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医药导报, 2016, 35(5): 501-504
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2016.05.018
质子泵抑制药和H2受体阻断药对氯吡格雷抗血小板作用的影响
金玉1,, 谭诗云2, 张家明3

摘要:

氯吡格雷和阿司匹林对防治血栓性心脑血管病具有重要作用。双联抗血小板治疗在降低心脑血管事件风险的同时亦增加胃肠道损伤出血的风险。为此,国内外推荐合并使用质子泵抑制药(PPIs)。由于PPIs的主要代谢酶与氯吡格雷的主要活化酶皆依赖CYP2C19,从而影响氯吡格雷体内活化降低其抗血小板效应,导致血栓性心脑血管事件再发风险增加。PPIs中兰索拉唑和奥美拉唑对 CYP2C19抑制作用最强,埃索美拉唑其次,雷贝拉唑的代谢产物抑制作用较强,泮托拉唑的抑制作用较弱;H2受体阻断药(H2RAs)中除西咪替丁对CYP2C19的抑制作用较强外,法莫替丁、拉呋替丁等H2RAs的影响较小或无影响。临床实践中应认真评估患者的心血管获益与胃肠道出血风险,权衡利弊合理选药,需要时建议选用较安全的PPIs如泮托拉唑和拉呋替丁等H2RAs。具有独特消化道黏膜保护作用的拉呋替丁比其他H2RAs更具优势。

关键词: 氯吡格雷 ; 质子泵抑制药 ; H2受体阻断药

Abstract:

氯吡格雷和阿司匹林是临床最常用的抗血小板药物,常单独或联合使用预防血栓形成。双联抗血小板治疗是急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS),尤其是冠状动脉介入治疗术(percutaneous coronary intervention,PCI)后患者预防心源性死亡、心肌梗死、支架内血栓、靶血管血运重建等的标准治疗方案。双联抗血小板治疗在降低心脑血管事件风险的同时亦增加了胃肠道损伤出血的风险,特别是对于老年人和既往曾有消化性溃疡病史的患者[1],为此,国内外专家推荐合并使用质子泵抑制药(PPIs)[2-3]

然而自2006年以来,氯吡格雷合用PPIs心血管事件再发风险增加陆续见诸报道[4-5],为此,美国心脏病学会基金会、美国胃肠病学院、美国心脏协会[6]和《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》[7]要求避免使用对CYP2C19抑制作用强的PPIs,推荐选用对氯吡格雷影响较小的PPIs或H2受体阻断药(H2-receptor antagonists,H2RAs)。2009年以后,美国食品药品管理局(FDA)、欧洲药品管理局、我国食品药品监督管理局相继发布PPIs与氯吡格雷的相互作用警示[8-11]。因氯吡格雷是无活性的前体药物,需经细胞色素P450酶转化为活性代谢物才能发挥抗血小板作用。氯吡格雷在肝脏活化的两个步骤主要依赖CYP2C19和CYP3A4,其中CYP2C19起主导作用[6-7]。PPIs在肝脏的主要代谢酶也是CYP2C19[12]。PPIs 对CYP2C19的竞争抑制影响了氯吡格雷的活化,降低其抗血小板效应。

临床医生面对血栓与出血风险,往往十分矛盾。为了指导临床合理用药,减少药物相互作用风险,笔者围绕细胞色素P450同工酶(CYP2C19和CYP3A4)代谢途径并结合相关临床研究,重点评述已上市PPIs和H2RAs对氯吡格雷抗血小板作用的影响。

1 PPIs对氯吡格雷抗血小板作用的影响

目前我国已上市的PPIs有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑和艾普拉唑。研究显示,兰索拉唑和奥美拉唑对CYP2C19的抑制作用最强,埃索美拉唑其次,雷贝拉唑和泮托拉唑的抑制作用较弱,但雷贝拉唑的代谢产物抑制作用较强[13]。提示奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑会降低氯吡格雷的抗血小板作用,而泮托拉唑的这种作用较弱。

