药物研发能力的高低是一个国家医药产业国际竞争力的重要表现,而药物的临床研究作为新药研究开发的最后阶段,是决定新药研发成败的关键。新药研发成果要通过一系列的临床试验,获得批准后才能进入临床应用,而I期临床试验是其中十分关键的第一步。

近年来,随着我国“重大新药创制”科技重大专项的深入实施,自主创新药物纷纷步入临床研究阶段,其国际接轨的要求催生我国药物I期临床试验平台的建设和发展。由于I期临床试验有着与Ⅱ、Ⅲ期临床试验所不同的特殊伦理问题,因此在临床研究中,务必要遵守《药物临床试验质量管理规范》^[1],保护I期受试者的权益并保障其安全。笔者在从事多年的I期临床实践中体会到,在确保临床研究质量的同时,对健康受试者权益的保护工作还亟需加强和完善。

医学伦理学在我国卫生事业中居于基础性、战略性地位^[2]。如果医学脱离、失去这种道德本性,医学就不成其为医学,其服务于人类健康的使命就不复存在。由于药物I期临床研究是从临床前动物实验过渡到人体临床试验的第一步,往往需要招募健康受试者完成试验,其所面临的风险(包括不良反应和不良事件等)具有很多不确定性和不可预见性,更需要研究者和申办者进行全面评估、科学设计、周密准备和规范实施。而规范的伦理评审是保护I期受试者权益的主要保障,伦理委员会对I期临床研究方案和知情同意书的评审显得尤为重要。笔者将重点阐述I期临床试验中的受试者权益保护的要点、并探索管理方法。

《药物临床试验质量管理规范》^[1]规定:进行药物临床试验必须有充分的科学依据。在进行人体试验前,必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题,应权衡对受试者和公众健康预期的受益及风险,预期的受益应超过可能出现的损害。但由于在以健康志愿者为研究对象的I期临床研究中,受试者通常无法在该临床试验中获得受益,故需要关注的是I期试验对受试者可能造成的损害和试验药物对公众健康预期的受益。伦理委员会需要权衡微观和宏观二个层面的风险和受益,显然具有一定的难度。

I期临床试验方案的设计必须符合科学和伦理要求。研究者应了解并熟悉试验药物的性质、作用、疗效及安全性(包括试验药物临床前研究的有关资料),同时也应掌握临床试验进行期间发现的所有与试验药物有关的新信息。对于创新药物来说,I期临床试验是该药物从动物实验过渡到人体临床试验的第一步,其安全和风险方面存在着更多的不确定性和不可预见性,这就需要申办方和研究者从该药物的特性、与目标适应证密切相关的临床指标、动物实验中发现的不良反应和异常指标、类似药物在临床使用中发生的安全性事件等全面分析,力争临床试验方案中所制定的安全性观察指标能涵盖所需观察的各方面信息。此外,在设计剂量递增的药动学和安全性研究时,应遵循国际惯例,在各个剂量组之间应有充分的时间间隔,以全面细致地评估药物的安全性、保证有足够的时间来监测健康受试者服用药物之后实验室检查等安全性指标的变化,待充分评估并确认受试者安全后再实施下一个高剂量组试验;若试验中发现有实验室检查指标异常,或者生命体征异常时,应对健康受试者给予足够时间的随访和观察,并给予及时的诊治和评估,确认安全性良好、风险可控后再实施后一个剂量组。另外,研究者必须在有良好医疗设施和实验室设备、人员配备合理的医疗机构进行临床试验,机构应具备处理紧急情况的一切设施,以确保受试者的安全。在每项临床试验开始之前,研究者应首先认真评价受试者的预期风险、负担与受益比。

对于某些只能在患者体内实施的I期临床试验,如某些肿瘤药物的研究中,起始剂量和试验人数的确定非常关键。用于肿瘤治疗的新药能够带来减缓疾病进展甚至治愈疾病的希望,同时,患者也可能处于治疗带来的潜在毒性风险中,安全性问题尤为现实。设计此类药物的 I 期临床试验,困难在于如何决定受试药物的起始剂量和剂量递增的倍数,剂量递增太快可能使患者很快出现毒性,剂量递增过慢则令患者接受亚治疗剂量的治疗期延长。因此,为了不耽误患者的治疗、让尽可能少的患者暴露在无效的治疗中,起始剂量的设计、给药周期的长短、每个剂量组的人数、疗效观察指标的设计都是需要研究者和申办者周密考虑的。

