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医药导报, 2016, 35(5): 1004-1605111524-3-1784
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2016.05.025
混合糖电解质注射液与常用维生素电解质配伍的稳定性
CompatibleStabilityofCarbohydrate-ElectrolyteInjectionandCommonlyUsedVitamin-ElectrolyteInjections
徐兰, 陈集志, 陶晓璇, 封传华, 李刚, 张静

摘要:

目的

考察混合糖电解质注射液与临床常用维生素、电解质注射液配伍的稳定性。

方法

模拟临床用药方法,分别配制混合糖电解质注射液与各类药物的配伍溶液,采用高效液相色谱(HPLC)法测定配伍后混合糖电解质注射液中醋酸钠的含量变化情况,同时考察配伍溶液的外观、pH值和不溶性微粒的变化。

结果

室温状态下8h内,各配伍溶液的外观、pH值、不溶性微粒数和醋酸钠的含量均无明显变化。

结论

混合糖电解质注射液与临床常用维生素、电解质注射液在室温条件下8h内稳定。

关键词: 混合糖电解质注射液 ; 醋酸钠 ; 色谱法 ; 高效液相 ; 稳定性 ; 配伍

Abstract:

Objective

To study the compatible stability of the carbohydrate-electrolyte injection and commonly used vitamin-electrolyte injections.

Methods

By simulating clinical use of medicines, the carbohydrate-electrolyte injection and various vitamin-electrolyte injections were mixed respectively.The content of sodium acetate was measured by HPLC, and changes in appearance, pH value and insoluble particles of the injections were observed.

Results

At room temperature, the compatibility solutions showed no significant changes in appearance, pH value, the number of insoluble particles and the content of sodium acetate within 8 h.

Conclusion

The carbohydrate-electrolyte injection is compatible with commonly used vitamin-electrolyte injections, and the admixtures are stable within 8 h at room temperature.

Key words: Carbohydrate-electrolyte injection ; Sodium acetate ; Chromatography ; high performance liquid ; Stability ; compatibility

混合糖电解质注射液(新海能)是由葡萄糖、果糖、木糖醇按4:2:1组成的复方营养型输液,作为非蛋白质能量补充剂在临床上主要用于手术、创伤、肿瘤、感染、烧伤、休克等重症患者的水分、电解质及能量补充[1]。临床上较多地使用混合糖电解质注射液联合其他电解质和(或)维生素进行治疗,而在输液配制过程中,添加药物的品种越多,操作次数越多,配伍溶液产生的微粒也会随之增多,因此控制不溶性微粒已成为保证输液安全的重要环节[2]。混合糖电解质注射液作为稀释剂与胰岛素、抗菌药物及氨基酸等药物的配伍稳定性研究有相关文献报道[1-4],但与维生素、电解质等临床药物的配伍稳定性研究笔者尚未见相关报道。因此,笔者模拟临床用药进行了混合糖电解质注射液与注射用脂溶性维生素、注射用脂溶性维生素Ⅱ/水溶性维生素、葡萄糖酸钙注射液、氯化钾注射液、浓氯化钠注射液、硫酸镁注射液等的配伍稳定性考察,为临床安全合理地联合使用提供参考。

1 仪器与试药
1.1 仪器

岛津LC-15C型高效液相色谱(HPLC)仪(包括SPD-15C二极管阵列检测器,LC-15C泵,CTO-15C柱温箱,SIL-10AF自动进样器),AZJ-2002-C型超纯水仪(美国艾科浦国际有限公司),KQ3200E超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司),AUW120D型电子分析天平(日本岛津公司,感量:0.01 mg),GWJ-4A型智能微粒检测仪(天津天大天发科技有限公司),PHS-3C型pH值酸度计(上海理达仪器厂)。

1.2 试药

醋酸钠对照品(中国食品药品检定研究院,批号:100735-200401,供HPLC法测定,含量>99.9%),混合糖电解质注射液(规格:500 mL,江苏正大丰海制药有限公司,批号:1408261),注射用脂溶性维生素(Ⅱ)(华北制药股份有限公司,批号:FCMA240303),注射用脂溶性维生素Ⅱ/水溶性维生素(成都天台山制药有限公司,批号:1408063),浓氯化钠注射液(规格为10 mL:1 g,上海旭东海普有限公司,批号:FC140713),葡萄糖酸钙注射液(规格为10 mL:1 g,四川美大康华康药业有限公司,批号:140802),氯化钾注射液(规格为10 mL:1 g,湖北天药有限公司,批号:1406261),硫酸镁注射液(规格为10 mL:2.5 g,杭州民生药业有限公司,批号:1408183),甲醇为色谱纯,水为纯化水,其他试剂均为分析纯。

