星点设计-效应面法优化白芍提取工艺<sup>*</sup>

引用本文

魏词, 万蒞, 王红, 黄国军. 星点设计-效应面法优化白芍提取工艺^* [J]. 医药导报, 2016,35(2): 174-176
Ci WEI, Li WAN, Hong WANG, et al. Optimization of Extraction Process for Paeoniae radix Alba by Central Composite Design-Response Surface Methodology [J]. HERALD OF MEDICINE,2016,35(2): 174-176 复制到剪切板

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《医药导报》编辑部

星点设计-效应面法优化白芍提取工艺^*

魏词¹, 万蒞¹, 王红², 黄国军¹

1.湖北省妇幼保健院药剂科,武汉 430070

2.湖北中医药大学药学院,武汉 430065

作者简介: 魏词(1974-),女,河北饶阳人,主管药师,学士,从事医院药学工作。电话:027-87640230,E-mail:weic120@sina.com。

通信作者: 王红(1958-),女,吉林九台人,教授,硕士,从事药物化学工作。电话:027-68890113,E-mail:wanghonghb520@163.com。

收稿日期: 2014-11-03 修回日期: 2015-02-15

基金: ^*湖北省教育厅科研项目(D20101806);

摘要

目的优化白芍的提取工艺。方法以芍药苷、白芍总苷及干膏得率为指标,采用归一法处理,运用星点设计-效应面法对白芍提取工艺进行优化。结果优选的最佳提取工艺为加9倍量85.00%乙醇提取2次,每次100 min。3批验证性实验表明实际值与预测值基本一致。结论应用星点设计-效应面法优化白芍提取工艺,实验值与预测值吻合度高,所建立的模型预测性良好,优选的提取工艺合理、稳定、可行。

关键词: 白芍; 芍药苷; 芍药总苷; 星点设计-效应面法; 提取工艺

中图分类号:R289.5 文献标志码:B 文章编号:1004-0781(2016)02-0174-03 doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2016.02.018

Optimization of Extraction Process for Paeoniae radix Alba by Central Composite Design-Response Surface Methodology

Ci WEI¹, Li WAN¹, Hong WANG², Guojun HUANG¹

1.Department of Pharmacy,Hubei Provincial Maternal and Child Healthcare Hospital,Wuhan 430070,China

2.College of Pharmacy,Hubei University of Chinese Medicine,Wuhan 430065,China

Abstract

Objective To optimize the extraction process of Paeoniae radix Alba.Methods Extraction rates of paeoniflorin and total glucosides from Paeoniae radix Alba and yield of dry extract were served as research indexes.Extraction process was optimized by central composite design-response surface methodology.Results Optimum condition of extraction technology was to extract 2 times with 9-fold of 85.00% ethanol for 100 min each time.Results of the three batches of confirmatory test were accordant with the predicted values.Conclusion The observed and predicted values were close to each other,and the optimum formulation by CCD-RSM was successful.The established model has a reliable predictability.The optimum extraction process is reasonable,stable and feasible.

Keyword: Paeoniae radix Alba; Paeoniflorin; Total glucosides of Paeoniae radix Alba; Central composite design-response surface methodology; Optimization of extraction

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白芍为毛茛科植物芍药( Paeonia lactiflora Pall.)的干燥根,具有养血调经、敛阴止汗、柔肝止痛、平抑肝阳的功效。其化学成分包含多种生物活性物质,主要有苷类、萜类、黄酮类、鞣质类、挥发油类、酚类和糖类等化合物^[1,2]。白芍总苷(total glucosides of paenoy,TGP)为白芍中有效成分,主要含有芍药苷、羟基芍药苷、芍药苷内脂等单萜苷类化合物,药理活性及临床应用证明其有抗炎、抗抑郁、抗心脑血管疾病等作用;同时其对小鼠免疫功能增高或降低呈反向调节作用等^[3,4,5]。目前关于白芍的提取工艺优化多采用单一成分作为考察指标^[6,7,8,9],为充分提取白芍中有效成分,同时尽量丢弃杂质成分,以利后续的纯化工艺,本实验旨在运用归一法处理芍药苷、TGP及干膏得率3个考察指标,进行星点设计-效应面法(central composite design-response surface methodology,CCD-RSM)优化TGP的提取工艺。

