贝林司他(belinostat)是一种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制药,可致乙酰化组蛋白和其他蛋白积蓄,诱导细胞周期停止和(或)部分转化细胞的凋亡,从而达到治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的目的。该文综述贝林司他的作用机制、药效学、药动学、临床试验及临床应用等,供临床应用参考。
外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma,PTCL)是新近淋巴肿瘤病理分类中的一个亚型,其免疫表型提示来源于胸腺后(或成熟)T淋巴细胞,其生物学行为及临床表现有着明显的异质性,5年存活率为20%~30%,总体预后较差,其临床疗效及预后越来越引起医学界的关注,寻找适合不同人群、不良反应少、缓解率高,且容易推广的治疗方法已成为当前热点[1]。
2014年7月3日美国食品药品管理局(FDA)批准belinostat(暂译名贝林司他,商品名为Beleodaq)用于治疗PTCL。这是自2009年以来FDA批准的第3种用于这一罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)的组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDAC)抑制药。贝林司他会优先杀伤肿瘤细胞而非正常细胞,还会抑制纳摩尔浓度的HDAC的酶活性。因此,贝林司他是一个具有良好应用前景的新药。
贝林司他分子式为C15H14N2O4S,相对分子质量为318.35,为白色或类白色粉末,微溶于纯化水(饱和浓度0.14 mg·mL-1)和聚乙二醇400(饱和浓度约1.5 mg·mL-1),易溶于乙醇(饱和浓度>200 mg·mL-1)。
贝林司他是一种新型的HDAC抑制药。组蛋白的乙酰化状态由两类酶来决定,即组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferases,HAT)和HDAC。在正常生理状态下,这两类酶对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态。而细胞在发生转化的状态下,HDAC的活性明显增强,使原有的基因表达平衡状态被打破,导致一些影响细胞增殖和调控细胞周期的分子表达失衡,进而导致细胞恶变。
细胞周期调控异常是肿瘤发生的重要机制。HDAC抑制药可通过调节异常增生和(或)凋亡基因的表达抑制肿瘤细胞的生长和存活;当细胞DNA受损或有丝分裂出现异常时,HDAC抑制药可适时终止细胞周期,同时启动修复机制;如果损伤过于严重无法修复,则发生细胞凋亡,否则细胞将发生恶变。HDAC抑制药可通过下调细胞周期蛋白和上调细胞周期蛋白激酶抑制药的表达,诱导肿瘤细胞分化与生长停滞于G1和(或)G2期。HDAC抑制药还能够直接抑制DNA的合成,从而下调细胞周期蛋白G1的表达。与正常细胞比较,贝林司他显示出靶向肿瘤细胞的细胞毒性,在浓度<250 nmol·L-1时可抑制HDAC的酶活性[2]。
体外药效学:贝林司他对HDACs1,2,3,4,6,7,8和9有很好的抑制作用[3],能够可逆性地提高卵巢癌细胞A2780组蛋白H3和H4的乙酰化[4],并使人卵巢癌OVCAR-3细胞α-微管蛋白乙酰化[5]。其从0.08 μmol·L-1开始诱导p21的表达,从而诱导凋亡[4]。引起细胞周期停滞和细胞凋亡,更重要的是肿瘤细胞对贝林司他的作用比正常细胞更敏感。
体内药效学:贝林司他能够使小鼠P388腹腔积液模型的腹腔积液细胞的H4乙酰化作用超过基线水平,并且贝林司他的腹腔积液浓度与H4乙酰化水平呈正相关。贝林司他单剂量给药未提高小鼠P388腹腔积液模型的存活率。连续5或10 d每日单剂量给药存活率呈剂量依赖性增高。每日多剂量给药存活率呈剂量依赖性提高。对人卵巢癌细胞A2780小鼠异种模型频繁给予贝林司他1 d后最终肿瘤体积缩小[2]。
贝林司他为静脉给药,国外已完成Ⅰ期和Ⅱ期临床研究[6],贝林司他150~1 200 mg·(m2)-1剂量范围的药动学数据显示,总体的平均血浆清除率和消除半衰期分别为1 240 mL·min-1和1.1 h。总清除率接近平均肝脏血流速度(1 500 mL·min-1),提示贝林司他具有高肝摄取的药动学特征(其清除率具有血流速依赖性)。
贝林司他为静脉输注,药物完全进入体内。
贝林司他在体内分布容积接近机体内水的容积,表明贝林司他在机体内分布受限。在体外用平衡渗透分析方法考察500~25 000 ng·mL-1贝林司他与血浆蛋白的结合率为92.9%~95.8%,与血浆浓度无关。
贝林司他主要经肝脏UGT1A1酶代谢。UGT1A1的强效抑制药预计会增加贝林司他在体内的暴露量。同时,贝林司他还被CYP2A6、CYP2C9和CYP3A4酶在肝脏代谢转换为贝林司他酰胺和贝林司他酸。将贝林司他转化为甲基化、3-(苯胺基磺酰基)-苯羧酸(3-ASBA)代谢产物所对应的代谢酶尚未得到确证。