2 方法与结果
2.1 配伍溶液的配制

模拟临床用药方法,取混合糖电解质注射液500 mL 12份,分为4组,每组处方各3份。第1组处方为混合糖电解质注射液500 mL;第2组处方为混合糖电解质注射液500 mL+(葡萄糖酸钙注射液、氯化钾注射液、硫酸镁注射液各10 mL,浓氯化钠注射液30 mL);第3组处方为混合糖电解质注射液500 mL+(注射用脂溶性维生素Ⅱ 2支、葡萄糖酸钙注射液、氯化钾注射液、硫酸镁注射液各10 mL,浓氯化钠注射液30 mL);第4组处方为混合糖电解质注射液500 mL+(注射用脂溶性维生素Ⅱ/水溶性维生素2支、葡萄糖酸钙注射液、氯化钾注射液、硫酸镁注射液各10 mL,浓氯化钠注射液30 mL)。

2.2 配伍溶液外观

取上述4组配伍溶液,分别于室温放置0,2,4,6,8 h后目测观察颜色有无变化,是否有气体或沉淀生成。观察结果表明,各配伍溶液在放置8 h后均无明显颜色变化,也无气体或沉淀生成。

2.3 配伍溶液可见异物稳定性

取上述4组配伍溶液,分别于室温放置0,2,4,6,8 h后,参照可见异物检查法(《中华人民共和国药典》2010年版一部附录Ⅺ C第一法)[5]检查。结果表明,各配伍溶液在放置8 h内,均无检出明显可见异物,符合《中华人民共和国药典》要求。

2.4 不溶性微粒数变化

取上述4组配伍溶液,分别于室温放置0,2,4,6,8,24 h后,参照不溶性微粒检查法(《中华人民共和国药典》2010年版一部附录Ⅸ R第一法)[5]检查,结果见表1。结果表明,8 h内配伍溶液中不溶性微粒粒径10~<25 μm的微粒数均少于25粒·mL-1,粒径≥25 μm的微粒数均少于3粒·mL-1,符合《中华人民共和国药典》规定,表明各配伍溶液在8 h内稳定。

Tab.1 Insolubleparticlesoffourgroupsofmixedsolutionsatdifferenttimepoints 个·mL-1,n=3
配伍溶液 微粒粒径10~<25 μm微粒数
0 h 2 h 4 h 6 h 8 h
第1组 2.3 3.3 7.8 7.4 11.2
第2组 4.6 6.3 13.2 16.6 17.3
第3组 20.6 21.5 22.7 23.5 24.1
第4组 20.4 21.2 22.3 24.0 23.8
配伍溶液 微粒粒径≥25 μm微粒数
0 h 2 h 4 h 6 h 8 h
第1组 0.0 0.2 0.5 0.5 0.8
第2组 0.3 1.4 1.6 1.3 2.9
第3组 2.5 2.1 1.9 2.6 2.8
第4组 2.5 2.1 1.9 2.6 2.8

Tab.1 Insolubleparticlesoffourgroupsofmixedsolutionsatdifferenttimepoints 个·mL-1,n=3

2.5 pH值稳定性

取上述4组配伍溶液,参照pH值测定法(《中华人民共和国药典》2010年版一部附Ⅶ G)[5]检查,结果见表2。各配伍溶液的pH值在4.23~4.66之间,随着时间推移,各配伍溶液的pH值均稍有下降,但均无显著变化,表明配伍溶液在8 h内pH值稳定。

表2 4组配伍溶液不同时间pH值
Tab.2 ThepHvalueoffourgroupsofmixedsolutionsatdifferenttimepoints n=3
配伍溶液 0 h 2 h 4 h 6 h 8 h
第1组 4.66 4.62 4.60 4.60 4.56
第2组 4.41 4.39 4.39 4.37 4.31
第3组 4.37 4.35 4.32 4.34 4.29
第4组 4.39 4.38 4.36 4.32 4.30

