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医药导报
医药导报, 2016, 35(5): 485-488
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2016.05.014
基于CYP2C19基因检测优化两种抗血小板治疗方案
Optimizing Two Antiplatelet Regimens Based on the CYP2C19 Gene Detection
魏静, 赵晓燕
郑州大学第一附属医院心血管内科,郑州 450052
WEI Jing, ZHAO Xiaoyan
Department of Cardiology,the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou 450052,China

作者简介 魏静(1987-),女,河南商丘人,在读硕士,专业方向:冠心病及高血压。电话:(0)18237115587,E-mail:zzuwei211@163.com。

通信作者 赵晓燕(1972-),女,河南平顶山人,副主任医师,博士,专业方向:冠心病及高血压。电话:0371-67967643,E-mail:xyz6652@163.com。

综上所述,基因检测结果为中等代谢型的患者采用氯吡格雷加量并不能获得预期的理想的抗血小板聚集功能,而新型抗血小板聚集药物替格瑞洛较氯吡格雷能更快速达到有效抗血小板聚集作用。两组患者的临床预后及不良反应发生率在短期内并没有明显差异,可能与本研究样本量小、随访时间短有关,且电话随访有一定的误差。高维持剂量氯吡格雷和新型抗血小板药物替格瑞洛的远期效果需要进一步观察。
中图分类号: R972.9     文献标识码: B     文章编号: 1004-0781(2016)05-0485-04
摘要:

目的

根据CYP2C19基因测定结果优化两种抗血小板方案,比较主要不良心脏事件、出血事件及不良反应的发生率。

方法

择期行经皮冠脉介入治疗的急性冠脉综合征患者207例,检测CYP2C19基因,其中中等代谢型94例,随机分为氯吡格雷加量组和替格瑞洛组各47例,氯吡格雷加量组给予氯吡格雷150 mg,qd,po;替格瑞洛组给予替格瑞洛90 mg,bid,po。观察1个月后主要心脏不良事件、出血事件及药物不良反应。

结果

氯吡格雷加量组和替格瑞洛组血小板聚集率平均下降值分别为(6.27±5.65)%,(12.30±10.23)%,差异有统计学意义(P<0.01);药物不良反应、出血事件及主要不良心脏事件的发生率均差异无统计学意义。

结论

替格瑞洛较加量氯吡格雷有更强的抗血小板聚集功能,短期临床预后无明显差异。
关键词: 替格瑞洛 ; 氯吡格雷 ; CYP2C19基因 ; 血小板聚集

Abstract:

Objective

To select antiplatelet regimen according to the results of CYP2C19 gene polymorphism, and then compare the major adverse cardiac events,bleeding events and the incidence of adverse reactions between two antiplatelet regimens.

Methods

Two hundred and seven patients who were diagnosed with acute coronary syndrome (ACS) and underwent elective PCI were tested for CYP2C19 genetic polymorphism, and 94 cases with CYP2C19 intermediate metabolism were randomly divided into high-dose clopidogrel group and ticagrelor group (47 cases each).High-dose clopidogrel group was given clopidogrel 150 mg once daily,and ticagrelor group ticagrelor 180 mg twice daily.Major adverse cardiac events, bleeding events and the incidence of adverse reactions were observed between two groups one month later.

Results

The average declined platelet aggregation rate was significantly different between the two groups[(6.27±5.65)% and (12.30±10.23)%, P<0.01];Adverse drug reactions ,the incidence of bleeding events and major adverse cardiac events of two groups were not significantly different.

Conclusion

Ticagrelor has stronger antiplatelet aggregation effects than high-dose clopidogrel.There is no difference in short-term clinical outcomes between the two groups.
Key words: Ticagrelor ; Clopidogrel ; CYP2C19 gene ; Platelet aggregation

中图分类号 R972.9;R969.3 文献标识码 B 文章编号 1004-0781(2016)05-0485-04 DOI 10.3870/j.issn.1004-0781.2016.05.014