1 仪器与试药

1.1 仪器

ML-204电子天平(梅特勒-托利多仪器有限公司,感量:0.1 mg);高效液相色谱仪(美国安捷伦1100,紫外检测器);UV2550型紫外-可见分光光度计(日本岛津)。

1.2 试药

白芍药材购自武汉九州通医药有限公司,经湖北中医药大学药学院王红教授鉴定为毛茛科植物芍药( Paeonia lactiflora Pall.),芍药苷对照品(批号:0715-200211,含量>98%,中国食品药品检定研究院),乙腈(色谱纯,天津市科密欧化学试剂有限公司),95%乙醇、正丁醇、乙醚、磷酸(均为分析纯,武汉市洪山区中南化工试剂有限公司);去离子双蒸水(自制)。

2 方法与结果

2.1 芍药苷的含量测定

2.1.1 系统适应性实验色谱柱为Kromasil C₁₈(250 mm×4.6 mm,5 μm);流动相为乙腈-0.1%磷酸溶液(14:86);流速为1.0 mL·min^-1;检测波长230 nm;柱温为室温,进样量10 μL。理论板数按芍药苷峰计算不得低于2 000^[10]。

2.1.2 对照品溶液的制备精密称取置五氧化二磷真空干燥器干燥至恒重的芍药苷对照品约12 mg,置于50 mL量瓶,加流动相溶解并定容,摇匀,即得每毫升含芍药苷24 μg的溶液。

2.1.3 供试品溶液的制备每个实验号取白芍药材粉末10 g。按照每一个实验号得到的提取液滤过转移入200 mL量瓶中定容,得对应号样品液。样品液经微孔滤膜过滤,取续滤液即得供试品溶液。

2.1.4 专属性实验取配制阴性对照品、对照品溶液和供试品溶液10 μL,注入液相色谱仪,按“2.1.1”项色谱条件实验,结果表明方法的专属性良好。见图1。

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	图1 3种溶液高效液相色谱图A.阴性对照品;B.对照品;C.供试品;1.芍药苷Fig.1 HPLC chromatograms of three kinds of solutionA.negative control;B.reference standard;C.sample;1.paeoniflorin

2.1.5 标准曲线绘制分别取“2.1.2”项对照品溶液5,10,15,20,25,30 μL进样,记录峰面积,以浓度( X)和峰面积( Y)进行线性回归,回归方程为: Y=2 345 X-18.2, r=0.999 9。结果表明芍药苷进样量在1.2~7.2 μg范围内呈良好的线性关系。

2.2 TGP含量测定

2.2.1 对照品溶液的制备同“2.1.2”项对照品溶液制备。

2.2.2 供试品溶液的制备取“2.1.3”项供试品溶液约100 mL,减压浓缩到无醇味,加双蒸水到一定体积约15 mL。用乙醚15 mL脱脂2次,水相用水饱和的正丁醇15 mL萃取2次,萃取液挥干,残渣置于10 mL量瓶,用甲醇溶解定容,供测定TGP用。

2.2.3 标准曲线绘制分别取“2.2.1”项对照品溶液1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0 mL,用甲醇稀释到10 mL。以甲醇为空白对照,按照分光光度法于波长230 nm下测定吸光度( A),以浓度( C)和 A值进行线性回归,得回归方程为: A=0.28 C-0.12, r=0.999 4。结果表明TGP在2.4~14.4 μg·mL^-1的范围内呈良好的线性关系。

2.2.4 样品测定精密吸取供试品溶液2 mL,稀释到10 mL,以甲醇作为空白对照溶液,按照“2.1.3”项方法进行测定 A值,代入回归方程计算,即得到TGP以芍药苷计含量。

2.3 干膏得率测定

精密吸取TGP提取浓缩液样品适量,置于恒重的蒸发皿中水浴蒸干,按《中华人民共和国药典》2010年版一部附录干燥失重法测定,计算干膏得率。

2.4 星点设计实验

在预实验基础上确定醇提取工艺参数的主要影响因素及其极大和极小水平值,因为提取次数 n为非连续变量,设定为2次,因素和水平见表1,以总得膏量、芍药苷收率、TGP收率为指标考察提取工艺。星点实验设计与各效应值结果见表2。

