不同剂量羟考酮/对乙酰氨基酚组合药物治疗口腔手术后急性疼痛有效性和安全性的系统评价
肖京平, 王国俊, 罗恒丽, 杨婷, 胡功利
泸州医学院附属医院药剂科,泸州 646000

作者简介: 肖京平(1988-),男,四川绵阳人,在读硕士,研究方向:临床药学。电话:(0)18989123955,E-mail:277970546@qq.com

通信作者: 王国俊(1975-),女,四川内江人,主任药师,硕士生导师,研究方向:临床药学。电话:(0)15283005000,E-mail:wanggj7532@163.com

摘要

目的 系统评价不同剂量羟考酮/对乙酰氨基酚组合药物缓解口腔手术后急性疼痛的有效性和安全性,以期为临床提供合理的药物剂量组合。方法 计算机检索PubMed、EMbase、MEDLINE(Ovid)、Cochrane图书馆 、中国知网(CNKI)、万方数据库等电子数据库,查找羟考酮/对乙酰氨基酚组合药物对口腔手术后疼痛治疗的随机对照试验(RCT),检索时间均从建库至 2015年 1月。对符合纳入标准的 RCT,由两位评价员按 Cochrane 系统评价的方法,独立进行资料提取、质量评价并交叉核对后,采用 RevMan 5.2版软件进行 Meta 分析。结果 系统评价共纳入10篇文献的11项研究,合计患者1 028例,羟考酮/对乙酰氨基酚分为3种剂量(5 mg/325 mg、10 mg/650 mg、10 mg/1 000 mg)进行系统评价。结果显示:有效性方面,以上3种剂量组合的羟考酮/对乙酰氨基酚口腔手术后急性疼痛缓解率均明显优于安慰药组( RR5 mg/325 mg=3.35,95% CI[1.74,6.45], I2=38%, P=0.000 3; RR10 mg/650 mg=6.88,95% CI[4.00,11.83], I2=0%, P<0.000 01; RR10 mg/1000 mg =4.94,95% CI[3.23,7.56], I2=81%, P=0.005),其中羟考酮/对乙酰氨基酚(10 mg/650 mg)剂量组与安慰药组疼痛缓解率的 RR值较其他2种剂量组合更高,且其纳入研究例数较多,研究的异质性低,可靠性高;另外羟考酮/对乙酰氨基酚组补救止痛药物使用率明显低于安慰药组( RR5 mg/325 mg=0.71,95% CI[0.60,0.85], P<0.000 01; RR10 mg/650 mg=0.50,95% CI[0.41,0.61], P<0.000 01; RR10 mg/1 000 mg=0.77,95% CI[0.66,0.90], I2=81%, P=0.001),其中羟考酮/对乙酰氨基酚(10 mg /650 mg)剂量组与安慰药组补救止痛药使用率的 RR值较其他2种剂量组合更低。安全性方面:3种剂量组合羟考酮/对乙酰氨基酚不良反应发生率相似且均高于安慰药组,但不良反应程度一般为轻中度,且极少例数(仅1例)因不良反应而停药。结论 羟考酮/对乙酰氨基酚组合药物在缓解口腔手术后急性疼痛效果良好,安全性较高。羟考酮/对乙酰氨基酚(10 mg/650 mg)的剂量组合可能更适合用于口腔手术后急性疼痛缓解。

关键词: 羟考酮; 对乙酰氨基酚; 手术; 口腔; 系统评价
中图分类号:R971.1 文献标志码:B 文章编号:1004-0781(2016)02-0196-05 doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2016.02.024
Efficacy and Safety of Different Dosages of Oxycodone Plus Acetaminophen for Relieving Acute Pain After Oral Operation:A Systematic Review
Jingping XIAO, Guojun WANG, Hengli LUO, Ting YANG, Gongli HU
Department of Pharmacy,the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College,Luzhou 646000,China
Abstract

