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医药导报, 2016, 35(增刊): 134-136
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2016.z1.063
克唑替尼辅助治疗ALK阳性非小细胞肺癌系统评价
李国栋

摘要:

目的 系统评价克唑替尼辅助治疗ALK阳性非小细胞肺癌的疗效与安全性。方法 搜集公开发表的有关克唑替尼与化疗治疗ALK阳性非小细胞肺癌的随机对照临床试验,按照Meta分析要求,运用RevMan 4.2.10版软件对符合条件的结果进行分析。结果 符合纳入标准的文献3篇,总样本量425例。克唑替尼辅助治疗ALK阳性非小细胞肺癌有效率、无生存进展期的疗效指标合并OR值分别为5.19,3.67,整体效应检验P值均<0.01,表明疗效差异有统计学意义。结论 克唑替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者有效性、无生存进展期优于常规化疗,但不良反应差异无统计学意义。

关键词: 克唑替尼 ; 肺癌 ; 非小细胞 ; ALK阳性 ; 系统评价

Abstract:

肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,也是癌症死亡的主要原因[1]。肺癌有预后差、中位生存期短和5年生存率极低的特点。肺癌包括鳞癌、腺癌、大细胞癌等,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌患者总数的85%,与小细胞肺癌比较,NSCLC对传统化疗反应不佳,成为临床治疗难题[2-3]。自2002年起,针对NSCLC的分子靶向治疗药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药(EGFR-TKI)应用于临床。临床研究表明,并非所有NSCLC患者都对EGFR-TKI敏感。在NSCLC患者中,间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的阳性率为3%~5%[4]。克唑替尼是ALK、间叶细胞表皮生长因子(c-Met)、肝细胞生长因子受体(HGFR)激酶的选择性抑制药,已在临床研究中取得较好的疗效。笔者采用Meta分析方法,对已发表的有克唑替尼治疗ALK阳性肺癌随机对照临床试验进行系统评价,以期为临床治疗ALK阳性肺癌提供参考。

1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究对象 已公开发表的克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC临床研究文献。

1.1.2 干预措施 治疗组治疗方案中含克唑替尼,对照组采用常规化疗方案。

1.1.3 结局指标 肿瘤有效率、无进展期生存率(PFS)。

1.1.4 纳入标准 随机对照试验;前瞻性非随机对照试验;回顾性研究。

1.1.5 排除标准 研究中不同时间包括克唑替尼与常规化疗治疗效果比较;发生转移;报告信息太少以至无法利用的研究;重复报道,无原始数据或无法查到原始数据;综述、摘要、会议论文等文献。

1.1.6 语种 中文、英文。

1.2 文献检索策略

以外文全文生物医学期刊、中国医院数字图书馆(CNKI)、中国生物医学文学数据库、PubMed、国外生物学文献数据库、中华医学会万方数据库、外文生物医学期刊全文服务系统、中文生物医学期刊文献数据库等为文献检索数据库。以全文、主题词和题名中含“克唑替尼”“克里唑替尼(gizotionib)进行一次检索,再根据纳入的文献一次扩展检索,关键词中含克唑替尼、克里唑替尼(crizotionib)”、“常规化疗(routine chemotherapy)”。

1.3 文献的质量评价

根据国家食品药品监督管理局药品评价中心最新发布的《药品文献评价指导原则》,所有纳入文献按照证据金字塔分级标准[5-6]均属Ⅱ级证据,为高质量文献,可以纳入Meta分析研究。

1.4 统计分析

按照Meta分析的要求整理数据,建立数据库,并核对数据,应用Review Manager软件进行分析。治疗效果计数资料用优势比(OR)表示,并计算其95%可信区间(CI)。其余定量资料指标采用标准平均差(SMD)作为衡量危险因素的合并效应量。试验间异质性检验采用χ2检验。P>0.05为研究间无统计学异质性。若无异质性,采用固定效应模型进行合并分析;若有异质性,采用亚组分析、敏感性分析等方法检测可能产生临床异质性和统计学异质性的原因,若排除以上因素干扰后结果仍存在异质性,采用随机效应模型进行合并分析。潜在的发表偏倚采用“倒漏斗”图示分析所收集的临床研究资料的分布形态,判断是否存在发表性偏倚。检验水准α=0.05。

2 结果
2.1 纳入研究的基本特征

检索到文献708篇,通过阅读摘要排除653篇,通过进一步阅读全文排除52篇。最终3篇文献被鉴定符合纳入标准,共计425例患者接受克唑替尼治疗,对照组治疗方案为多西他赛/培美曲塞/紫杉醇(表1)[7-9]

