.[J]. HERALD OF MEDICINE,2016,35(2): 204-206
作者简介: 曹明雪(1983-),女,黑龙江齐齐哈尔人,主管药师,硕士,研究方向:临床药学。电话:010-66933364,E-mail:xiaoming68250@163.com。
目的 探讨临床药师参与患者自行停用恩替卡韦致慢性亚急性肝衰竭的治疗与药学监护。方法 通过对1例慢性亚急性肝衰竭患者进行药学监护,临床药师参与药疗方案的制定,进一步优化治疗方案,促进药物合理使用。结果 患者治疗40 d后,肝功能结果:总胆红素/直接胆红素(T-BiL/D-BiL)220.1/175.9μmol·L-1、丙氨酸氨基转移酶(ALT) 10 U·L-1、天冬氨酸氨基转移酶(AST) 56 U·L-1;凝血功能:凝血因子Ⅱ时间(PT)/凝血因子Ⅱ活动度(PTA)为19.2 s/41%,停用血浆,继续对症治疗,患者肝功能好转出院。结论 临床药师参与制定个体化的药学治疗及监护方案,得到医生采纳,减少了药物不良反应的发生。
肝衰竭是肝病发展过程中最为危重的阶段之一,具有起病急、病情重、发展快及病死率高等临床特点,故临床治疗重在预防并延缓、抑制、逆转肝衰竭的发展,早期诊断及合理治疗是改善疾病预后的关键[1]。笔者总结1例不合理使用抗病毒药物导致慢性亚急性肝衰竭(早期)患者的药学监护。报道如下。
患者,女,53岁。乙肝表面抗原(HBsAg)阳性18年,乏力、纳差、腹胀、恶心10 d入院。1996年左右体检发现HBsAg、乙肝e抗原(HBeAg)、核心抗体(抗HBc)阳性,未予重视及诊治。2012年6月某医院检测肝功能,丙氨酸氨基转移酶(ALT) 约150 U·L-1,乙肝病毒DNA(HBV DNA)定量107拷贝·mL-1,给予保肝药物(具体不详)、恩替卡韦治疗,4个月后肝功能正常,HBV DNA定量小于500 拷贝·mL-1。服用恩替卡韦2年后自觉无不适,自行停用,2014年6月开始服用中药3个月(具体药物不详),期间定期复查肝功能均正常,始终为HBsAg、HBeAg、抗HBc三项阳性,HBV DNA定量不详。2014年11月19日外院实验室检测肝功能:ALT 991 U·L-1、天冬氨酸氨基转移酶(AST)1 518 U·L-1、总胆红素/直接胆红素(T-BiL/D-BiL) 58.3/19.7 μmol·L-1、清蛋白/球蛋白(A/G)35.1/20 g·L-1、碱性磷酸酶(ALP) 70 U·L-1、γ-谷氨酰基转移酶(GGT)63 U·L-1、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)708 U·L-1;凝血功能:凝血因子Ⅱ活动度(PTA)51.6%;血常规:白细胞(WBC) 3.19×109·L-1、红细胞(RBC)4.16×1012·L-1、血小板(PLT) 114×109·L-1、血红蛋白(Hb)130 g·L-1、中性粒细胞比例(N)0.546。为进一步诊治,于2014年11月21日收入我院治疗。初步诊断为病毒性肝炎,乙型,慢性(重度)。入院后给予异甘草酸镁、还原型谷胱甘肽、双环醇保肝降酶,维生素K1、牛磺熊去氧胆酸、恩替卡韦,患者胆红素进一步上升,PTA下降。治疗第11天,肝功能:T-BiL/D-BiL 448.3/309.7 μmol·L-1、ALT 360 U·L-1、AST 558 U·L-1;凝血功能:凝血因子Ⅱ时间(PT)/PTA 21 s/30.13%。补充诊断:慢性亚急性肝衰竭(早期),予血浆加强支持治疗。治疗第40天,肝功能:T-BiL/D-BiL 220.1/175.9 μmol·L-1、ALT 10 U·L-1、AST 56 U·L-1;凝血功能:PT/PTA 19.2 s/41%,停用血浆,继续对症治疗。治疗第60天,患者肝功能好转,家属要求出院。住院期间具体药物治疗方案见表1。
 | 表1 患者住院期间药物治疗方案 |
本例患者给予恩替卡韦治疗2年后,因自觉病情好转而停用,入院后诊断为慢性亚急性肝衰竭。考虑患者不合理停药,导致病毒复制迅速增加,甚至出现耐药,诱导过度免疫反应而发生严重肝细胞损伤[2],导致肝衰竭的发生。