贝林司他经尿排泄的原型药物回收率<2%。经人体代谢的大部分代谢产物(甲基贝林司他、贝林司他酰胺、贝林司他酸、贝林司他葡萄糖醛酸苷和3-ASBA)在给药后24 h内经尿排泄。尿中3-ASBA代谢产物和贝林司他葡萄糖醛酸苷的回收量最高,分别占贝林司他给药剂量的4.6%和30.5%[6]。
体外研究显示,贝林司他及其代谢物(包括贝林司他葡萄糖醛酸苷、贝林司他酰胺、甲基贝林司他)抑制CYP2C8和CYP2C9的代谢活性。其他代谢物(3-ASBA和贝林司他酸)抑制CYP2C8[6]。贝林司他主要被UGT1A1代谢,故应避免与UGT1A1的强抑制药同时服用。癌症患者同时服用贝林司他[1 000 mg·(m2)-1]和华法林(5 mg)不增加
一项Ⅰ期临床试验纳入进展性多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)、NHL和转移性慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)患者共16例,单次静脉注射贝林司他有很好的耐受性,同时显示出抗肿瘤活性。2例MM患者出现急性肾功能降低,伴随肿瘤缩小,应该是肿瘤溶解所致。1例NHL患者处于病情稳定期5个周期,1例CLL患者处于病情稳定期9个周期[7]。
一项开放的Ⅱ期临床试验[8]纳入皮肤T细胞淋巴瘤患者29例和PTCL患者20例,给予贝林司他1 000 mg·(m2)-1(第1~5天给药,21 d为1个疗程)治疗后,2PTCL患者完全缓解2例,部分缓解3例,5例患者中位反应时间为159 d,病情稳定5例,中位时间为109 d;皮肤29例T细胞淋巴瘤患者中,完全缓解2例,17例处于病情稳定期,中位时间延长至127 d,4例患者的中位反应时间为273 d。50%患者出现皮肤瘙痒,平均缓解时间为16 d。血液毒性轻微,仅1例患者出现3级中性粒细胞和血小板减少。其他不良反应有皮疹/红斑、水肿、麻痹性肠梗阻。没有检测到QTcF延长。该药的安全性和耐受性良好。
一项开放的在62个中心进行的单臂、非随机化国际试验中[9],129例PTCL患者在第1~5天(21 d为1个疗程)每天1次静脉输注贝林司他1 000 mg·(m2)-1。120例已被确证的PTCL患者评价疗效。患者每3周重复疗程治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要疗效终点是有效率(完全缓解和部分缓解),试验结果通过评审委员会采用国际工作组标准进行评估。次要疗效终点为反应时间。在前12个月每6周、12个月后每12周评估反应直至研究治疗开始后2年。反应时间的确定是从记录反应的第1天至疾病进展或死亡。可评价患者(
贝林司他适用于复发或难治疗的PTCL患者。
在最常见不良反应是恶心、疲劳、发热、贫血、呕吐、便秘、腹泻、呼吸困难、皮疹、水肿、咳嗽、血小板减少、瘙痒、畏寒、血乳酸脱氢酶增高、食欲减退、头痛、注射部位疼痛、低钾血症、心电图QT间期延长、疼痛、低血压、静脉炎和眩晕。61例患者(47.3%)应用贝林司他或给药后30 d内经受严重不良反应。最常见严重不良反应(> 2%)是肺炎、发热、感染、贫血、肌酐增高、血小板减少和多器官功能衰竭[6]。
贝林司他的推荐剂量为在开始用药1~5 d静脉输注1 000 mg·(m2)-1,每天一次,每次>30 min,21 d为1个疗程。每21 d可重复疗程直至症状改善,出现不可接受的毒性反时应停止用药。
由于治疗中出现血小板减少和中性粒细胞比例降低以及中性粒细胞绝对值(neutrophils absolute count,NAC)减少的症状,应对贝林司他用量进行调整。血小板≥ 25×109· L-1和NAC最低值 ≥ 0.5×109·L-1时,剂量无需调整;NAC最低值 < 0.5×109·L-1(任何血小板数)或血小板 < 25×109·L-1(NAC任何最低值) 时,减少剂量 25%[750 mg·(m2)-1];3或4级不良反应时,减少剂量 25%(对恶心、呕吐、腹泻只有应用支持性处理措施大于7 d时才调整剂量),首次剂量静脉滴注后发生3或4级不良反应复发时,终止贝林司他。
每个疗程开始前应恢复NAC≥1.0 × 109·L-1,血小板≥50 ×109·L-1,并且使因治疗所致毒性恢复后再开始下一治疗周期。恢复期按照上述指导原则调整贝林司他用量,患者两次剂量减低后,有复发性NAC最低值低于0.5 ×109· L-1和(或)复发性血小板计数最低值低于25 ×109·L-1应终止贝林司他给药。
治疗前毒性应控制在发生2级或2级以下不良反应。每周在线监控血细胞计数。每个疗程的第1剂开始前进行血清检测,包括肝、肾功能检测。
对UGT1A1*28等位基因是纯合子的患者应降低贝林司他的起始用量至750 mg·(m2。
The authors have declared that no competing interests exist.