1.1 奥美拉唑对氯吡格雷抗血小板作用的影响

奥美拉唑在肝脏内由CYP2C19代谢为羟基代谢物,再由CYP3A4代谢为砜基化合物,最终代谢产物为羟基奥美拉唑砜[14-15]。WEDEMEYER等[12] 研究显示,奥美拉唑对CYP2C19具有很高的亲和性,对CYP3A4具有中度亲和力。LI等[13]研究证实,奥美拉唑是CYP2C19的强抑制药。奥美拉唑显著降低氯吡格雷对血小板的抑制效应[16]。GAGLIA等[17]的研究显示,PCI患者植入药物洗脱支架接受氯吡格雷治疗,出院处方奥美拉唑等PPIs在1年中与主要心血管不良事件发生率增加有关。FDA最新药品标签要求氯吡格雷使用者避免与奥美拉唑合用[18]

1.2 兰索拉唑对氯吡格雷抗血小板作用的影响

兰索拉唑在肝脏内主要由CYP2C19和CYP3A4代谢。CYP2C19代谢为羟基化合物,CYP3A4代谢为砜和亚硫酸化合物[19]。LI等[13]研究显示兰索拉唑是CYP2C19的强抑制药。BHURKE等[20]研究显示,ACS患者同时使用氯吡格雷加兰索拉唑等PPIs显著增加心血管不良事件风险。

1.3 雷贝拉唑对氯吡格雷抗血小板作用的影响

雷贝拉唑在肝脏主要经非酶途径代谢为雷贝拉唑硫醚,后进一步由CYP2C19和CYP3A4代谢为去甲基雷贝拉唑硫醚[14-15]。雷贝拉唑虽然对氯吡格雷的抑制作用较弱,但其代谢产物却是CYP2C19和CYP3A4的强抑制药[13]。雷贝拉唑对氯吡格雷抗血小板作用的影响和相互作用,研究显示出不一致的结论[21-22]

1.4 泮托拉唑对氯吡格雷抗血小板作用的影响

与奥美拉唑比较,泮托拉唑对CYP酶的抑制作用较弱。虽然泮托拉唑的主要代谢途径也是通过CYP2C19和CYP3A4,但其与奥美拉唑和兰索拉唑有所不同,其在代谢过程中有一个转硫基作用且对CYP酶的亲和力低,特别是对CYP2C19抑制作用较弱[13]。另外,泮托拉唑还具有独特的Ⅱ相代谢途径,当有其他药物在I相代谢时,它可通过Ⅱ相途径代谢,从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用,减少了体内药物间的相互作用[12]。许多研究认为,泮托拉唑对氯吡格雷的抗血小板活性无显著影响,是与氯吡格雷联用较安全的PPI[23]

1.5 埃索美拉唑对氯吡格雷抗血小板作用的影响

埃索美拉唑主要经CYP2C19代谢成羟化物和去甲基代谢物,剩余部分依靠CYP3A4代谢成埃索美拉唑砜,后者为血浆中的主要代谢物[24]。研究显示,埃索美拉唑与阿司匹林和氯吡格雷合并使用时,氯吡格雷的抗血小板效果显著下降[25]。ACS患者同时使用氯吡格雷加埃索美拉唑等PPIs心血管不良事件的风险显著增加[20]。FDA最新药品标签要求氯吡格雷使用者避免与埃索美拉唑合用[18]

1.6 艾普拉唑对氯吡格雷抗血小板作用的影响

目前尚无确切数据说明艾普拉唑是否经肝脏CYP2C19酶代谢,但现有的临床试验数据提示,人体中CYP2C19酶的基因多态性不影响艾普拉唑的疗效[26]。体外试验和代谢研究的结果提示肝脏CYP3A4参与艾普拉唑的代谢,但目前尚不能确定CYP3A4酶为艾普拉唑的主要代谢酶。艾普拉唑属于CYP3A4的弱抑制药。该药对氯吡格雷的影响还需进一步的研究证实。

2 H2RA对氯吡格雷抗血小板作用的影响

目前我国已上市的H2RAs有西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、罗沙替丁和拉呋替丁。除西咪替丁属于CYP2C19的强抑制药外,其余H2RAs对CYP2C19几无影响。提示H2RAs除西咪替丁外对氯吡格雷的抗血小板作用影响较小或无影响。

