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美国《化学文摘》《国际药学文摘》
《乌利希期刊指南》
WHO《西太平洋地区医学索引》来源期刊
日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
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, 胡冰
恶性腹腔积液是多种恶性肿瘤引起的液体在腹腔内异常积聚,是肿瘤浸润和转移的突出临床表现之一,常提示肿瘤晚期。目前针对恶性腹腔积液的治疗包括限钠利尿、腹腔穿刺引流、腹腔静脉分流、全身或腹腔化疗、免疫治疗等,在改善患者症状及生活质量上取得了一定成效,但仍存在安全性不足、耐药性等问题。近年来以血管内皮生长因子、血管内皮抑素、基质金属蛋白酶及细胞黏附分子等为靶点的靶向治疗策略为恶性腹腔积液的治疗提供了新的途径。
恶性腹腔积液是多种恶性肿瘤引起的液体在腹腔内异常积聚。在女性患者以卵巢癌最常见,而在男性患者以胃肠道肿瘤最多,其他肿瘤如乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、子宫内膜癌、恶性腹膜间皮瘤、恶性淋巴瘤等亦可引起[1]。恶性腹腔积液是肿瘤广泛播散的结果,多见于晚期肿瘤,预后较差。大量腹腔积液导致腹腔内压力增高,引起患者腹痛腹胀、呼吸困难、食欲下降、恶心呕吐等症状,严重降低生活质量。恶性腹腔积液的治疗,临床采用的传统方法较多,包括限钠利尿、腹腔穿刺引流、腹腔静脉分流、全身或腹腔化学治疗(化疗)、免疫治疗等[1],但控制效果不佳。随着对恶性腹腔积液研究的深入,近年来逐步提出一些新的治疗策略,其中以血管内皮生长因子(VEGF)、血管内皮抑素(endostatin,ES)、基质金属蛋白酶(MMPs)及细胞黏附分子(cell adhesion molecules,CAMs)等为靶点的恶性腹腔积液的靶向治疗成为最新的研究热点,笔者就恶性腹腔积液靶向治疗的现状及进展综述如下。
既往研究认为恶性腹腔积液的产生机制有以下3种[2]:肿瘤阻塞膈下淋巴管,致腹腔内水和蛋白回吸收障碍,潴留于腹腔;肿瘤侵袭腹膜和肠壁,使血管内皮细胞受损,增加血管壁通透性,渗出增多;合并低蛋白血症的肿瘤患者血浆胶体渗透压降低,加重腹腔积液产生,同时因循环血量减少,刺激肾素-血管紧张肽-醛甾酮系统激活,导致水钠潴留。近年来研究发现肿瘤局部分泌的VEGF、MMPs和CAMs等物质可致新生血管的生成,VEGF作用于内皮细胞表面的受体[3],引起血管通透性的增强,血浆及血浆蛋白从血管中外渗,进入细胞间质,纤维蛋白原与血管外渗纤维连接蛋白等多种成分凝结形成交叉的纤维蛋白凝胶体,为内皮细胞、成纤维细胞的迁移提供一个纤维网络,促进新生血管芽雏形的形成,随着内皮细胞及成纤维细胞的不断分裂向基质迁移,新生的血管芽不断发育;另一方面,内皮细胞通过分泌MMPs与细胞外基质和基底膜分离,然后通过迁移和增殖从已存在的血管组织中“发芽”并形成新的分支,逐渐形成新生血管,新生血管在蛋白酶的作用下,经过一定时期的吸收和改建,管壁增厚,弹性增加,新生的血管组织逐渐成熟[3-4]。CAMs中的整合素可以通过胞内区与黏着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)或非受体酪氨酸激酶Src相互作用,调节Rho A信号通路;它也可以通过actin结合蛋白与细胞骨架相连对血管生成具有重要作用,也因此被称为“开启血管生成的钥匙”[5]。肿瘤血管的组成和结构与正常血管完全不同,由于肿瘤相关内皮细胞(tumor associated endothelial cells,TAECs)与周细胞接触不紧密且在基膜上疏松连接,因此肿瘤中的血管渗透性增加,导致组织间隙压力增高[6]。新生血管的生成及新生血管渗透性的增加是形成恶性腹腔积液的重要原因之一。