目前,经皮冠脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)已经成为急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者优先选择的治疗方案,同时,阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗是ACS患者 PCI 术后的基石治疗[1]。研究发现,尽管接受了双联抗血小板治疗,再发血栓事件和支架内血栓形成的发生率2%~3%,仍然较高,这与抗血小板药物抵抗有很大的相关性[2]。氯吡格雷代谢依赖细胞色素P450(CYP)酶,而CYP2C19在CYP酶系统中占主要地位,CYP2C19基因多态性导致氯吡格雷的抗血小板作用存在个体差异[3]。PLATO 试验证实,同标准剂量氯吡格雷相比,在 ACS 患者中替格瑞洛显著降低心血管死亡事件以及中风的发生率,而没有增加主要出血的风险[4]。研究发现,氯吡格雷的抗血小板作用呈现剂量依赖性,增加氯吡格雷剂量可以在更短时间内发挥更强的抗血小板作用[2]。对于CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3(中等代谢型)的患者常规服用氯吡格雷不能获得理想的抗血小板效果,可选择更换另一种抗血小板药物或氯吡格雷加量,笔者探讨这两种抗血小板方案的临床效果。

1 资料与方法
1.1 临床资料

选取2014年9—12月在我院心血管内科择期行PCI的ACS患者207例,根据CYP2C19基因分型,其中慢代谢型42例,中等代谢型94例,快代谢型71例。中等代谢型94例入选本研究,其中男65例,女29例,所有入选患者均签署知情同意书,并通过伦理委员会审核。采用简单随机化分组方法,将入选患者随机分为氯吡格雷加量组和替格瑞洛组,各47例。排除标准:存在氯吡格雷、阿司匹林、替格瑞洛禁忌证;血小板计数<100×109·L-1或>300×109·L-1;手术前已行溶栓治疗;有肝硬化、严重肺部疾病、凝血功能障碍病史,心功能Ⅳ级或射血分数≤30%,患有严重疾病并且预期生存期<1个月。

两组基线临床资料中血管紧张肽转化酶抑制药(ACEI)/血管紧张肽受体阻断药(angiotensin receptor blockers,ARB)应用情况差异有统计学意义(P<0.05),其余均差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组患者基线临床资料比较
Tab.1 Comparison of basic clinical data between two groups of patients n=47
组别 性别 年龄/
岁		 体质量/
kg		 有吸烟史 高血压 糖尿病 慢性阻塞性肺疾病 脑梗死
男 女 例 % 例 % 例 % 例 % 例 %
氯吡格雷加量组 34 13 59.91±10.26 71.88±10.81 14 29.8 34 72.3 10 21.3 6 12.8 6 12.8
替格瑞洛组 31 16 59.62±9.32 67.79±11.29 13 27.7 26 55.3 6 12.8 2 4.3 6 12.8
χ2/t 0.199 0.147 1.796 0.052 2.949 1.205 2.279 0.000
P 0.655 0.883 0.076 0.820 0.086 0.272 0.131 1.000
组别 CYP19*1/*3 瑞舒
伐他汀		 美托
洛尔		 钙离子
拮抗药		 硝酸
酯类		 GPⅡb/Ⅲa
抑制药		 ACEI/
ARB		 阿司
匹林
例 % 例 % 例 % 例 % 例 % 例 % 例 % 例 %
氯吡格雷加量组 14 29.8 25 53.2 33 70.2 7 14.9 27 57.4 32 68.1 28 59.6 47 100.0
替格瑞洛组 11 23.4 21 44.7 23 48.9 8 17.0 36 76.6 39 83.0 17 36.2 47 100.0
χ2/t 0.490 0.681 3.578 0.079 3.080 2.821 5.158 -
P 0.484 0.409 0.059 0.778 0.079 0.093 0.023 -

表1 两组患者基线临床资料比较

Tab.1 Comparison of basic clinical data between two groups of patients n=47

两组患者相关检验、检查指标如糖化血红蛋白(hemoglobin A1C,HbA1C)、尿酸(uric acid,UA)、肌酐(creatinine,Cr)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyltranspetidase,GGT)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、B型钠尿肽(B-type natriuretic peptide,BNP)、纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)、血小板数(PLT)、肌钙蛋白T(troponin T,TnT)、射血分数(ejection fraction,EF)、血管病变及支架植入情况均差异无统计学意义(均P>0.05),天冬氨酸氨基转移酶(AST)、支架长度均差异有统计学意义(均P<0.05),见表2,3。