表1 纳入研究的基本特征
作者 年份 研究
类型
治疗方案 样本量
克唑
替尼
多西他赛/
培美曲塞/
紫杉醇

尹庆和等[7] 2014 随机
对照
静脉滴注多西他赛45 mg·(m2)-1,给药1 d,3周为1个疗程;静脉滴注克里唑替尼,25 mg·(m2)-1,给药1~3 d,3周为1个疗程 24 24 48
周彩存等[8] 2014 随机
对照
克唑替尼用法为250 mg·d-1 ,bid,口服,化疗方案为培美曲塞500 mg·(m2)-1或多西紫杉醇75 mg·(m2)-1,每3周一次静脉给药。 173 174 347
王焱等[9] 2014 随机
对照
克唑替尼胶囊250 mg,口服,每次1粒,2 次·d-1;多西他赛75 mg·(m2)-1, 于第1天静脉滴注, 21 d 为1个治疗周期 15 15 30

表1 纳入研究的基本特征

2.2 meta结果分析

2.2.1 NSCLC治疗有效性分析 研究结果间是否齐性是选择加权合并模型的基础。若满足齐性,则可以选用固定效应模型,即认为该纳入研究结果是一致的;反之,则应用随机效应模型。指标Meta分析异质性检验P值为0.02(<0.05),使用随机效应模型分析。具体结果见图1。

图1 有效性对比

2.2.2 发表偏倚 利用RevMan软件,针对有效率绘制倒漏斗图,可见纳入的文献基本呈倒漏斗形在总体效应线(虚线)的两侧分布,表明本研究纳入的文献偏倚较小(图2)。

图2 有效率漏斗图

2.2.3 NSCLC无生存进展期 所有研究的异质性检验结果,P<0.05,I2>50%,表明治疗组与对照组同质性不一致,采用随机效应模型。合并效应值WMD为3.67,95%CL(3.46,3.88),整体检验Z=34.25,P<0.000 01,表明两组相比差异有统计学意义,同时森林图中,合并比值95%CL落在无效竖线右侧,故认为疗程结束后,应用克唑替尼治疗组的无生存进展期比化疗组治疗组长(图3)。

图3 无生存进展期对比

2.3 不良反应情况

3篇文献中,全部报道了不良反应,共计425例,以血液毒性、胃肠道反应、神经系统障碍及脱发为主。克唑替尼组与常规化疗组发生不良反应相似,差异无统计学意义。

3 讨论

多年来,临床上一直以传统的化疗方法来治疗晚期或者转移的NSCLC,但其疗效并不理想,且其疗效已达到平台期,毒性反应限制了其应用。靶向治疗因其可靠的疗效及较轻的毒性反应,已成为最受关注和最有前途的治疗手段之一。2004年NSCLC中表皮生长因子受体(EGFR)活性突变的发现揭开了NSCLC分子靶向治疗的帷幕[10-12]。(ALKC)基因重排是新近发现的NSCLC另一种较为常见的分子亚型[13-14]

克唑替尼一种新开发的ALK酪氨酸激酶抑制药。目前认为克唑替尼的机制为通过抑制NSCLC中ALK激酶与ATP的结合及二者结合之后的自身磷酸化而抑制激酶的激活,进而降低激酶活性,起到抗肿瘤作用,但不排除其他机制存在的可能。克唑替尼通过Ⅰ、Ⅱ期对其NSCLC且ALK阳性患者进行临床试验,获得较好的疗效[15-16],从而获得FDA批准进行Ⅲ期临床试验。但是克唑替尼作为ALK阳性的NSCLC患者一线用药还是二线用药仍需继续探讨。耐药性是影响药物广泛及长期应用的关键点,有文献报道克唑替尼通常在用药约1年会发生耐药[8],因此,克唑替尼耐药机制的研究已经成为一个新热点,对于ALK阳性的NSCLC患者而言,将会是一个新的征程和希望。

笔者对目前发表的比较克唑替尼与常规化疗治疗ALK阳性NSCLC治疗的文章进行统计分析,由图1,3可见,克唑替尼在有效率及无生存进展期强于常规化疗,但是患者体现的不良反应并无统计学意义。

虽然Meta分析结果显示克唑替尼优于常规化疗,但由于纳入的文献数量较少,并且缺少国外的重要文献,再加上在区域方面、研究人员方面等存在差异的因素,所以此研究难免在一定程度上存在偏倚,有待今后继续研究校正。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

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肺癌
非小细胞
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