近年来,随着对VEGF、ES、MMPs、CAMs和哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)等靶点研究的逐步深入,针对这些靶点的靶向治疗药物也是层出不穷。
VEGF是目前发现最重要的刺激血管内皮细胞增生的因子,肿瘤细胞、肿瘤相关的间质细胞均可分泌。VEGF家族包括5种糖蛋白配体(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E)及胎盘生长因子(placental growth factor,PLGF)-1和PLGF-2[6],3种特异性受体(VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3),均属于酪氨酸激酶受体家族。ESKANDER等[7]开展的一项临床试验研究中,35例并发恶性腹腔积液的晚期胃癌患者随机分为两组,腹腔积液量较多组15例,腹腔积液量较少组20例。结果显示,两组血清VEGF水平差异无统计学意义,但腹腔积液量较多组腹腔积液中VEGF含量比腹腔积液量较少组明显增加。腹腔积液中VEGF高水平是影响预后的一项危险因素。VEGF在恶性腹腔积液的生成中起关键作用,研究表明,其可以促进肿瘤新生血管的生成,增加微血管的通透性[8]。基于大量的动物实验及临床试验,研究者发现通过抑制肿瘤血管生成,切断肿瘤营养供应,可有效抑制肿瘤生长,抑制恶性腹腔积液形成,该方法也被称为抗血管生成疗法。
2.1.1 贝伐单抗
贝伐单抗是一种重组人源化针对VEGF-A的特异性单克隆抗体,通过阻断VEGF与其受体结合及其介导的信号转导通路,抑制肿瘤新生血管生成,进而抑制肿瘤生长和腹腔积液生成[9]。GUILLAUME等[10]在动物恶性腹腔积液模型试验中发现腹腔注射贝伐单抗可有效治疗恶性腹腔积液。ZHAO等[11]开展的一项Ⅲ期临床试验结果显示,治疗方案中包含贝伐单抗的试验组腹腔积液中VEGF和CA125水平均较对照组明显下降,总有效率和生活质量均较对照组明显提高。贝伐单抗不良反应有高血压、蛋白尿、出血、伤口愈合障碍、动脉栓塞和胃肠道穿孔等[12]。目前腹腔注射成为一种新的给药途径,但静脉给药与腹腔给药,哪种方式更能减少不良反应,尚需进一步研究证实。
2.1.2 阿普西柏
阿普西柏是VEGFR的重组融合蛋白,可与VEGF-A、VEGF-B和PLGF配体结合,抑制配体与受体的结合和激活,通过一系列转导通路进而抑制新生血管的生成[13]。HU等[14]对卵巢癌腹腔积液瘤小鼠腹腔注射阿普西柏,结果显示小鼠腹腔积液量迅速减少,瘤负荷降低98%。此外,显微镜下观察到的肿瘤新生血管,相比对照组众多不规则的、迂曲的、通透性极大的血管,实验组小鼠血管较稀少,长度较短。GOTLIEB等[15]开展的一项双盲、随机、对照II期临床试验结果证实,与安慰药组比较,阿普西柏治疗组的中位至重复穿刺时间显著延长。然而阿普西柏治疗组中有3例出现胃肠道穿孔的不良反应。其他不良反应有高血压、出血和动静脉栓塞等,仍需引起重视。
2.1.3 SU6668(Orantinib)
SU6668是一种口服、多靶点小分子受体酪氨酸激酶抑制药,其作用靶点有VEGF、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血小板源性生长因子(platelet derived growth factor,PDGF),其可阻断VEGF的合成与释放,抑制肿瘤新生血管生成,进而抑制肿瘤的生长和转移[16]。将SU6668应用于裸鼠卵巢癌恶性腹腔积液模型,结果表明小鼠瘤负荷与腹腔积液量均减少,存活期延长[17]。SU6668具有合成简便、毒性较低、无明显耐药性、可口服给药的优点。但由于SU6668对肿瘤新生血管和正常新生血管的选择无特异性,因此可能对伤口愈合及女性的月经和妊娠等生理功能有影响。