表2 两组相关检验与检查指标比较
Tab.2 Comparison of the results of clinical and physical examination between two groups of patients n=47
组别 HbA1c/
%		 UA Cr ALT AST GGT TC TG
(μmol·L-1) (U·L-1) (mmol·L-1)
氯吡格雷加量组 5.62±1.28 302.51±90.27 76.83±21.01 29.83±23.38 26.60±19.25 35.61±33.51 3.81±0.99 1.65±1.12
替格瑞洛组 5.29±0.92 298.36±84.96 70.02±15.69 50.81±70.90 49.94±64.38 37.04±37.31 3.88±1.01 1.46±0.61
t 1.421 0.229 1.780 -1.926 -2.381 -0.197 -0.326 0.986
P 0.159 0.819 0.078 0.059 0.021 0.845 0.745 0.328
组别 HDL LDL BNP/
(pg·mL-1)		 FIB/
(g·L-1)		 PLT/
(×109·L-1)		 TnT/
(μg·L-1)		 EF/
%
(mmol·L-1)
氯吡格雷加量组 1.17±0.37 2.20±0.72 793.33±1 380.59 2.93±0.72 210.21±62.03 0.23±0.43 59.94±7.85
替格瑞洛组 1.07±0.34 2.45±0.92 555.63±953.57 3.00±0.88 199.34±55.23 0.19±0.40 59.77±6.08
t 1.495 -1.439 0.971 -0.450 0.897 0.499 0.118
P 0.139 0.154 0.334 0.654 0.372 0.619 0.907

表2 两组相关检验与检查指标比较

Tab.2 Comparison of the results of clinical and physical examination between two groups of patients n=47

表3 两组患者血管病变及支架植入情况
Tab.3 Vascular lesions and stenting in two groups of patients n=47
组别 左主干病变 左前降支病变 左回旋支病变 右冠状动脉病变 支架数目 支架直径 支架长度
例 % 例 % 例 % 例 % 1个 >1个 mm
氯吡格雷加量组 6 12.8 4 8.5 29 61.7 16 34.0 21 26 3.16±0.47 47.49±27.15
替格瑞洛组 5 10.6 8 17.0 23 48.9 13 27.7 13 34 3.05±0.38 60.17±29.93
χ2/t 0.103 1.528 1.549 0.449 2.949 1.167 -2.151
P 0.748 0.216 0.213 0.503 0.086 0.246 0.034

表3 两组患者血管病变及支架植入情况

Tab.3 Vascular lesions and stenting in two groups of patients n=47

1.2 方法

1.2.1 血小板聚集功能检测

采用吸光度比浊法测定氯吡格雷负荷后24 h血小板聚集率(platelet aggre-gation rate,PA)(PA1)及治疗1个月后患者的血小板聚集率(PA2)。

1.2.2 CYP2C19基因的检测

采用CYP2C19基因检测试剂盒[DNA微阵列芯片法,上海百傲公司,批准文号:国食药监械(准)字2009第3400723号]。于PCI手术后次日抽取患者静脉血1 mL,通过聚合酶链反应(PCR)扩增、杂交染色、结果判断、质量控制等实验步骤,最后使用软件分析数据,获得基因分型:快代谢型(CYP2C19*1/*1)、中等代谢型(CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3)、慢代谢型(CYP2C19*2/*3、CYP2C19*2/*2、CYP2C19*3/*3)。本研究入选患者均为中等代谢型。

1.2.3 治疗方法

介入治疗按照中华医学会心血管分会PCI治疗指南操作[5]。冠状动脉造影时使用普通肝素3 000 U。支架置入时追加肝素至100 U·kg-1。手术成功判定标准:支架释放无膨胀不良,支架置入后残余狭窄率<30%,无裸露夹层,心肌梗死溶栓治疗(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)血流分级为3级。氯吡格雷加量组给予氯吡格雷片(商品名:波立维,杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司,批准文号:国药准字J20130020)150 mg,qd,po;替格瑞洛组给予替格瑞洛片(商品名:倍林达,瑞典阿斯利康制药有限公司,批准文号:国药准字J20130083,进口药品注册证号:H20140436)90 mg,bid,po。

1.2.4 研究终点及随访

两组患者随访1个月,主要研究终点为PA1、PA2及1个月主要心脏不良事件发生率、出血事件发生率。主要心脏不良事件包括:①支架内血栓形成;②急性心肌梗死;③心源性死亡;④预期外的再次血运重建;⑤支架植入术后心绞痛再次发作;⑥恶性心律失常(心室颤动、室性心动过速、频发室性期前收缩、窦性停搏、Ⅲ度房室传导阻滞)。依据TIMI出血评分定义出血事件,①大出血:颅内出血;显性出血伴血红蛋白水平下降≥50 g·L-1或红细胞压积下降≥15%;自发性肉眼血尿;自发性呕血。②小出血:可观察到的出血伴血红蛋白下降≥30 g·L-1,但红细胞压积下降≤15%。③不明显出血:失血程度未达到上述标准。