伦理委员会在项目研究方案的审查中应将其关注的重点放在保护受试者的各有关方面,高度关注对知情同意的审查。另外,在进行项目跟踪审查时应关注现阶段研究中的不良反应、临床安全性数据、临床研究风险的变化,必要时应安排实地访查及对研究者的实时评估等,做好药物临床试验的风险评估、保障受试者的安全和权益。

“是药三分毒”,药物本身的药理毒理特性和临床个体差异的存在,决定在药物临床试验过程中可能会发生预期的不良反应、不良事件以及非预期的不良事件。在药物临床试验过程中,研究者和申办者应根据所研究药物前期的研究结果和发现,充分评估和预测可能会出现的不良事件,并根据临床诊疗经验制定相应的抢救预案和应急预案,必要时进行应急预案演练。试验前要核实抢救药物是否齐全、设备状态是否正常,按照研究方案和标准操作规程规范地实施每一个研究步骤,并全面、真实地记录研究中的任何一个发现。

对于创新药物的I期耐受性研究,需要在有较强的急救应急能力的医院中进行,承担项目的I期临床试验研究室中由专职的研究医生、研究护士(需含具有监护室工作经验的护士)以及与所研究药物专业相关的高年资临床医生共同参与。一般建议在医院急救力量最有保障的部门,如急诊监护室或内科监护室所在的病区内先开展1~3名受试者的预试验,因为在较小样本的试验中,有利于研究者和医院有足够的资源对各类临床紧急事件实施抢救处理;待预试验结果显示安全性良好、过程可控的情况下,再开展扩大样本量的正式试验。通过小样本的预试验可以较为客观、全面地知晓该药物在人体内的安全性情况和相关特性,为大样本的研究实施和制定应急预案提供科学的数据支持,可有效地控制风险,确保受试者的安全。

试验实施过程中,研究者要重视受试者的每一个异常指标和任何主述不适。研究者应密切跟踪、关注受试者身体各项指标的变化,根据身体异常情况及时制定调整救治方案,直至恢复正常或转归,并结合受试者的临床表现、实验室检查指标的异常和转归等信息细致地评估药物的安全性,只有在充分评估确认安全后才进入下一个剂量组的研究。如发生与试验相关的损害时,受试者应获得治疗和相应的补偿。研究者在完成医疗救治的同时,也应积极协助受试者联系申办者和(或)保险公司并完成相关的赔偿处理。申办者应为临床试验购买相关的保险,保障受试者的权益。

知情同意书应以深入浅出、通俗易懂的文字书写,尽量避免使用专业术语,使受试者真正确实“知情”。此外,受试者在听完研究者说明告知、完成阅读知情同意书后,可向研究者提出任何与试验有关的问题,研究者有义务一一作出详尽的解答。

通过客观的指标来评估受试者对临床试验的知晓情况。对于如何评估受试者是否知晓知情同意书上的信息,笔者所在的I期临床试验研究室会针对知情同意书的内容设计问卷调查评估表,针对试验目的、流程、注意事项等10个方面的问题随机提问5个,若知晓率>80%则评定为受试者已知晓相关信息,若知晓率<80%,则研究者会再解释说明,并给予受试者充分的时间思考。

在伦理评审中,应注意在知情同意书中禁止出现使受试者放弃合法权益的语言,同样也不允许含有为申办者或研究者过失开脱责任的语言。

对于I期临床试验而言,受试者往往是18~40岁的健康受试者,均处于生育年龄阶段,并可能会有生育计划,故申办者和研究者应根据药物的前期研究结果,充分评估药物对胎儿的影响,明确告知受试者参加试验多久后才可以怀孕,并在知情同意书中明确描述。

药物临床试验需要先进行受试者筛选。为了核实健康受试者的个人信息,参与研究项目的医生要求查看受试者身份证件。但目前在这一过程中的实际操作中,使用假身份证的情况屡屡发生。

使用假证件的常见原因有:①受试者A通过招募信息了解到该试验对年龄的要求为18~35岁,而其自身实际年龄不符要求,为了能够符合入选标准而使用假证件。②已通过筛选的合格健康受试者B,因临时有事不能参加。为了不错失参加临床研究的机会,受试者B请其朋友C拿了B的身份证顶替参加。

