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美国《化学文摘》《国际药学文摘》
《乌利希期刊指南》
WHO《西太平洋地区医学索引》来源期刊
日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
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Objective
To introduce a pharmaceutical care method based on population pharmacokinetics (PPK) and Bayesian method.
Methods
A predictive model for individualized vancomycin dosing was established based on the JPKD-Bayesian software and a PPK model according to the intervenous drop infusion of vancomycin in Chinese children.Individualized dosage regimen of vancomycin was devised for a neonate with septicemia caused by methicillin-resistant
Results
The model prediction error of the trough concentration of vancomycin was 0.8 mg·L-1, and the weighted residual (WRES) was 8.7%, and thus the predictive accuracy of the model was satisfactory.The MRSE infection in this patient was effectively controlled following individualized vancomycin dosage regimen according to the model predicted results, and there were no vancomycin-caused adverse reactions.
Conclusion
Application of advanced pharmaceutical knowledge such as PPK contributes to clinical medication, and it can promote the quality of pharmaceutical care provided by clinical pharmacists.
中图分类号 R978;R969.3 文献标识码 A 文章编号 1004-0781(2016)05-0469-04 DOI 10.3870/j.issn.1004-0781.2016.05.009
新生儿败血症是指致病菌进入新生儿血液循环内并生长繁殖而造成全身各系统中毒表现的感染性疾病[1],其发病率占活产婴儿的0.1%~1.0%,病死率10%~50%,属新生儿期极危重病症[2]。甲氧西林耐药葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRS)包括耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus epidermis,MRSE)及其他耐药凝固酶阴性葡萄球菌,是引发新生儿败血症最重要的病原菌。万古霉素至今仍是治疗MRS感染败血症的首选药物[3]。近年来药动-药效学研究发现,万古霉素的组织穿透力和抗菌疗效与其稳态谷浓度水平以及24 h内药物浓度-时间曲线下面积和最低抑菌浓度的比值(AUC0-24 h/MIC)密切相关[4]。另外,万古霉素还存在严重的浓度依赖性耳、肾毒性[5-6],因此对万古霉素实施个体化给药是保证患者获得最佳疗效和最低风险的必要手段,尤其是对于新生儿、年幼儿等本身存在肾排泄能力不足的特殊群体。笔者以1例新生儿败血症为例,介绍临床药师采用群体药动学(population pharmacokinetics,PPK)对万古霉素实施个体化用药指导的过程,为药学服务提供参考。
本实验室前期采用NLME程序(version 1.2,Pharsight Corporation),利用来自于155例MRS感染患儿的352个血清万古霉素浓度-时间点数据成功建立适用于中国儿童的PPK模型,最终模型表达式为:
其中
