患者,女,42岁。因“发热乏力2周余”于2014年4月14日入院。患者平素身体健康,面部曾反复出现蝶形红斑。门诊查抗dsDNA抗体、抗SmD₁抗体均阳性,补体C₃ 0.39 g·L^-1,补体C₄0.06 g·L^-1,κ轻链2 3000.0 mg·L^-1,λ轻链14 700.0 mg·L^-1,抗核抗体谱IGG 阳性,抗dsDNA抗体1 023.50 U·mL^-1,白细胞3.6×10⁹·L^-1。诊断:SLE。入院后予甲泼尼龙1 g静脉滴注1 d,后改40 mg,qd,静脉滴注维持,患者体温逐渐恢复正常。

因患者抗结核抗体及结核感染T细胞斑点试验阳性,考虑结核病,于2014年4月29日加用利福喷丁0.45 g,qod,吡嗪酰胺0.75 g,qd,异烟肼0.3 g,qd,po,甲泼尼龙减量至20 mg·d^-1。当日患者开始出现低热,体温波动于37.1~37.6 ℃。

2014年5月6日患者体温突然上升至38.3 ℃,倦怠乏力。实验室检查:白细胞5.6×10⁹·L^-1,中性粒细胞比例91.3%,C反应蛋白54 mg·L^-1,降钙素原定量:0.10 ng·mL^-1。医师考虑结核未控制,加用左氧氟沙星0.6 g,qd,静脉滴注。2014年5月7日患者体温38.9 ℃,临床药师建议甲泼尼龙加量,利福喷丁延长给药周期。医师采纳建议并将甲泼尼龙加量至40 mg,qd,静脉滴注;利福喷丁改为每周2次。2014年5月8日患者体温39 ℃,医师怀疑为异烟肼所致药物热,停用该药。2014年5月9日患者体温开始下降,2014年5月14日完全恢复正常。2014年5月15日患者再度服用异烟肼,未见发热。患者治疗过程体温变化见表1。

表1

表1

表1 患者治疗过程体温变化 ℃ 日期 体温 日期 体温 2014年4月29日 37.5 2014年5月8日 39.0 2014年4月30日 37.5 2014年5月9日 37.8 2014年5月1日 37.1 2014年5月10日 37.3 2014年5月2日 37.3 2014年5月11日 37.7 2014年5月3日 37.6 2014年5月12日 37.6 2014年5月4日 37.6 2014年5月13日 37.2 2014年5月5日 38.1 2014年5月14日 36.7 2014年5月6日 38.3 2014年5月15日 36.8 2014年5月7日 38.9

表1 患者治疗过程体温变化 ℃

该例患者在使用抗结核药并糖皮质激素减量治疗后出现发热。究其原因,主要有结核、 SLE活动、药物热3种可能。起初,医生考虑结核发热,故加用左氧氟沙星抗结核,但加药第2天患者体温不降反升。甲泼尼龙加至足量抗炎,次日患者体温仍未下降,还略有上升。停用异烟肼后患者体温开始下降,4 d后体温完全恢复正常。

是否真是异烟肼所致药物热呢?为了证实,临床药师建议重新启用异烟肼观察患者体温。再次服用异烟肼后,患者体温未再升高。究竟体温升高的真正原因是什么?从整个病程分析,加用左氧氟沙星体温未下降,再次使用异烟肼未升温,可基本排除结核发热与异烟肼所致的药物热。患者体温升高的最大可能应该是SLE活动。

为什么之前SLE已经控制,而后却又活动了呢?临床药师分析,可能有2个原因:①利福喷丁诱导甲泼尼龙代谢;②利福喷丁给药频次过频加剧诱导效应。

利福喷丁是一种长效利福霉素类药物,其作用机制与利福平相似,且均为强效广谱的肝药酶诱导剂。利福平和利福喷丁说明书均明确提到:肾上腺皮质激素与其合用时,由于后者诱导肝微粒体酶活性,可使前者药效减弱,在用药前和疗程中需调整肾上腺皮质激素的剂量。有报道,利福平可通过影响肝细胞色素P₄₅₀酶3A4通道来加速糖皮质激素的代谢^[2]。这种影响随时间呈动态变化,在加用或停用利福平5 d内可达到最大效应的一半,而在第14天达最大效应^[3]。因此,有观点认为,如果泼尼松龙和利福平联合应用,应在加用(或停用)利福平的5 d内将糖皮质激素的剂量调整到1.5倍(或0.75倍),在2周时最终调整为2倍(或0.5倍)^[4]。MCALLISTER等^[5]则认为联用利福平时,糖皮质激素应给予至少双倍的剂量。该患者糖皮质激素对半减量时联用利福喷丁,由于药物的诱导作用,实际相当于糖皮质激素减量过快,因此SLE再度活动是完全可能的。

利福喷丁说明书推荐的剂量为0.6 g(体质量<55 kg者应酌减),一周1或2次。该患者体质量47 kg,利福喷丁0.45 g,隔日1次,使用频次过高,也加剧了对甲泼尼龙的诱导作用,间接导致了SLE的活动。

该病例中甲泼尼龙加量后,患者体温很快恢复正常。临床药师再次建议,待病情稳定后再酌减糖皮质激素剂量,并提醒医生在利福喷丁停药时,由于该药与甲泼尼龙存在药物相互作用,需要适当降低糖皮质激素的剂量,医生欣然采纳。

诊断是临床医生的强项,但药物相互作用却是药师的强项。当患者病因不明时,医生习惯于从疾病本身找原因,而药师则会更多地关注药物的影响。正是由于看问题角度的不同,临床药师发现医生治疗过程中没有意识到的问题,从而协助医生找到患者发热的真正原因,也因此赢得医生的信赖。