Objective To assess the efficacy and safety of different dosages of oxycodone plus acetaminophen for treating acute pain after oral surgery,in order to provide a reasonable dosage of combination in clinic.Methods Randomized controlled trials (RCTs) on effect of combination of oxycodone plus acetaminophen on pain relief after oral operation were searched from the following data-bases:PubMed,EMbase,MEDLINE (Ovid),the Cochrane Library,CNKI,and Wanfang from the date of their establishment to January 2015.The data of RCTs meeting the inclusive criteria were extracted according to Cochrane methods by two reviewers independently,and after the quality was evaluated and cross-checked,meta-analyses were conducted using RevMan 5.2 software.Results A total of 11 studies in 10 literatures involving 1 028 patients were included and were designated to 3 different dosage groups (5 mg/325 mg,10 mg/650 mg,10 mg/1 000 mg,respectively).The results of Meta-analyses showed that pain remission rate was significantly higher in the 3 different dosages of oxycodone plus acetaminophen groups than in the placebo group ( RR5 mg/325 mg=3.35,95% CI [1.74,6.45], I2=38%, P=0.000 3; RR10 mg/650 mg=6.88,95% CI [4.00,11.83], I2=0%, P<0.000 01; RR10 mg/1 000 mg=4.94,95% CI [3.23,7.56], I2=81%, P=0.005).In additional,the RR of oxycodone 10 mg/acetaminophen 650 mg and placebo groups for pain remission rate was higher than that of the other 2 dosages groups,moreover,more studies were enrolled and its low heterogeneity led to high reliability.Usage rate of remedial painkillers was significally lower in oxycodone plus acetaminophen groups than in the placebo group ( RR5 mg/325 mg=0.71,95% CI [0.60,0.85], P<0.000 01; RR10 mg/650 mg=0.50,95% CI [0.41,0.61], P<0.000 01; RR10 mg/1 000 mg=0.77,95% CI [0.66,0.90], P=0.001),In addition,the RRs of usage rate in oxycodone 10 mg/acetaminophen 650 mg and placebo groups were significantly lower than the other 2 dosages groups.Incidence rates of adverse effects were similar in the 3 different dosages groups and higher than that of the placebo group.However,the adverse events were generally described as mild to moderate in severity and rarely led to drug withdrawal according to all reports in the studies (only one event).Conclusion The present study showed that combination of oxycodone plus acetaminophen can provide better analgesia in acute pain after oral surgery with high safety.In addition,combination of oxycodone 10 mg plus paracetamol 650 mg may be better for acute pain relief after oral surgery.

Keyword: Oxycodone; Acetaminophen; Surgery; oral; Systematic review

手术常造成组织或神经的损伤,产生严重炎症反应,致使大部分患者术后很快出现中度到重度急性疼痛,给患者造成极大的痛苦,而口腔手术后的急性疼痛往往造成患者对治疗的恐惧,使治疗不顺利或效果欠佳,对术后急性疼痛的缓解成为口腔治疗关注的重点之一[1]。目前临床上常使用氨酚羟考酮(羟考酮/对乙酰氨基酚5 mg/325 mg)作为缓解中度到重度疼痛缓解的药物,而在口腔手术后急性疼痛缓解治疗方面,羟考酮/对乙酰氨基酚(5 mg/325 mg、10 mg/650 mg、10 mg/1 000 mg)等多种剂量组合亦被用于临床口腔手术后急性疼痛治疗。何种剂量组合更适合于缓解口腔手术后疼痛是临床需要解决的问题之一,笔者目前尚未见相关研究报道。笔者在本研究参照Cochrane系统评价方法,纳入11个临床试验研究,共1 028例智齿拔除后中度到重度疼痛的患者,对3种剂量组合(5 mg/325 mg、10 mg/650 mg、10 mg/1 000 mg)的羟考酮/对乙酰氨基酚与安慰药比较进行系统评价,得出3种剂量组合在有效性和安全性上的差异,为临床药物选择提供依据,现报道如下。

1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 纳入所有涉及3种剂量组合(5 mg/325 mg、10 mg/650 mg、10 mg/1 000 mg)的羟考酮/对乙酰氨基酚缓解口腔手术后急性疼痛治疗的随机对照试验(RCT),均采用盲法,文种限中、英文。

1.1.2 研究对象 纳入标准:年龄≥16岁,性别、种族不限,口腔手术后疼痛经视觉模拟量表(visual analogue scale,VAS)测定为中度至重度疼痛患者,每个治疗组随机分配例数>10例。排除标准:①报告的疼痛非口腔术后急性疼痛;②使用健康志愿者作为研究对象;③疼痛时间<4 h或在6 h后未能测得数据;④肝、肾功能不全者;⑤妊娠哺乳期妇女、精神病患者、过敏体质及多种药物过敏者。