表2 4组配伍溶液不同时间pH值

Tab.2 ThepHvalueoffourgroupsofmixedsolutionsatdifferenttimepoints n=3

2.6 醋酸钠含量测定

2.6.1 色谱条件

色谱柱为Wondasil C18柱(4.6 mm×150 mm,5 μm),流动相为水(用磷酸调pH值至2.1),流速为1.0 mL·min-1,柱温30 ℃,检测波长为210 nm,进样量20 μL。

2.6.2 醋酸钠对照品溶液的配制

取醋酸钠对照品0.045 44 g,精密称定,置25 mL量瓶中,加水溶解后稀释至刻度,摇匀,即得质量浓度为1.817 6 mg·mL-1的醋酸钠对照品贮备液,于4 ℃冰箱中保存备用。

2.6.3 样品溶液的制备

精密量取混合糖电解质注射液10 mL,置25 mL量瓶,加水稀释至刻度,摇匀,作为样品溶液。

2.6.4 阴性对照溶液的配制

精密称取葡萄糖30 g、果糖15 g、木糖醇7.5 g、氯化镁0.255 g、氯化钙0.185 g、氯化钠0.730 g、磷酸氢二钾0.870 g、亚硫酸氢钠0.210 g、硫酸锌0.70 mg和枸橼酸适量置500 mL量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,作为阴性对照溶液。

2.6.5 专属性实验

分别精密量取对照品溶液、样品溶液和阴性对照溶液各20 μL,注入液相色谱仪,色谱图见图1。醋酸钠的保留时间约为3.752 min,与相邻峰分离完全,分离度>1.5,阴性对照溶液对醋酸钠的含量测定无干扰。

A.阴性对照溶液;B.醋酸钠对照品;C.样品溶液;1.醋酸钠

图1 3种溶液的HPLC色谱图

Fig.1 HPLC chromatogram of three kinds of solutions

2.6.6 标准曲线的制备

精密量取1.817 6 mg·mL-1醋酸钠对照贮备溶液适量,加流动相分别稀释成浓度为1.211 7,0.908 8,0.727 0,0.454 4,0.363 5,0.202 0,0.101 0 mg·mL-1的系列溶液,精密量取20 μL,注入液相色谱仪,记录色谱图。以醋酸钠的峰面积(Y)为纵坐标,浓度(X,mg·mL-1)为横坐标,绘制标准曲线,得醋酸钠的回归方程为Y=475.74X-2858.4,r=0.999 9。结果表明,醋酸钠浓度在0.101 0~1.817 6 mg·mL-1范围内线性关系良好。

2.6.7 精密度实验

精密量取样品溶液(批号:1408261)20 μL,注入高效液相色谱仪,连续进样6次,结果以峰面积计算,RSD为0.35%。

2.6.8 稳定性实验

取样品溶液(批号:1408261),分别于配制后0,1,2,4,6,8,24 h,精密量取20 μL,注入高效液相色谱仪,记录色谱图。结果表明样品溶液在24 h内稳定,醋酸钠峰面积RSD为0.99%。

2.6.9 重复性实验

取同一批号(1408261)的混合糖电解质注射液,按“2.6.3”项方法平行制备样品溶液6份,精密量取20 μL,注入高效液相色谱仪,记录色谱图。结果测得醋酸钠的平均含量为0.516 4 mg·mL-1,RSD为0.17%。

2.6.10 加样回收率实验

精密量取已知含量的混合糖电解质注射液(批号:1408261)6份,每份10 mL,分别精密加入与样品含量相近的醋酸钠对照品储备液(浓度为1.817 6 mg·mL-1)2.80 mL,按“2.6.3”项方法操作,按上述色谱条件测定,每份重复测定3次,记录峰面积,计算得醋酸钠平均回收率为99.28%,RSD为0.87%,结果见表3。

表3 醋酸钠加样回收率实验结果
Tab.3 Resultsofrecoverytestonsodiumacetate n=6
原有量 加入量 测得量 回收率/
%
mg
5.164 0 5.089 3 10.158 4 98.14
5.164 0 5.089 3 10.175 6 98.47
5.164 0 5.089 3 10.205 9 99.07
5.164 0 5.089 3 10.236 6 99.67
5.164 0 5.089 3 10.263 9 100.21
5.164 0 5.089 3 10.259 3 100.12