表1 实验因素水平表 Tab.1 Factors and levels of the experiment

表2 星点实验设计与各效应值结果 Tab.2 Central composite design and its results

每个指标均标准化为0~1之间的“归一值”,对取值越小越好的因素(干膏量)和取值越大越好的因素(芍药苷含量及TGP得率)采用Hassan方法分别进行数学转换求“归一值” d_min和 d_max,各指标“归一值”求算几何平均数,得总评“归一值”^[11]。 OD=( d₁ d₂ d₃… d_k)^1/ ^k, k为指标数 ( OD为总评归一值, d_k为单一指标的归一值)。由Design-expert软件分析,得到拟合方程:

OD=-11.59+0.17 X₁+0.09 X₂+0.19 X₃-1.21×10^-4 X₁ X₂+9.88×10^-4 X₁ X₃+4.84×10^-4 X₂ X₃-1.07×10^-3 $\begin{matrix} X_{1}^{2} \end{matrix}$ -4.39×10^-4 $\begin{matrix} X_{2}^{2} \end{matrix}$ -0.12 $\begin{matrix} X_{3}^{2} \end{matrix}$ , R²=0.928 2;预测极大值为: X₁=85.00, X₂ =100.93, X₃=9.11, OD=0.51。

考虑到工业生产的实际,优化得到的提取条件为:乙醇浓度( X₁)为85.00%;提取时间( X₂)=100 min;溶剂倍数( X₃)=9。不同因素之间交互作用有显著性效应的因素(乙醇浓度-提取时间)等高线图和效应面图见图2。

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	图2 乙醇浓度-提取时间对总评 OD二维等高线图(A)和三维效应面图(B)Fig.2 Two-dimension contour line and three-dimension predicted response surface of ethanol concentration and distillation time versus total OD

2.5 验证实验

按上面优化参数进行3批50 g白芍药材中苷类提取,由拟合方程得到的 OD分别为0.512,0.508,0.515(RSD=0.3%)。实验值与拟合方程的预测值基本一致,说明得到的拟合方程可用于较好地预测实验结果,所建立的模型预测性良好。

3 讨论

在工艺优化和处方筛选过程中常需同时考察多个因素对结果的影响并对结果进行优化。当因素水平少时常采用析因设计,较多时,常采用均匀设计或正交设计进行优化,两种方法实验精度不够,亦不能建立精确预测的数学模型^[12]。本实验采用星点设计-效应面法,与传统的正交实验法比较,对连续性变量优选的精度高,预测性更强,可提高优化效果。本实验过程中曾经为简化拟合方程,剔除差异不显著项,方程的回归系数降低,且得到的最佳条件下 OD值下降,故而拟采用简化前的拟合方程和最佳实验条件。

目前白芍的提取研究多以芍药苷或者TGP类物质等单一指标评价提取工艺,本研究以芍药苷、TGP的得率及干膏得率为指标。实验研究中,提取TGP类成分含量高的时候,其他一些杂质,如蛋白质,多糖等其他杂质亦增加,使干膏量较高,这样增加后续的纯化困难,同时也增加苷类物质纯化难度及其纯化后苷类的得率。本实验采用综合归一值法,能有效权衡不同指标之间的优化,从而得到最佳的优化方案。

本实验优化得到的白芍提取工艺模型预测性良好,优选的提取工艺参数稳定、可行,可用于大生产中白芍的提取。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

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[1]	赫炎, 赵惠东, 唐力英, 等. 白芍饮片质量研究[J]. 中国中药杂志, 2006, 31(13): 1070-1071. [本文引用:1]
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2006

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赫炎, 赵惠东, 唐力英, 等. 白芍饮片质量研究[J]. 中国中药杂志, 2006, 31(13): 1070-1071.

Objective： To provide the experimental data for the quality control of Paeonia lactiflora a prepared Chinese medicinal herb. Method: The contents paeoniflorin among different growing areas and different processing methods methods were assayed by HPLC. Result: The quantitative differences of paeoniflorin content among different growing areas and different processing methods were analyzed quantitatively. Conclusion: The quantitative differences among different growing areas were not significant and the quantitative differences among different processing methods within 10%.