1.1.3 干预措施 本次系统评价试验组为羟考酮/对乙酰氨基酚,对照组为安慰药。

1.1.4 结局指标 疼痛缓解有效率(6 h后疼痛缓解>50%患者比例)、补救镇痛药物使用率、不良反应发生率。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、EMBase、MEDLINE(Ovid)、Cochrane 图书馆、中国知网(CNKI)、万方等数据库,英文检索词为oxycodone,acetaminophen,paracetamol,pain,surgery,postoperative,dental,oral,randomized controlled trial,Meta-analysis,systematic review。中文检索词为羟考酮、对乙酰氨基酚、疼痛、术后、口腔、随机对照试验、Meta分析、系统评价。检索时限为各数据库建库至2015年1月。检索策略采用主题词与自由词相结合的方式,并辅以手工检索会议资料和追溯纳入文献的参考文献。

1.3 资料提取

2位研究者根据纳入标准和排除标准独立筛选文献、提取数据,如有分歧则进行讨论或请第3位研究者裁决。

1.4 数据分析方法

本系统评价将对原始研究的连续性变量数据通过合理公式[2,3,4,5]转化成分类性变量数据,即首先将研究数据里的完全疼缓解平均值(total pain relief,TOTPAR)、总疼痛强度差平均值(summed pain intensity difference,SPID)通过相应公式[2]转算为完全疼痛缓解百分比。再通过相应公式[3,4,5]将其转算得到疼痛缓解>50%的比例,最后用总例数乘以比例得到治疗组疼痛缓解>50%的例数,以该数据作为判断患者疼痛缓解有效率指标进行统计分析。

1.5 质量评价

采用Cochrane系统评价员手册 5.0.1推荐工具评价纳入RCT的偏倚风险,包括:是否描述具体随机分配方法,分配方案隐藏情况,是否采用盲法,结果数据是否完整性,是否描述了失访、退出发生的情况及其他偏倚来源。

1.6 统计学分析

用Cochran协作网提供的Review Manager5.2版软件进行Meta分析。采用相对危险度(relative risk, RR),以 95%可信区间(CI)表示各效应量均数。采用 χ2检验并计算统计量 I2对纳入研究的数据进行异质性分析,若组间无异质性( P> 0.10, I2≤50%) 则采用固定效应模型分析。反之,则采用随机效应模型。

2 结果
2.1 文献检索结果

根据纳入标准和排除标准,最终有10篇文献[1,6,7,8,9,10,11,12,13,14]的11项研究符合要求被纳入。其中1项研究[12]为多中心的RCT,6项研究[1,9,10,11,12,13]提及具体随机分组方法,6项研究[1,6,9,10,11,13]提及采用分配隐藏,11项研究[1,6,7,8,9,10,11,12,13,14]均为双盲,4项研究[1,7,9,10]进行方法详细描述,纳入研究的基本特征见表1,纳入研究的质量评价见表2,纳入研究的偏倚风险评估结果见图1

表1 纳入研究的基本特征 Tab.1 General characteristics of the included studies
表2 纳入研究的质量评价 Tab.2 Quality of the included studies

图1 纳入研究的偏倚风险评估结果Fig.1 Risk evaluation on the bias in the included studies

2.2 有效性评价

2.2.1 疼痛缓解有效率(6 h后疼痛缓解>50%例数比例)比较 有2项研究[11,12]报道羟考酮/对乙酰氨基酚(5 mg/325 mg)与安慰药疼痛缓解有效率比较,结果显示:羟考酮/对乙酰氨基酚组有效率显著高于安慰药组[ RR=3.35,95% CI(1.74,6.45), I2=38%, P=0.000 3](图2);有6项研究[1,7,9,10,13,14]报道羟考酮/对乙酰氨基酚(10 mg/650 mg)与安慰药疼痛缓解有效率比较,结果显示:羟考酮/对乙酰氨基酚组有效率显著高于安慰药组[ RR=6.88,95% CI(4.00,11.83), I2=0%, P<0.000 01](图2);有2篇文献[6,8]的3个研究报道羟考酮/对乙酰氨基酚(10 mg/1 000 mg)与安慰药疼痛缓解有效率比较,结果显示:羟考酮/对乙酰氨基酚组有效率显著高于安慰药组( RR=4.94,95% CI[3.23,7.56], I2=81%, P=0.005 )(图2),但组间存在异质性,分析原因可能是样本量过少,需纳入更多研究数据进行分析,对合并效应的有效性和可信度持谨慎态度。