将上述模型录入JPKD软件(version 3.0,Kaohsiung Medical University)中UDBM(user-defined Bayesian model)模块,建立万古霉素个体化给药预测研究平台。只要输入患儿信息、初始给药方案和初始血药浓度值即可迅速拟合出患儿的个体药动学参数,进而可根据目标浓度设计出具体的给药方案,或依据给药方案预测出可能达到的稳态谷浓度水平。
患儿,男,7 d,体质量3 680 g,身长52 cm,因持续发热伴腹胀3 d于2014年5月31日收入我院新生儿内科。个人史:患儿系第1胎第1产,孕39周+1 d,孕期否认宫内窘迫,否认羊膜早破,自然产,单胎,羊水污染Ⅲ度,出生体质量3 340 g,无窒息,Apgar评分10分。患儿父母平素身体健康,否认有家族遗传代谢病史。既往治疗史:患儿入院前3 d(出生后4 d)无明显诱因出现发热(最高体温39 ℃),伴随呕吐白沫及腹胀,于外院诊断为“新生儿肺炎”,并使用抗菌药物(美洛西林/舒巴坦+头孢曲松)治疗2 d,效果欠佳转入我院治疗。入院体检:体温38.9 ℃,脉搏140次·min-1,呼吸45次·min-1。患儿成熟儿貌,反应一般,神志清楚,皮肤红润。咽无充血,胸廓无隆起,双肺呼吸音粗,无啰音。脐带未脱,全腹柔软,肝脾肋下未触及。吸吮、拥抱、握持等反射均正常。辅助检查:入院查血常规,白细胞(WBC)23.59×109·L-1,中性粒细胞比例0.655,红细胞(RBC) 4.67×1012·L-1,血红蛋白(HGB)170 g·L-1,血小板(PLT)308×109·L-1,降钙素原3.51 ng·mL-1,超敏C反应蛋白50.1 mg·L-1,均提示严重感染。立位胸腹部X线片示双肺纹理增强,未见实质性浸润,心膈正常。腹部彩超示肠积气。临床初诊为新生儿败血症,待证实。
患儿入院后依据病情和既往用药情况(应用青霉素类和第3代头孢菌素治疗无效)首先升级使用兼顾革兰阴性和阳性菌的碳青霉烯类抗菌药物美罗培南(20 mg·kg-1,q8h)治疗6 d,但体温和主要感染指标均无明显改善。入院第7天,依据血培养和药敏试验结果(MRSE阳性,对万古霉素敏感,MIC≤1 mg·L-1)调整抗菌药物为万古霉素(15 mg·kg-1,q8h)治疗14 d,体温略有下降,但仍有持续低热,主要感染指标也未完全恢复,疗效欠佳。入院第21天,依据患儿血清万古霉素浓度监测结果和PPK-Bayesian反馈结果增加万古霉素剂量至21.7 mg·kg-1,q8h,连续用药11 d后患儿体温和主要感染指标逐渐恢复正常。在抗感染治疗期间还针对患儿的各种临床症状采取对症支持治疗,如:使用微生态制剂调节胃肠道功能,改善肠积气和大便异味;使用维生素K1预防出血;使用丙种球蛋白免疫支持;布地奈德雾化吸入止咳平喘等。整个治疗过程历时31 d,患儿在血培养正常、临床症状消失后痊愈出院。患儿用药情况:①抗感染,2014年5月31日—6月5日给予美罗培南 0.073 6 g(20 mg·kg-1),q8h;2014年6月6—19日给予万古霉素15 mg·kg-1,q8h;2014年6月20—30日万古霉素加量至21.7 mg·kg-1,q8h,均静脉滴注。②预防出血,2014年6月1—3日给予维生素K1 3.68 mg,qd,im。③调节胃肠道功能,6月4—6日给予双歧杆菌0.5 g,q12h;2014年6月6—19日给予酪酸梭菌0.5g,q12h,蒙脱石混悬液5 mL,q12h,均口服。④改善免疫功能,2014年6月7—9日给予丙种球蛋白2.5 g,qd,静脉滴注;⑤改善呼吸功能,6月20—30日给予布地奈德0.5 mg雾化吸入,q12h。体温和主要感染指标变化情况分别见
图1
患儿体温变化折线图
住院日期中“ 05-31”表示2014年5月31日,其余类推
Fig 1
Variation curve of body temperature of pediatric patients
The hospital date "05-31" indicates May 31,2014,and the rest can be deduced
表1 患儿主要感染指标变化
Tab.1 Variation of main infection indices in pediatric patients
该例新生儿败血症的药物治疗主要为抗感染治疗,大致分为三个阶段,即:经验性升级使用碳青霉烯阶段、依据药敏证据改用万古霉素阶段、采用PPK-Bayesian反馈技术调整万古霉素剂量个体化给药阶段。
临床药师参与该病例治疗的切入点主要为两个:一是2014年6月5日依据前2 d连续两次取样血培养结果(MRSE阳性,对万古霉素敏感),建议医师将美罗培南调整为万古霉素加强抗革兰阳性菌治疗。通过查阅文献[7],临床药师建议对于此类孕龄>35周的新生儿,万古霉素的初始给药方案应为15 mg·kg-1,q8h,静脉滴注1 h。
