案的综述中[27],再次IVIG输注、3 d疗程的IVMP或者英夫利昔单抗都被推荐使用。2011年一篇回顾性研究比较在IVIG抵抗型川崎病患者中再次IVIG输注或者使用英夫利昔单抗的疗效,英夫利昔单抗治疗组发热天数和住院时间显著短于再次IVIG输注组,但两组冠状动脉并发症和不良反应发生方面差异无统计学意义[28]。

为进一步评估英夫利昔单抗在所有川崎病患者初始治疗中的作用,2014年TREMOULET等[29]报道美国两所儿童医院进行的一项3期随机、双盲、安慰药对照试验,共纳入川崎病患儿196例,随机分成治疗组和对照组。治疗组给予英夫利昔单抗(5 mg·kg-1,配成1 mg·mL-1,静脉输注>2 h)+标准治疗(IVIG+ASA)组,对照组给予安慰药(0.9%氯化钠注射液5 mL·kg-1)+标准治疗组,结果显示,治疗组IVIG抵抗发生率未降低,但英夫利昔单抗治疗安全,且患者能很好的耐受,治疗组热程更短,炎性标志物下降程度、左前降支冠状动脉内径Z值和IVIG输注反应发生率均较对照组低。

总之,在川崎病治疗中出现IVIG抵抗时可以考虑使用英夫利昔单抗作为二线治疗,今后的研究应该关注英夫利昔单抗在川崎病(尤其是“高风险”川崎病患者)的一线治疗中的作用。

3 免疫抑制药

早在2008年,ONOUCHI等[30]首次报道一个存在日本和美国川崎病患儿中的易感基因肌醇1,4,5-三磷酸3-激酶C(inositol 1,4,5-trisphosphate 3-kinase C,ITPKC),ITPKC基因多态性与川崎病易感性、IVIG抵抗和冠状动脉损害相关,后续研究表明该易感基因在中国川崎病患儿中也存在[31]。ITPKC基因通过其编码的蛋白酶抑制钙调神经磷酸酶/活化T细胞核因子蛋白(calcineurin / nuclear factor of activated T-cells,calcineurin/NFAT)信号转导通路,从而抑制T细胞的激活。ITPKC受抑制的患者会生成更多细胞因子,如白细胞介素(IL)-2,从而使T细胞过度激活,而已有研究显示T细胞在川崎病的发病机制中扮演着重要角色[32],对于IVIG抵抗和冠状动脉瘤发生来说,ITPKC被认为是一个关键的基因。环孢素(cyclosporin A,CsA)可以与钙调神经磷酸酶(calcineurin)结合并抑制其活性,通过抑制calcineurin/NFAT 信号通路,抑制细胞因子如IL-2 的产生[33],从而抑制T淋巴细胞的生成。以上数据表明环孢素可能在川崎病IVIG抵抗型患者治疗中发挥作用。

日本[34]和美国[35]分别进行的CsA作为三线治疗用于IVIG抵抗的川崎病患者的多中心观察性研究显示,CsA是有效的(通过退热和降低CRP评估)、安全的,且患者耐受较好。此外,这些研究提供在IVIG抵抗型川崎病患儿中使用CsA的方法:3 mg·kg-1·d-1,静脉用药,热退24 h后改为口服Neoral(口服CsA剂型),具体用药监测和减量程序可以参考文献原文。

目前,CsA的有效性还没有经过前瞻性的随机试验评估支持,此外需要注意,尚无CsA用于4个月以下婴幼儿治疗的报道。

4 血浆置换

炎症细胞因子大量激活被认为是川崎病发病的重要机制。早在1984年SHUMAK等[36]报道血浆置换可以清除循环中过量产生的炎症细胞因子。最近的研究显示,IVIG抵抗型川崎病患者接受血浆置换治疗后,循环中的炎性细胞因子IL-6、TNF-α、TNF受体1(TNFR1)、TNFR2、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,GCSF)和IL-17出现显著下降,提示血浆置换通过清除血液中可溶性炎性细胞因子达到降低炎症反应的治疗目的,从而对IVIG抵抗型川崎病患者产生治疗效果[37]。1995年TAKAGI等[38]首次报道1例伴有冠状动脉扩张的4岁川崎病患儿,在接受IVIG治疗失败后接受血浆置换治疗后痊愈出院。研究人员在评估血浆置换治疗川崎病的安全有效性研究中[39],比较血浆置换和再次IVIG输注治疗的多变量回归分析显示,接受血浆置换治疗的患者冠状动脉损害的发生率显著减少。在最近的一项回归性研究中[40],126例IVIG抵抗型患者接受血浆置换治疗取得较好的效果,尤其是在出现冠状动脉损害之前接受治疗效果更佳。

目前没有关于血浆置换治疗儿童川崎病患者的前瞻性随机试验,血浆置换主要用于IVIG抵抗型川崎病患者的二线或三线治疗[41],建议在出现冠状动脉并发症前接受血浆置换治疗。

5 结束语

尽管到目前为止,有关IVIG抵抗型川崎病患者的二线治疗取得许多进展,临床医生常优先选择IVIG作为二线治疗,其他可作为二线或三线治疗且临床使用经验最多的是皮质类固醇激素和英夫利昔单抗。今后需要进一步研究“高风险”川崎病患者的理想的初始治疗流程,以及建立适用于所有人群的风险评估模型,以期早期识别“高风险”川崎病患者,尽早进行强化的初始治疗以减少冠状动脉并发症的发生。

The authors have declared that no competing interests exist.

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