图2 羟考酮/对乙酰氨基酚组与安慰药组6 h后疼痛缓解>50%患者比例比较Fig.2 Comparison of pain relief more than 50% after six hours between oxycodone/acetaminophen group and placebo group

2.2.2 补救镇痛药物使用率比较 有2项研究[11,12]报道羟考酮/对乙酰氨基酚(5 mg/325 mg)与安慰药6 h内补救镇痛药物使用率比较,结果显示:羟考酮/对乙酰氨基酚组药物使用率更低[ RR=0.71,95% CI(0.60,0.85), P<0.000 01]。有4项研究[1,7,10,14]报道羟考酮/对乙酰氨基酚(10 mg/650 mg)与安慰药6 h内补救镇痛药物使用率比较,结果显示:羟考酮/对乙酰氨基酚组药物使用率更低[ RR=0.50,95% CI(0.41,0.61), P<0.000 01]。有1篇文献[8]的2项研究报道羟考酮/对乙酰氨基酚(10 mg/1 000 mg)与安慰药24 h内补救镇痛药物使用率比较,结果显示:羟考酮/对乙酰氨基酚组药物使用率更低[ RR=0.77,95% CI(0.66,0.90), P=0.001]。

2.3 安全性评价

3种剂量羟考酮/对乙酰氨基酚组合的不良反应发生率均高于安慰药组。其中,2项研究[11,12]报道羟考酮/对乙酰氨基酚(5 mg/325 mg)与安慰药的不良反应发生率比较[ RR=2.27,95% CI(0.90,1.99), P<0.000 1];6项研究[1,7,9,10,13,14]报道羟考酮/对乙酰氨基酚(10 mg/650 mg)与安慰药的不良反应发生

率比较[ RR=1.64,95% CI(1.38,1.97), P <0.000 01);2项研究[6,8]报道羟考酮/对乙酰氨基酚(10 mg/1 000 mg)与安慰药的不良反应发生率[ RR=1.44,95% CI(1.15,1.79), P =0.001]。

2.4 敏感性分析

进行有效率、补救镇痛药物使用率及不良反应发生率的系统评价时,逐一排除某研究后重新进行系统评价的结果与未排除前的结果一致。

3 讨论

本研究对3种剂量的羟考酮/对乙酰氨基酚组合药物进行系统分析。结果显示:不同剂量的羟考酮/对乙酰氨基酚组合药物在疼痛缓解率方面均较安慰药组更高,其中羟考酮/对乙酰氨基酚(10 mg/650 mg)组与安慰药组的疼痛缓解率 RR值较其他2种剂量组更高;在补救镇痛药物使用率方面,羟考酮/对乙酰氨基酚(10 mg/650 mg)组与安慰药组的 RR值较其他2种剂量组更低,且该剂量组纳入研究例数较多(总例数的65%),其纳入研究的异质性越低,可靠性更高。安全性方面:3种剂量组合羟考酮/对乙酰氨基酚发生率相似且均高于安慰药组,但不良反应程度一般为轻中度,且极少例数因不良反应而停药(仅1例[1]),安全性较高。本研究提示羟考酮/对乙酰氨基酚(10 mg/650 mg)缓解口腔手术后急性疼痛的有效性相对其他2种剂量组合可能更好,建议临床优先选用该组合药物。

本研究纳入的所有文献均为盲法、随机对照试验,文献质量高,所得数据较可靠,但纳入研究的中重度疼痛例数比例不完全相同,且有部分文献在结果指标上未进行报道或数据丢失,这对偏倚风险会产生一定的影响。由于相关文献纳入有限,还需纳入更多相关研究对结论进行验证。

值得注意的是,纳入研究的11项研究均为国外发表的文献,涉及患者的人种、体质量、体表面积、病情程度、生理情况等可能存在差异,临床应用时需根据患者具体情况具体分析。

The authors have declared that no competing interests exist.

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