目的：探讨白芍炮制过程中,饮片芍药苷含量及其差异的分布。方法：炒白芍、酒白芍及白芍片的中试生产,以HPLC测定样品芍药苷的含量。结果：亳芍,杭芍及川芍药材的芍药苷平均含量分别为0.97%,1.01%和0.88%；白芍片分别为0.91%(亳芍), 0.70%(杭芍)和0.41%(川芍); 炒白芍为0.725%(亳芍), 0.30%(杭芍), 0.22%(川芍); 酒白芍为0.91%(亳芍), 0.35%(杭芍), 0.21%(川芍)。结论：加工批次之间的饮片的芍药苷含量差异均低于10%,略高于亳芍、杭芍及川芍药材之间的差异, 说明在白芍的质量控制中,加工程序和工艺参数与对药材的控制同等重要。

... 其化学成分包含多种生物活性物质,主要有苷类、萜类、黄酮类、鞣质类、挥发油类、酚类和糖类等化合物 ^{[ 1, 2]} ...

2006

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高小荣, 田庚元. 白芍化学成分研究进展[J]. 中国新药杂志, 2006, 15(6): 416-418.

按白芍的化学结构类型,分别从单萜及其苷类、三萜、黄酮、鞣质类、多糖等化合物的结构特点及化学成分进行了综述,并简述其中一些分子所具有的药理活性.

... 其化学成分包含多种生物活性物质,主要有苷类、萜类、黄酮类、鞣质类、挥发油类、酚类和糖类等化合物 ^{[ 1, 2]} ...

2013

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金英善, 陈曼丽, 陶俊. 芍药化学成分和药理作用研究进展[J]. 中国药理学与毒理学杂志, 2013, 27(4): 745-750.

It is generally known that P. lactiflora is a traditional Chinese materia medica(TCMM), which has been used in the treatment of an array of diseases. In recent years, many papers have been published describing the new chemical constituents and pharmacological effects of P. lactiflora. Besides many proverbial chemical constituents, such as paeonifiorin and benzoylpaeoniflorin, there are many new chemical constituents found from the root, flower, leaf and fruit of P. lactiflora, such as isopaeoniflorin and 4-O-methyl-paeoniflorin. Meanwhile, P. lactiflora has a number of pharmacological activities, including anti-inflammatory, analgesic, antibacterial, antioxidant, anticancer, antidepressant and anti-liver fibrosis effects. P. lactiflora can also treat autoimmune diseases, cardiovascular and cerebrovascular diseases as well as neurodegenerative diseases. All these findings related to pharmacological effects and mechanisms of P. lactiflora not only provide an experimental support and theoretical basis for clinical application, but also help make TCMM better-known to the world.

芍药是一种用于治疗多种疾病的传统中药。芍药除含有芍药苷和苯甲酰芍药苷等成分外,还包含异芍药苷和4-氧-甲基-芍药苷等多种新的化学成分。芍药具有抗炎、镇痛、抗菌、抗氧化、抗癌、抗抑郁和抗肝纤维化等作用;对自身免疫性疾病、心脑血管疾病和神经退行性疾病也能起到改善和治疗作用。上述研究进一步明确了芍药的药理作用机制,为其临床应用提供了理论依据,更有助于西方国家对中药的认可。本文综述了近年来国内外有关芍药化学成分和药理作用的研究进展。

... 同时其对小鼠免疫功能增高或降低呈反向调节作用等 ^{[ 3, 4, 5]} ...

2014

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张利. 白芍的药理作用及现代研究进展[J]. 中医临床研究, 2014, 6(29): 25-26.

白芍作为我国著名的传统常用家种中药材，用药历史悠久，产地集中，其虽不能算作特效药材，但它与其他药物配伍所形成的作用在方剂中是不可或缺的，因而作为需求量最大的中药材之一，其饮片的年需求量约在4000 吨。现代药学早已开始对白芍进行了现代科学化研究，在化学、炮制、药理等领域都有了一定的了解。

... 同时其对小鼠免疫功能增高或降低呈反向调节作用等 ^{[ 3, 4, 5]} ...

1995

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刘鹰翔, 马玉卓. 白芍的化学成分与药理研究进展[J]. 中草药, 1995, 26(8): 437-440.

综述近年来白芍及其他学成分的抗炎、免疫调节、抗病毒，抗氧化、抗惊厥、胃肠道疾病、护肝和心血管疾病等的药理研究。

... 同时其对小鼠免疫功能增高或降低呈反向调节作用等 ^{[ 3, 4, 5]} ...