1.2.5 统计学方法

采用SPSS17.0版统计软件。计量资料采用均数±标准差(±s)表示,组间均数比较采用独立样本的 t检验。 计数资料以率或百分数表示,采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 心脏不良事件及不良反应情况

两组主要心脏不良事件、出血事件及药物不良反应(呼吸困难)均差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 两组患者治疗1个月时随访结果
Tab.4 Follow-up results of two groups of patients one month after treatment 例
组别 主要心脏
不良事件		 大出血 小出血 不明显
出血		 呼吸
困难
氯吡格雷加量组 4 0 0 3 1
替格瑞洛组 1 0 0 8 7

表4 两组患者治疗1个月时随访结果

Tab.4 Follow-up results of two groups of patients one month after treatment 例

2.2 PA变化

两组患者PA变化情况见表5。两组给予负荷剂量氯吡格雷(300 mg)PA1差异无统计学意义,考虑基线PA难以获取,大多数入院患者院前已使用如阿司匹林、低分子肝素等药物。 替格瑞洛组PA2小于氯吡格雷加量组(P<0.01),差值(△PA)大于氯吡格雷加量组(P<0.01)。

表5 两组患者PA的变化情况
Tab.5 PA change of two groups of patients %,±s,n=47
PA1 PA2 △PA
38.61±11.23 32.34±13.38 6.27±5.65
35.04±8.67 22.74±9.12 12.30±10.23
1.723 4.061 -3.538
0.088 0.000 0.001

表5 两组患者PA的变化情况

Tab.5 PA change of two groups of patients %,±s,n=47

3 讨论

研究发现,氯吡格雷相关基因多态性尤其是CYP2C19基因多态性是抗血小板药物个体差异的重要内在因素[6]。针对中、慢代谢型患者,寻求可以有效发挥抗血小板作用的替代药物是目前临床上关注的重点[7]。替格瑞洛是一种新型的二磷酸腺苷(ADP)受体 P2Y12 抑制药,非前体药物,可直接作用于P2Y12受体,无须经肝脏代谢激活,因此可快速、强效地抑制ADP介导的血小板聚集,且有效性不受肝脏CYP2C19基因多态性影响,较氯吡格雷起效迅速、作用强而持久[8]。氯吡格雷的抗血小板作用呈剂量依赖性,增加剂量可以在更短时间内发挥更强的抗血小板作用[9]。

本研究结果显示,两组患者主要不良心脏事件发生率差异无统计学意义(P>0.05),均无心源性死亡、再次血运重建、急性心肌梗死等严重事件的发生;出血事件发生率差异无统计学意义(P>0.05),主要是皮肤黏膜、鼻腔、牙龈等处的小出血,动态观察一段时间,出血自行停止,未见严重的脑出血及消化道出血;替格瑞洛组发生呼吸困难的患者数明显多于氯吡格雷加量组,但两组的发生率差异无统计学意义,可能与本研究样本量小有关,现有研究表明替格瑞洛可能增加不良反应如呼吸困难的发生,其机制可能与细胞外腺苷水平增高有关,有待进一步验证[10]。

两组患者PA1差异无统计学意义,替格瑞洛组PA2小于氯吡格雷加量组,△PA大于氯吡格雷加量组,表明替格瑞洛较高维持剂量氯吡格雷有更强的抗血小板聚集的作用,提示对于中等代谢型患者氯吡格雷加量并不能获得与替格瑞洛同等的抗血小板聚集作用。研究显示,中等代谢型患者易发生氯吡格雷抵抗,而高维持剂量氯吡格雷在一定程度上可以改善血小板聚集功能[11-12]。血小板反应性、CYP2C19基因型多态性及临床事件之间的联系尚不明确,本研究结果提示替格瑞洛对血小板聚集的抑制作用更强,且两组患者的主要心脏不良事件发生率及出血事件发生率在短期内并无明显差异。

The authors have declared that no competing interests exist.
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