糖尿病是一种由机体内分泌代谢障碍引发的慢性疾病,严重威胁着人类的健康^[1]。英国糖尿病协会(UKPDS)研究观察,2型糖尿病是由于胰岛素缺乏所导致的疾病,是一种进行性的β细胞功能减退引起的疾病^[2]。近年来,我国老年人中糖尿病患者迅速增加。依据世界卫生组织(WHO)标准,据全国范围的第3次糖尿病、IGT流行病学调查发现,60岁以上老年人群糖尿病患病率已达12%^[3],糖尿病呈现出老龄化趋势。资料表明,糖尿病发生后10年间约有35%患者至少会发生1种并发症,其中糖尿病肾病约占15%,10%~20%糖尿病患者并发心脑血管疾病,并且发病年龄具有提前趋势^[4-5]。糖尿病患者死亡的重要原因之一就是糖尿病肾病^[6]。在患者出现肾衰竭时,一般应用胰岛素降糖治疗。格列喹酮是一种通过双通道排泄的降糖药,它是唯一可以用于糖尿病肾病、慢性肾脏损伤阶段的药物,该药对肾小球及肾小管的保护性如何?笔者在本研究观察格列喹酮对2型糖尿病肾病患者肾小球、肾小管的保护作用。

两组治疗后糖化血红蛋白、尿微量清蛋白、血β₂-微球蛋白、α₁-微球蛋白、血清胱抑素C均显著改善,差异有统计学意义(P<0.05);但白蛋白和血肌酐之间差异无统计学意义(P>0.05);血清胱抑素C、β₂-微球蛋白、α₁-微球蛋白之间具有正相关关系(P<0.05)。两组糖化血红蛋白、白蛋白、血肌酐差异无统计学意义(P>0.05),但治疗组尿微量白蛋白及血β₂-微球蛋白、α₁-微球蛋白、血清胱抑素C 改善更显著,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

格列喹酮是第2代磺脲类降糖药物,它可以刺激胰岛素,使其迅速双向释放,血浆半衰期达13~15 h,起作用时间30 min,2~3 h后达到高峰,降糖作用持续8 h,该药可以使胰岛素受体增加,胰岛素受体后的作用得到加强,并进一步加强β细胞对葡萄糖的敏感性,使β细胞释放胰岛素增加,起到降糖作用^[7]。约5%通过肾脏以尿的形式排出体外,95%通过肝脏以胆汁-粪便的途径排出体外,所以说格列喹酮是双通道排泄药物,肾功能不全的患者也可以应用。本研究发现,格列喹酮可以降低血β₂-微球蛋白、α₁-微球蛋白、血清胱抑素C的水平,降低尿N-乙酰-β-D-氨基葡糖糖苷酶(NAG)、尿微量白蛋白测定、尿渗透压,该指标是表示肾小球和肾小管是否受损的标志。柯剑婷等^[8]将大鼠分为格列喹酮组、对照组和正常组。格列喹酮组给予格列喹酮喂养;对照组:给予二甲基甲酰胺;正常组给予用普通饲料喂养。治疗2周后发现格列喹酮组比对照组的血糖浓度下降明显,24 h尿蛋白定量降低;4周后病理改变显示:肾小球的基底膜变薄,上皮细胞排列整齐;血清C-肽升高,RATE、PKC-β表达均升高,PKA表达降低,以上均表明格列喹酮不仅可降低糖尿病肾病大鼠的血糖,还可以降低微量蛋白尿,改善肾小球基底膜厚度,减少肾小球损伤,改善肾小管的重吸收功能,保护内皮细胞,对糖尿病肾病具有保护作用^[9],本研究与此实验结果相一致。杨兆军^[10]应用二甲双胍联合阿卡波糖对比二甲双胍联合格列齐特,两组比较发现,虽然两组均可以降低血糖、降低HbAlc、降低微量蛋白尿,二甲双胍联合格列喹酮组比前者更优,进一步证明格列喹酮降糖效果优于阿卡波糖。大量研究报道格列喹酮对肾脏的保护作用,并可应用在肾移植术后的患者,收到很好的疗效^[11-12]。2010年版《综合临床肾脏病学》根据不同分期应用不同的药物治疗糖尿病中指出,可以在CKD5期中任何一期使用格列喹酮,这充分说明在慢性肾病患者中应用格列喹酮是安全性的。

蔡广研等^[13]报道,血肌酐、血清胱抑素是反映肾小球损伤的指标,尿NAG、尿微量白蛋白测定及血β₂-微球蛋白是反映肾小管损伤的指标,尿微量白蛋白是反映血管内皮功能障碍的指标,并可以由此推测有无肾小管和肾小球的损伤以及损伤程度。血α₁-微球蛋白反映肾近曲小管损伤的指标^[14],8 h尿渗透压反映远曲小管的浓缩稀释功能^[14],所以以上指标均反映肾脏的微观指标。

UKPDS揭示,通过健康教育,加强宣传,可以避免糖尿病大血管病变的风险,糖化血红蛋白每降低1%,可以降低患者的终点事件和病死率21%^[15]。并且血α₁-微球蛋白、β₂-微球蛋白是反映肾脏疾病发生、进展以及预后的指标;α₁-微球蛋白、β₂-微球蛋白、血清胱抑素C的水平,降低尿NAG水平可以作为糖尿病是否合并肾脏病及其预后的筛查指标^[16]。

本研究进一步探讨血β₂-微球蛋白、α₁-微球蛋白、血清胱抑素C的水平与尿微量白蛋白测定之间的关系。研究发现,它们之间成正相关关系,这与王剑^[16]观察的结果相一致。在该研究中,虽然ALB、Scr差异无统计学意义,但也有下降趋势,考虑是否与观察时间短、病例少有关系,有待于进一步研究。