2.1.4 SU5416(Semaxanib)
SU5416是VEGF受体Flk-1/KDR酪氨酸激酶抑制药,可抑制VEGF刺激的血管内皮细胞增殖[18]。VERHEUL等[19]开展的一项临床试验中,恶性胸腔积液或恶性腹腔积液患者58例(恶性胸腔积液39例,恶性腹腔积液19例),检测胸腹腔积液中VEGF含量,结果显示,恶性胸腹腔积液中VEGF含量(中位数1 290 pg·mL-1)较非恶性胸腹腔积液(中位数250 pg·mL-1)显著升高。58例患者随机给予VEGF的一种多克隆抗体或者SU5416,分别可抑制66%和100%的内皮细胞增殖。该研究认为,SU5416可通过阻断VEGF的合成与释放,抑制肿瘤新生血管生成,进而抑制恶性胸腹腔积液的形成。
O’REILLY等[20]在鼠血管内皮瘤细胞的培养上清液中分离得到一种相对分子质量为20 000的特殊蛋白,即ES。ES是迄今发现的作用最强的血管生成抑制因子之一,基础研究证实ES可下调VEGF受体的表达,减少VEGF与其受体的结合,阻断受体及其下游信号分子的磷酸化,从而抑制VEGF诱导的新生血管的生成[21]。ES可通过多靶点发挥抗血管生成的作用,其可选择性调节内皮细胞的功能,特异性抑制内皮细胞的增殖和迁移。其代表药物为重组人血管内皮抑制素(恩度,endostar)。
我国自主研发的新型重组人血管内皮抑制素在血管内皮抑素的氨基末端增加了9个氨基酸序列,其半衰期延长,生物活性和稳定性明显提高。根据我国Ⅰ、Ⅱ以及Ⅲ期临床试验结果,国家食品药品监督管理局已于2005年9月批准重组人血管内皮抑制素(恩度)联合NP方案作为一线化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌,并且被收入2007年以来的《美国国家综合癌症网络临床实践指南(中国版)》。重组人血管内皮抑制素具有广谱抗血管生成活性,可直接抑制新生血管内皮细胞增殖、迁移、分化,促进内皮细胞凋亡,并对抗VEGF促进新生血管生成和增加血管通透性作用,还可使异常的肿瘤血管正常化,抑制血管渗出,进而减少腹腔积液[22]。WEI等[23]研究证实,重组人血管内皮抑制素可使腹腔积液瘤模型小鼠腹腔积液体积减少,腹膜通透性明显降低,腹腔脏器的种植转移减少。临床研究[24]证实,重组人血管内皮抑制素腹腔内注射联合化疗治疗胃肠道肿瘤引起的恶性腹腔积液具有较好的近期临床疗效,安全性可控,患者肿瘤控制情况和生活质量均得到改善。但目前重组人血管内皮抑制素腹腔注射治疗恶性腹腔积液的给药剂量、持续时间、疗程等最佳模式仍有待进一步研究。
MMPs 是一种存在于细胞外的蛋白水解酶,存在于正常组织中,但在多种肿瘤中过度表达。其参与细胞外基质的降解,减少肿瘤间的黏附,引起肿瘤的侵袭、转移和新生血管的生成,其中Ⅳ型胶原酶(MMP2、MMP9)与侵袭转移的关系非常密切,两者与VEGF之间可互相上调基因表达和促进活化[25]。
2.3.1 第1代MMPs抑制药
第1代MMPs抑制药巴马司他(batimastat)是较早应用于并发恶性腹腔积液患者的MMPs抑制药。在前期的动物实验中,HIDALGO等[26]研究人结肠癌细胞小鼠移植瘤模型发现,巴马司他能抑制肿瘤新生血管生成,明显抑制局部肿瘤组织的生长,延缓肿瘤进展。ADAM等[27]开展的Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究发现,巴马司他治疗晚期恶性肿瘤并发腹腔积液患者,腹腔给药吸收性较好,其中在8例可评估患者中,5例具有明显的效果。然而近年的临床试验效果欠佳,且最终多因骨骼肌毒性及远期并发症而宣告失败。