根据《2010年慢性乙型肝炎防治指南》,对于持续HBV DNA阳性,ALT大于正常且年龄>40岁者,应考虑抗病毒治疗。如条件允许,开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的抗病毒药物。目前已经在国内上市并用于抗 HBV治疗的核苷类药物有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦。其中替诺福韦、恩替卡韦是目前抗病毒药物中抗病毒作用最强、耐药率较低的药物,该患者给予恩替卡韦抗病毒治疗。同时在治疗过程中临床药师密切关注患者治疗依从性问题;包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况,确保患者已经了解随意停药可能导致的风险,提高用药依从性。同时监测药物治疗的安全性,包括是否有皮疹、消化系统症状等,对于出现严重不良反应如乳酸酸中毒等应及时停药或改用其他药物治疗,并给予积极的相应治疗干预。
维生素K1用于维生素K缺乏引起的出血,如梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻等所致的出血等,重症肝病患者由于肝细胞广泛坏死、溶解、变性等病变,导致肝合成凝血因子减少或并发弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)消耗增多[3],而维生素K是肝脏合成因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ所必需的物质,对于重症肝病患者给予补充维生素K1是必须的。本例患者入院后即给予维生素K1 10 mg莫菲管静脉滴注治疗,临床药师建议医生应严格按照说明书中推荐的给药途径,如肌内注射、深部皮下注射、缓慢静脉注射。其主要原因,从制剂特点角度来讲,维生素K1分子稳定性差(分子结构因素),见光极易分解,静脉滴注时间较长,会颜色加深、变质或疗效降低,引起不良反应。同时维生素K1是脂溶性物质,不溶于水,将其加入到水溶液(盐水或糖水)中乳剂可能会遭到破坏,维生素K1也会因剂型遭到破坏而不稳定(溶媒因素)。从药动学方面考虑:维生素K1静脉注射立即进入血液,但起效时间与肌内皮下注射比较无明显优势,因为维生素K1促使凝血因子Ⅱ和凝血因子合成达到止血效果具有滞后性,但维生素K1吸收后在肝内迅速代谢,导致静脉注射药效维持时间短;肌内注射和皮下注射存在一个药物由肌肉或皮下向血液转运的过程,1~2 h开始起效,3~6 h止血效果明显,药效可维持12~14 h。从维持药效方面来看,肌内注射和皮下注射优于静脉注射,从操作方便及患者依从性考虑,肌内注射优于皮下注射。医生采纳药师建议,改莫非管静脉滴注为肌内注射,患者在治疗过程中未出现上述不良反应。
《肝衰竭诊疗指南》指出,对于肝衰竭患者除给予一般支持治疗和针对病因和发病机制的治疗外,可应用肠道微生态调节剂、乳果糖或拉克替醇,以减少肠道细菌易位或内毒素血症。患者入院后诊断明确,同时给予酪酸梭菌活菌调节肠道菌群治疗。
患者入院期间出现发热,体温最高达38.8 ℃,腹腔积液常规:细胞总数2.66×109·L-1,WBC 0.66×109·L-1、N 0.27,提示腹腔感染。临床药师参与抗感染方案的制订,考虑腹腔感染常见病原体以革兰阴性菌为主,包括大肠埃希菌、肺炎克雷白杆菌等,同时结合我院大肠埃希菌、肺炎克雷白杆菌等病原体对第3代头孢菌素及左氧氟沙星耐药情况,及该患者既往多次入住我院,并反复出现腹腔感染等情况,因此,临床药师建议医生给予头孢哌酮/舒巴坦钠或哌拉西林/他唑巴坦抗感染治疗,医生采纳,给予头孢哌酮钠/舒巴坦钠3 g,q8h治疗。但患者同时服用肠道菌群调节剂酪酸梭菌活菌胶囊,临床药师建议将该活菌制剂调整为乳酸菌素片等死菌制剂,主要由于酪酸梭菌活菌胶囊含益生菌种类为酪酸梭菌活菌,体外研究微生态制剂对头孢菌素类、氨基苷类、复方磺胺甲 
慢性亚急性肝衰竭是在肝病基础上,肝功能进行性减退导致的以腹腔积液或门静脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。在欧美国家,药物是引起急性、亚急性肝衰竭的主要原因,我国HBV感染是引起肝衰竭的主要原因,与国外相差较大,其中患者依从性差而自行停用抗病毒药物导致肝衰竭的病例也常见。本例患者给予恩替卡韦治疗2年,病情好转,但由于错误停用恩替卡韦,导致患者体内病毒复制加快、病情加重,严重的免疫反应导致肝细胞大量坏死,最终发生肝衰竭。提示乙肝关键性治疗是抗病毒治疗,同时临床实践工作中应注意药物的给药途径、药物相互作用等问题,临床药学服务应予关注。
通过对该案例的监护,探讨临床药师工作模式及参与临床治疗的切入点。临床药师根据患者情况,制订个体化的药学治疗及监护方案,得到医生采纳,减少药物不良反应的发生,并有利提高患者治疗的依从性和临床疗效。
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