第二个切入点是2014年6月19日,在患儿改用万古霉素治疗14 d后仍有持续低热,感染控制仍不理想的情况下,建议监测血药浓度,并依据血药浓度监测结果采用PPK-Bayesian反馈法设计新的个体化给药方案。2014年6月19日药学部实验室采用固相萃取高效液相色谱法测得在15 mg·kg-1,q8h初始给药方案下万古霉素的稳态峰浓度为17.5 mg·L-1,稳态谷浓度为6.3 mg·L-1。近年来,国内外大量的PK-PD研究发现万古霉素的抗菌疗效与其谷浓度水平及AUC0-24 h/MIC密切相关,为提高疗效和避免耐药的发生,有专家建议将万古霉素稳态谷浓度维持在10~20 mg·L-1,AUC0-24 h/MIC 也应达到400 h以上[3-4]。该例患儿的血药浓度监测结果提示万古霉素给药剂量不足,需要重新设计个体化给药方案。笔者将本例患儿的体质量、肾功能指标、初始给药方案、初始血药浓度和采血时间点等信息输入研究平台的预测窗口,点击Bayesian反馈分析得到该患儿的个体药动学参数分别为
针对该患儿在加大万古霉素使用剂量后可能发生耳、肾毒性的风险,在临床药师建议下采取了以下预防措施:一是将万古霉素静脉滴注时间由初始方案的1 h延长为2.5 h,以避免过高的峰浓度对听神经的损害;二是加强对肾功能的监测:2014年6月12日肌酐(creatinine,CRE)为25.2 μmol·L-1,血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)为3.25 mmol·L-1,2014年6月19日CRE为21.8 μmol·L-1,BUN为1.76 mmol·L-1,2014年6月22日CRE为52.8 μmol·L-1,BUN为3.49 mmol·L-1,2014年6月27日CRE为18.6 μmol·L-1,BUN为2.4 mmol·L-1,均在正常范围内,无肾毒性发生;三是注意监控患儿听觉系统的改变:2014年6月22日和27日两次耳声发射加听性脑干诱发电位均顺利通过,提示无耳毒性发生。
患儿出院时提醒家长注意卫生、保暖,避免重复感染。由于在院期间应用抗菌药物时间较长,可能诱发抗菌药物相关性腹泻,建议家长密切观察患儿大便情况,不适随诊。为调节胃肠功能,医师开出院医嘱双歧杆菌0.5 g,q12h,口服1周,临床药师叮嘱家长在应用该类微生态活菌制剂时冲服水温应低于40 ℃或拌入等温牛奶中送服,避免温度过高导致菌株坏死。患儿出院时查血常规中性粒细胞比例偏低(约0.20),考虑到新生儿生理特点且无临床症状表现,暂未作处理,建议随访复查。
新生儿败血症的致病菌在国外主要为B组链球菌,我国则以葡萄球菌和大肠埃希菌为主[1-2]。由MRS引发的新生儿败血症往往是儿科临床的治疗难题。万古霉素是20世纪50年代从链霉菌中分离得到的糖肽类抗菌药物,至今仍是治疗该类严重感染性疾病的首选药物[3]。
近年来随着各地对万古霉素中介或耐药葡萄球菌不断检出和报道,为提高疗效,减少耐药,同时避免不良反应,按照PK-PD理论个体化合理使用万古霉素已成为临床共识。新生儿本身存在肾排泄能力不足,容易发生药物蓄积等特殊生理现象,因此对新生儿群体实施万古霉素个体化给药尤为重要。目前临床对万古霉素实施个体化给药主要有以下途径:一是常规监测万古霉素给药后峰、谷浓度,再依据血药浓度值来调整给药剂量,该方法对技术设备要求较高,且需要频繁采血监测,增加患儿的痛苦,调药周期较长;二是依据患儿的肌酐清除率采用各种经验性公式或图表来推导设计给药剂量,但是该类方法较粗略,KURODA等[8]和LEE等[9]研究发现,依据由Cockcroft-Gault公式计算出来的肌酐清除率调整万古霉素的剂量并不可靠,CHEN等[10]也研究发现万古霉素的清除率与肌酐清除率之间相关性较差(
本例患儿在入院第5天和第6天连续两次血培养有MRSE生长,结合临床持续发热的症状,万古霉素的用药指征明确。但是在按照文献推荐的新生儿常规剂量15 mg·kg-1,q8h用药2周后,发热和感染指标并未得到有效控制。为获得满意疗效,目前国内外多项专家指南推荐万古霉素稳态谷浓度维持10~20 mg·L-1,AUC0-24 h/MIC也应>400 h[3-4]。而本例患儿监测万古霉素稳态谷浓度为6.3 mg·L-1,采用个体化给药预测平台拟合得出的初始给药方案的AUC0-24 h/MIC也只有331.6 h,上述指标均提示给药剂量不足可能是造成感染控制不佳的直接原因。根据软件预测,为达到10 mg·L-1的目标谷浓度需调整方案至21.7 mg·kg-1,q8h。患儿感染得到有效控制,同时在密切监控下未发生耳、肾毒副作用,基本达到设计预期。
在本例新生儿败血症的治疗过程中,临床药师利用自身专业优势,采用基于PPK-Bayesian技术为抗感染个体化用药提供了重要的数据理论支持,使临床药物治疗变为更加简单方便,取得了良好效果。
The authors have declared that no competing interests exist.