显然,若受试者的实际年龄与研究方案要求不符,或受试者冒名顶替,均会给研究造成一定的结果偏差,影响该药物临床研究的质量而造成损失。

设想一项生物等效试验^[3],每位受试者在2个周期分别服用试验药物2片和对照药物2片,有一位受试者在完成第一周期的试验后因为个人事务无法参加第二周期的临床试验,但因为不想损失营养补贴,于是请他的朋友参加了第二周期的临床试验,这种情况一方面会对临床试验的数据造成影响,对药物等效性评价会带来很大的影响;另一方面受试者C未经过体检,假如其是某种传染性疾病的患者或携带者,那么与其直接或间接接触的其他受试者以及研究者(包括医生、护士、分析测试人员)都会面临潜在的生物危害风险。同时服用尚处于试验阶段的新药对于受试者C的病情也可能造成未知的不利影响。

由此可见,I期临床试验研究室和研究者一定要把好关,保证所有数据的真实和准确,并且应当告知受试者临床试验的意义和数据真实、可靠的重要性。为此,伦理委员会可提请研究医生和研究护士关注对I期临床试验中的受试者的身份信息的审核,严格核对筛选期和试验中受试者每次入住病房时的相关信息,确保研究质量。

此外,呼吁应建立联网的受试者数据库,类似于日本、美国等国家现行的模式,收录受试者的基本信息、指纹、健康信息、参加临床试验的情况、发生过的不良事件和对其既往参加临床试验的评价。其中,使用指纹这一不能替代和不能造假的生物识别码,可保证受试者的真实身份。我院于2010年起使用了I期临床试验受试者招募筛选信息管理系统^[5],通过电子化管理形式实现了对受试者试验信息客观、全面的记录和评价。目前该系统已经在上海地区的三家临床试验机构推广使用,实现了三家机构的受试者信息共享,有效地实现了对受试者参与试验情况的掌握。同时,于2016年3月我院也同时使用北京地区的临床研究受试者数据库管理系统,与北京的十多家I期临床中心的数据实现了对接,有效地管理到受试者频繁在京沪重复参加试验的情况。如果能推广到广东、浙江、江苏乃至全中国的I期临床试验机构,就能有效地避免短时间内受试者频繁参加不同机构的I期临床试验的现状。联网的受试者数据库的使用有利于对受试者进行真正意义上的统一管理。

医学的发展和进步离不开临床研究,新药的研发离不开I期临床研究,没有健康受试者的参与和付出,何来能让广大患者受益的新药?在发达国家,公开招募药物I期临床试验的健康志愿者十分普遍,受试者的社会贡献已得到社会的普遍认同,政府或相关组织有建立临床试验信息及受试者信息的数据库和管理系统,及时发布信息有利于公众掌握研究的基本情况、判断和选择是否参加研究、及时获得所需的治疗方式,同时也提升全社会对临床研究的知晓率和认可度。但由于历史原因,我国社会和公众对I期临床研究的知晓度尚十分有限,健康志愿者参加I期临床试验为我国医药研究和大众健康所做出的不可替代的贡献非但得不到承认,还往往会被误认为是变相卖血,并常常被某些不负责任的媒体蔑称为“人体小白鼠”。

由此,在目前国内的I期临床试验中,时有部分健康受试者因担心自己参加临床试验会被亲友知晓后,而用假身份来报名参加临床研究的情况发生。事实上I期临床试验健康受试者所获得的营养补贴往往难以与其所承受的风险和做出的贡献相匹配。I期临床试验健康受试者承担健康风险,自愿付出时间为广大患者和社会提供服务和帮助,完全应该获得社会的认可和尊重。

目前我国用于规范临床试验的有《药物临床试验质量管理规范》^[1]《药物临床试验伦理审查工作指导原则》^[4]等,这将有利于我国有关政府部门的监管。医学的发展离不开健康受试者参与临床试验,政府完善相应的法规与政策可保护受试者的权益。因此,呼吁全社会应认可并感谢健康受试者/志愿者为药物研究做出的贡献,建议各级政府制定政策,给这一人群颁发志愿者服务证书,并记录受试者参加试验的基本信息,对于受试者及其家属后续诊疗中需要用到以往试验药物时能给予一定的补助或者赠药;此外,健康受试者的I期临床试验需要采集全血80~200 mL,也可以将此类信息记录到献血证中,在后续可能发生的诊疗输血中给予一定的无偿输血。

一项临床试验的顺利进行,离不开研究者和受试者的良好沟通和配合。保护受试者的权益,遵守《赫尔辛基宣言》《药物临床试验质量管理规范》^[1]的规定,才能让临床研究更好地为患者,为人类造福,并确保受试者的权益。