2.3.2 第2代MMPs抑制药
CAMs是由细胞产生,存在于细胞表面,介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和作用的一类糖蛋白。CAMs根据其结构特点分为五大类:整合素家族(integrin family,IF)、选择素家族(selectin family,SF)、钙粘蛋白家族(cadherin family,CF)、免疫球蛋白超家族(immunoglobulin superfamily,ISF)和尚未归类的黏附分子如CD15、CD15s、CD44、MAd、MLA等[30]。研究发现,对于广泛腹腔播散的肿瘤,CAMs参与肿瘤细胞在原发灶的增殖、脱落、远处转移并增殖。其中人上皮细胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule,EpCAM)被认为是肿瘤及恶性腹腔积液治疗的重要靶点。其代表药物为卡妥索单抗(catumaxomab)。
卡妥索单抗能与 EpCAM、CD3抗原以及Fcγ受体特异性结合,破坏Ep-CAM阳性的肿瘤细胞。2009年获欧盟批准腹腔内应用治疗EpCAM阳性的上皮源性转移瘤所引起的恶性腹腔积液[31]。德国的一项随机对照II/III期临床试验[32]证实,卡妥索单抗腹腔注射治疗卵巢癌恶性腹腔积液较单纯穿刺抽液对照组,在至重复腹腔穿刺时间、腹腔积液指标、腹腔积液引起的症状和总生存时间上均表现出明显优势,观察到常见不良反应有恶心呕吐、发热和腹部疼痛等。一项Ⅱ期研究[33]报道卡妥索单抗治疗EpCAM阳性的胃癌腹膜转移患者恶性腹腔积液的疗效,结果显示在入组的17例患者中,11例表现为疾病无进展,其中完全缓解1例,部分缓解3例,中位生存时间为502 d。一项II/III期临床试验[34]中,5 258例并发恶性腹腔积液的患者接受了卡妥索单抗的治疗,与对照组比较,卡妥索单抗治疗组显示出明显的临床获益,且不良反应可控。对经常复发的恶性腹腔积液患者重复给予卡妥索单抗有效。但该药目前在国内尚未上市,且价格昂贵。
mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,可通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号转导通路,抑制细胞增殖、分化和迁移[35]。雷帕霉素是最早发现的mTOR抑制药,替西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)和地磷莫司(ridaforolimus)是口服的雷帕霉素类似物,是变构的mTOR抑制药。MABUCHI 等[36]设计的腹腔积液瘤动物模型实验已证实依维莫司可抑制肿瘤新生血管的生成,抑制肿瘤的生长和腹腔内播散,进而抑制腹腔积液形成,同时能延长小鼠的存活期。mTOR抑制药单独应用也许对控制肿瘤进展效果欠佳,但替西罗莫司联合化疗或放疗等其他治疗显示出明显的优势[37]。相信未来会有更多、大型针对mTOR抑制药治疗恶性腹腔积液的临床试验。
恶性腹腔积液的靶向治疗药物具有针对性强、抗瘤谱广、不易产生耐药及毒副作用较轻等优点,但也存在一些缺点,如难以彻底消灭或根除肿瘤,易致血栓形成、出血、伤口愈合延迟、生殖功能障碍等,且最佳用药时间和剂量尚未确定,治疗获益时间短暂等。目前分子靶向药物腹腔注射治疗恶性腹腔积液已成为一条新的治疗途径。随着分子肿瘤学研究的深入,相信更多、更精确的治疗靶点会被发现,疗效更佳、不良反应更小的靶向药物也有待开发。
The authors have declared that no competing interests exist.