表3 醋酸钠加样回收率实验结果

Tab.3 Resultsofrecoverytestonsodiumacetate n=6

2.6.11 醋酸钠测定

取上述4组配伍溶液,于室温放置0,2,4,6,8,24 h,分别精密量取配伍溶液10 mL,按“2.6.3”项方法制备样品溶液,精密量取20 μL,注入高效液相色谱仪,测定醋酸钠的峰面积,由外标法计算各时间段配伍溶液中醋酸钠的浓度,结果见表4。因第2组加入了电解质注射液约60 mL,第3,4组加入了电解质和维生素注射液约80 mL,因此4组配伍溶液中醋酸钠浓度大小顺序为第1组>第2组>第3组≈第4组,但各组醋酸钠的浓度随着时间推移无显著变化,表明混合糖电解质注射液与各溶液配伍稳定。

表4 醋酸钠在4组配伍溶液中的质量浓度
Tab.4 Massconcentrationofsodiumacetateinfourgroupsofmixedsolutions μg·mL-1,n=3
配伍溶液 醋酸钠浓度
0 h 2 h 4 h 6 h 8 h
第1组 498.37 492.24 499.32 490.07 485.65
第2组 460.32 457.84 456.97 447.63 448.12
第3组 437.74 437.90 441.55 438.26 437.22
第4组 438.57 436.35 437.63 435.15 435.01

表4 醋酸钠在4组配伍溶液中的质量浓度

Tab.4 Massconcentrationofsodiumacetateinfourgroupsofmixedsolutions μg·mL-1,n=3

3 讨论

混合糖电解质注射液500 mL中含有醋酸钠约0.410 g,醋酸钠作为电解质平衡液的重要组成成分,其含量测定的准确和快捷直接影响产品质量的快速检验[6]。因此笔者采用测定混合糖电解质注射液中醋酸钠的含量变化作为考察配伍溶液稳定性的指标之一。

本实验考察了Wondasil C18、Intersil ODS-3色谱柱测定醋酸钠的柱效,结果发现Intersil ODS-3色谱柱不能将醋酸钠与相邻峰分离完全,基线未分离,峰形不佳,且存在拖尾现象。采用Wondasil C18色谱柱可使醋酸钠与其他组分均达到基线分离,色谱峰形良好,保留时间适宜,故选择Intersil ODS-3色谱柱。色谱柱选择柱长150 mm、柱径4.6 mm可使色谱峰运行时间短、载样量高,醋酸钠出峰快,峰型较好,可用于测定混合糖电解质注射液中醋酸钠的含量。

注射用脂溶性维生素Ⅱ/水溶性维生素为复方注射用灭菌粉末,注射用水溶性维生素含B1、B2、B6等B族维生素、易氧化的维生素C及叶酸等为光敏感药物,在本实验中应避光操作,在临床配伍使用时也应注意避光。

本实验结果表明,混合糖电解质注射液与各电解质、维生素药物的配伍溶液在室温下放置8 h,配伍溶液的外观无明显变化,pH值稳定,不溶性微粒数测定结果符合《中华人民共和国药典》2010年版一部附录要求,HPLC法测定醋酸钠的含量变化无明显降低。因此,混合糖电解质注射液与注射用脂溶性维生素、注射用脂溶性维生素Ⅱ/水溶性维生素、葡萄糖酸钙注射液、氯化钾注射液、浓氯化钠注射液、硫酸镁注射液的配伍较稳定,可应用于临床配伍使用。

混合糖电解质注射液含有Na+、K+、Ca2+等多种离子,这些金属离子对化学反应有催化作用,静脉滴注时,易催化溶液中某些成分致其失效,甚至产生盐析作用等;且含有磷酸根离子和碳酸根离子,与含有磷酸盐和碳酸盐的制剂易产生沉淀。与其他药物如中药注射剂合用时,因中药注射剂含鞣质、大分子聚合物等杂质,与电解质等离子易发生聚合反应,产生不溶性微粒和沉淀[7]。因此,如混合糖电解质注射液与其他药物合用时,应注意产生配伍变化。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

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李刚
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CHEN Jizhi
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FENG Chuanhua
LI Gang
ZHANG Jing