2.1 西咪替丁对氯吡格雷抗血小板作用的影响

西咪替丁具亲脂性,能抑制CYP催化的氧化代谢途径,故其与许多药物存在相互作用,如苯二氮 类药、香豆素类抗凝血药、苯妥英钠或其他乙内酰脲类、普萘洛尔、美托洛尔、甲硝唑、茶碱、咖啡因、氨茶碱等黄嘌呤类药、维拉帕米、奎尼丁、利多卡因、三环类抗抑郁药、阿片类药物、四环素、阿司匹林、酮康唑、卡托普利、氨基苷类抗菌药物等。西咪替丁是CYP2C19的强抑制药,与氯吡格雷存在相互作用[14-15]。临床研究证实,急性心肌梗死患者同时使用氯吡格雷和西咪替丁会增加再梗死的风险[27]

2.2 雷尼替丁对氯吡格雷抗血小板作用的影响

雷尼替丁对肝微粒体药酶的抑制作用和肝血流的减少不明显,因而很少影响其他药物的代谢。SMALL等[28]研究显示,雷尼替丁不影响氯吡格雷的代谢,二者合用不存在药物相互作用。王艳等[29] 的研究显示,冠脉支架手术后的ACS患者联用雷尼替丁与氯毗格雷不增加1年内主要不良心血管事件(包括心源性死亡、非致死性急性心肌梗死、紧急靶血管血运重建、亚急性支架内血栓、脑卒中)发生率。

2.3 法莫替丁对氯吡格雷抗血小板作用的影响

法莫替丁不影响肝脏CYP酶的作用,与其他药物相互作用不明显,但对茶碱、华法林、地西泮和硝苯地平的药动学有轻度影响。研究显示,法莫替丁可预防性治疗抗血小板药物氯吡格雷等引起的胃黏膜出血,但几乎不影响氯吡格雷的抗血小板活性[30]。王艳等[29]研究显示冠脉支架手术后的ACS患者联用法莫替丁与氯吡格雷不增加1年内主要不良心血管事件发生率。

2.4 尼扎替丁对氯吡格雷抗血小板作用的影响

尼扎替丁不抑制CYP药物代谢酶系统,故不会发生肝药酶代谢抑制所产生的药物相互作用[14-15]。目前尚未发现尼扎替丁与氯吡格雷存在相互作用影响的临床研究。

2.5 罗沙替丁对氯吡格雷抗血小板作用的影响

罗沙替丁在肝微粒体内由CYP酶代谢,不干扰其他药物在肝脏内的代谢[31]。研究显示,肝微粒体不参与罗沙替丁活性代谢物M-1的清除,CYP2A6主要催化M-4形成M-5,CYP2D6主要催化M-5形成M-2和M-3。可见,罗沙替丁与CYP2C19和CYP3A4无竞争抑制关系。提示罗沙替丁不影响氯吡格雷的抗血小板活性。

2.6 拉呋替丁对氯吡格雷抗血小板作用的影响

拉呋替丁是一种具有强而持久的胃酸分泌抑制作用和特殊的消化道黏膜保护作用的新型H2RA。其作用于胃黏膜辣椒素敏感传入神经,发挥保护胃黏膜、促进黏膜修复、增加胃黏膜血流量及增加黏液分泌的作用[32]。拉呋替丁主要通过CYP同工酶代谢,代谢物M-4及M-9的生成与CYP3A4的参与有关,代谢物M-7的生成与CYP3A4和CYP2D6的参与有关[33]。拉呋替丁代谢不受CYP2C19基因型的影响[34]。可见,拉呋替丁与氯吡格雷主要活化酶CYP2C19无竞争抑制关系,但不能排除与氯吡格雷的次要活化酶CYP3A4存在相互影响。笔者未见关于拉呋替丁与氯吡格雷相互作用的临床研究报道。

3 讨论

综上所述,对氯吡格雷影响较小的PPIs主要是泮托拉唑。除西咪替丁外,其他H2RAs对氯吡格雷的影响较小。临床实践中,临床医师应认真评估患者的心血管获益与胃肠道出血风险,权衡利弊,严格掌握抗血小板治疗的适应证,识别出血高危患者,合理使用较安全的PPIs如泮托拉唑和拉呋替丁等H2RAs。具有独特消化道黏膜保护作用的拉呋替丁比其他H2RAs更具优势。

The authors have declared that no competing interests exist.

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