肺栓塞是以各种栓子阻塞肺动脉系统为其发病原因的一组疾病或临床综合征的总称^[1],抗凝为肺栓塞治疗的根本。华法林作为经典的抗凝药物,在肺栓塞的治疗中起着关键的作用。但该药起效慢、治疗窗窄、存在食物药物相互作用、药物相互作用等缺点,导致临床使用中需要频繁监测国际标准化比值(INR)及调整剂量。此外,华法林存在个体差异性,携带CYP2C9快代谢型或VKORC1野生型患者需要较高的华法林维持剂量。Warfarindosing为一款免费预测华法林维持剂量的在线软件,可结合患者种族、基本情况、用药情况及基因信息预测华法林剂量。笔者就1例肺栓塞患者基于该软件进行华法林剂量调整的病例进行分析,以期为临床合理用药提供参考。

患者,女,31岁,体质量85 kg,身高175 cm,体质量指数(BMI)29.4 kg·(m²)^-1。因“反复活动后气促10余天,加重2 d伴近似晕厥1次”入院。否认冠心病、糖尿病、高血压史。夜晚静息时出现心悸、呼吸困难,口服保心丸不缓解,入院体检:体温37 ℃,脉搏115次·min^-1,呼吸率20次·min^-1、血压110/78 mmHg。心电图示:窦性心动过速,肺部CT示右肺动脉及其叶段分支管腔内充盈缺损,动脉血气氧饱和度91%,D-二聚体5.725 μg·mL^-1,肌钙蛋白(TropI)4.26 ng·mL^-1,B型钠尿肽(BNP)301.00 pg·mL^-1, INR1.06。血常规、尿常规、肝肾功能、电解质等实验室指标均正常。初步诊断:肺栓塞。入院予华法林2.5 mg, qn,po;依诺肝素钠注射液4 000 U, q12h,ih,用药5 d中,华法林剂量逐渐调整至4.375 mg,qn,po,但INR最高仅为1.12。临床药师认为,该患者可结合疾病、用药和基因信息预测华法林剂量,建议检测华法林基因型,医师采纳。基因检测结果示:CYP2C9*1/*1型,VKORC1(-1639G>A) AG型。临床药师使用Warfarindosing剂量预测模型预测该患者的维持剂量约为7.5 mg。后医师逐渐增加剂量至7.5 mg,INR为2.35,患者住院期间症状好转,未出现出血事件,给予7.5 mg剂量出院。

我国华法林的平均达标剂量约为3 mg,故多数患者可在该剂量下达到INR治疗窗内。但少数患者因存在影响华法林抗凝效果的可逆性因素(疾病、食物药物相互作用等)或不可逆因素(基因多态性),使得INR达标的华法林剂量较小或较大。同时,由于较长的剂量调整周期,患者往往在抗凝治疗的初期处于血栓事件发生的危险期^[2] 。

种族、个体因素(体质量、吸烟、肝病),合并用药(胺碘酮、他汀类、唑类、磺胺类),基因因素(CYP2C9*2、*3、*5、*6、VKORC1(-1639G>A),CYP4F2 V433M,GGCX rs11676382)等可影响华法林的达标剂量。该例患者诊断为肺栓塞,体质量85 kg,BMI 29.4 kg·(m²)^-1,否认吸烟,肝肾功能正常,未使用影响华法林抗凝作用的药物,华法林基因检测为CYP2C9*1/*1型,VKORC1(-1639G>A) AG型。依据Warfarindosing剂量预测模型得出该患者华法林维持剂量约为7.5 mg。临床药师认为,肥胖及基因多态性为该患者高华法林维持剂量的主要原因。研究发现,华法林剂量与BMI呈正相关,肥胖患者华法林剂量显著高于普通患者(P<0.05)^[3]。此外,VKORC1基因型为影响该患者华法林剂量的另一因素。目前研究认为,华法林代谢酶CYP2C9以及作用靶点VKORC1的基因多态性是造成个体间华法林维持剂量差异的主要原因之一^[3]。VKORC1 是体内维生素 K 依赖性凝血因子 Ⅱ 、Ⅶ 、Ⅸ 、Ⅹ活化的限速酶,华法林作为维生素K拮抗剂作用于维生素氧化还原酶复合体(VKORC),阻断体内氧化型维生素K被还原为还原型维生素K,干扰凝血因子Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ和Ⅹ的羧化,使相关凝血因子无法活化,仅停留在没有凝血生物活性的前体阶段,从而达到抗凝目的^[3]。而VKORC1功能获得型等位基因携带者(VKORC1-1639 G)需要较大的华法林剂量与其拮抗,故该类患者华法林剂量比VKORC1功能缺失型等位基因携带者(-1639AA)明显增加,INR首次达标时间明显延长^[4]。此外,VKORC1-1639G>A 基因变异频率具有种族差异,中国人群,VKORC1-1639AA纯合子突变基因型占绝多数(69.0%~82.1%) ,而高加索人群则以VKORC1-1639GG或VKORC1-1639AG为主^[5]。YE 等^[6]研究发现, VKORC1-1639G> A基因多态性与华人华法林用药剂量相关,VKORC1-1639AA 基因型患者的华法林用药剂量(2.40±0.70) mg·d^-1,显著低于VKORC1-1639 AG型患者所需用药剂量(4.83±0.70) mg·d^-1。

目前国内外已有多位研究者^[7-8]通过前瞻性随机对照研究证实,基于基因多态性的华法林剂量预测模型比非基因指导给药方式能更准确地预测华法林剂量,进而帮助临床医生精确而安全的应用华法林。虽然模型预测并不能取代INR的监控作用,但是能够极大提高华法林用药剂量的准确性。

本病例为1例肺栓塞患者基于华法林剂量预测模型调整剂量的案例。临床药师结合患者情况及基因信息等,依据预测模型得出华法林维持剂量约为7.5mg,为医生调整华法林剂量提供参考,后在日剂量7.5 mg的情况下,INR达标,患者未发生血栓及出血事件。药师建议:个体化用药为目前药物治疗的热点,某些药物存在个体化差异大的特点。临床在选用该类药物前应结合患者疾病、用药及基因等因素,同时权衡疗效及安全性问题,以提高患者用药有效性与安全性。