2006

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吴巧凤, 严云良, 楼小红. 白芍中芍药苷的提取工艺研究[J]. 中成药, 2006, 28(9): 1379-1380.

白芍(Radixpaeoniae Alba)系毛茛科植物芍药(Paeonia lactiflora Pall.)的干燥根.其中,杭白芍为浙江省的著名道地药材"浙八味"之一,是白芍药材中的佳品,具有养血敛阴柔肝止痛、平抑肝阳的功效[1],亳白芍是安徽"四大"名贵道地药材之一,临床广泛用之.

... 目前关于白芍的提取工艺优化多采用单一成分作为考察指标 ^{[ 6, 7, 8, 9]},为充分提取白芍中有效成分,同时尽量丢弃杂质成分,以利后续的纯化工艺,本实验旨在运用归一法处理芍药苷、TGP及干膏得率3个考察指标,进行星点设计-效应面法(central composite design-response surface methodology,CCD-RSM)优化TGP的提取工艺 ...

2013

0.0

谢仲德, 李文烈, 方应权, 等. 白芍中芍药苷的闪式提取工艺研究[J]. 中成药, 2013, 35(9): 2037-2039.

目的研究闪式提取白芍中芍药苷的最佳工艺条件.方法以芍药苷的提取率为指标,采用正交试验设计,对闪式提取的影响因素进行考察,并在提取率、提取时间、耗电量等方面与文献报道的方法进行比较.结果闪式提取的最佳工艺是40％乙醇20倍量,闪式提取1 min.结论本法工艺简单、经济、提取率高,可为中药白芍的开发利用提供参考.

2013

0.0

于定荣, 顾雪竹, 张村, 等. 白芍中芍药苷提取工艺的对比研究[J]. 中国实验方剂学杂志, 2013, 19(15): 49-51.

Objective: To choose the best extraction for paeoniflorin in Paeoniae Radix Alba from different extracting processes and provide the basis. Method: The medicinal materials from original growing areas were extracted by water, enthanol reflux, enthanol ultrasonic extracting and enthanol Soxhlet extracting respectively. The best extracting process was chosen from different extracting processes based on determining the content of index components of paeoniflorin by HPLC according to Chinese Pharmacopoeia 2010 and verified three times. A Kromasil 100-5C₁₈ analytical column (4.6 mm×250 mm, 5 μm) was used. The mobile phase was consisted of acetonitrile and 0.1% H₃PO₄ (14:86); the detection wavelength was set at 230 nm. The flow rate was 1.0 mL·min^-1 and the column temperature was kept at 30℃. The sample size was 10 μL. Result: The determining condition of paeoniflorin was good according to Chinese Pharmacopoeia 2010. The content of paeoniflorin in Paeoniae Radix Alba was 3.02% for 50% enthanol ultrasonic extracting, 2.90% for 80% enthanol reflux extracting, 2.64% for 50% enthanol reflux extracting, 1.83% for 80% enthanol Soxhlet extracting and 1.56% for water extracting respectively. Conclusion: The best extraction for paeoniflorin in Paeoniae Radix Alba from different extracting processes is 50% enthanol ultrasonic extracting.

目的: 优选白芍中芍药苷的提取工艺条件,为白芍中芍药苷的提取提供依据。 方法: 将安徽亳州产白芍道地药材分别用水提取、乙醇回流提取、乙醇超声提取、乙醇索氏提取,以芍药苷为指标成分,按《中国药典》2010年版规定项下方法进行测定,优选最佳提取工艺并进行工艺验证;色谱条件为Kromasil 100-5C₁₈ (4.6 mm×250 mm,5 μm) 色谱柱,流动相为乙腈-0.1%磷酸溶液(14:86),检测波长230 nm,柱温30℃,进样量10 μL,流速1.0 mL·min^-1。 结果: 理论塔板数按芍药苷峰计算均不低于2 000。在此条件下,芍药苷与其他组分分离较好;芍药苷得率依次为50%乙醇超声提取>80%乙醇回流提取>50%乙醇回流提取>80%乙醇索氏提取>水提取。 结论: 白芍中芍药苷以50%乙醇超声提取为最佳。

2013

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王玥, 杜守颖, 吴清, 等. 白芍中芍药苷的闪式提取工艺研究[J]. 北京中医药大学学报, 2013, 36(12): 845-847.

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周学刚, 张丽萍, 王艳芳, 等. 煮制对白芍中芍药苷含量的影响[J]. 医药导报, 2011, 30(1): 82-85.

目的初步考察煮制温度和时间对白芍中芍药苷含量的影响;测定煮制与未煮制、地下部分不同部位芍药苷的含量变化.方法采用高效液相色谱法,色谱条件:LichroCART RP-C18(4 min×250 mm,5μm);流动相:乙腈-0.1%磷酸溶液(14:86);流速:1 mL·min-1;检测波长:230 nm;柱温:30℃;进样量:10μL.结果煮制温度和时间时芍药苷含量变化的影响较大;不同品种的白芍85 ℃煮制15 min后芍药苷的含量均高于煮制前芍药苷含量;白芍地下各部分芍药苷变化趋势为根茎(芍头)>须根>主根.结论白芍的煮制程度应有明确指标;应系统全面研究白芍和赤芍的化学成分和药效学,不应仅凭一个指标来考证;白芍是否去皮应明确化.

... 理论板数按芍药苷峰计算不得低于2 000 ^{[ 10]} ...

2000

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吴伟, 崔光华, 陆彬. 实验设计中多指标的优化: 星点设计和总评“归一值”的应用[J]. 中国药学杂志, 2000, 35(8): 530-533.

OBJECTIVE Rotational central composite design was employed to optimize the overall desirability of multiple variables.METHODS Microspheres were prepared by an o/w solvent evaporation/extraction method.Independent variables of the experimental design were polyvinylalcohol concentration in water phase(X-1),poly(d,l-lactide) concentration in inner phase(X-2) and theoretical drug loading(X-3).Dependent variables or responses,such as loading,loading efficiency,geometric mean diameter,span of dispersity,release percentage in day 1 and 85% release time,were transformed into desirabilities mathematically by Hassan's or Harrington's method.Overall desirability was calculated from the geometric mean of the six desirabilities of each formulation.Data of overall desirabilities were fitted to a second-order polynomial equation,through which three dimensional response surface graphs were produced.Optimum experimental conditions were selected from the stationary point of the response surfaces.RESULTS The regression coefficient of the nonlinear estimation was higher than 0.85.Microspheres prepared according to the optimum experimental conditions resulted in an overall desirability of 0.5004.The bias between observed and predicted values of the overall desirability of the optimum formulation was -2.09%.CONCLUSION Overall desirability can be used to represent the most desirable variables in experimental design.

1.军事医学科学院毒物药物研究所，北京 100850；2.华西医科大学药学院，四川成都 610041目的用数学方法将实验设计中的多指标“归一”化，星点设计法对总评“归一值”进行优化。方法微球采用O/W溶剂挥发或萃取法制备，考察因素为外相聚乙烯醇浓度（X₁），内相聚丙交酯浓度（X₂）和理论载药量（X₃）。将各项指标如载药量、包封率、粒径、跨距、1 d时释放百分数（P₁）和释放85%时间（t₈₅）采用 Hassan 或Harrington方法分别转化为0～1之间的“归一值”，各处方号的“归一值”求算几何平均值，得总评“归一值”，以总评“归一值”对各因素的各水平进行二项式拟合，按二项式描绘三维效应面，从效应面上选取对总评“归一值”较佳的实验条件。结果二项式拟合复相关系数较高，r²=0.85，依较佳条件制备的微球总评“归一值”为0.5004，与理论预测值的偏差为-2.09%。结论以总评“归一值”为指标预测的实验条件对各项指标均较好。

... 每个指标均标准化为0~1之间的“归一值”,对取值越小越好的因素(干膏量)和取值越大越好的因素(芍药苷含量及TGP得率)采用Hassan方法分别进行数学转换求“归一值” d_min和 d_max,各指标“归一值”求算几何平均数,得总评“归一值” ^{[ 11]} ...

2000

0.0

... 当因素水平少时常采用析因设计,较多时,常采用均匀设计或正交设计进行优化,两种方法实验精度不够,亦不能建立精确预测的数学模型 ^{[ 12]} ...