治疗晚期乳腺癌新药——艾布林斯(ibrauce)

陈颖, 高静华, 顾瑾, 黄雄伟

同济大学附属杨浦医院药剂科,上海 200093

作者简介陈颖(1963-),女,上海人,主管药师,主要研究方向:药学。电话:021-65690520-415,E-mail:cying9818@sina.com。

中图分类号: R979.1 文献标识码: A 文章编号: 1004-0781(2016)08增-0070-02

摘要:

艾布林斯(ibrance)是美国辉瑞公司研究开发的一种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制药,ibrance联合来曲唑作为内分泌治疗基础的初始方案用于晚期乳腺癌治疗药物,美国食品药品管理局(FDA)给予突破性治疗认定和优先审评并批准了该药上市。

关键词: 艾布林斯 ; 癌 ; 乳腺 ; 蛋白依赖性激酶 ; 细胞周期

Abstract:

艾布林斯(ibrance,商品名:palbociclib,简称:IBC)是细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6(CDK4/6)抑制药,为辉瑞公司研制生产的一类新药。2015年2月3日美国食品药品管理局(FDA)给予突破性治疗认定并批准了该药上市,联合来曲唑用于治疗绝经后晚期乳腺癌^[1-2]。

IBC化学名称为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮;IBC分子式为C₂₄H₂₉N₇O₂,相对分子质量为447.54。

IBC是橙黄色粉末,pKa值7.4(第二个哌嗪氮)和3.9(吡啶氮),pH≤4,IBC在水溶液中溶解度高,当pH值=4药物的溶解度明显下降。IBC胶囊口服给药有125 mg,100 mg,75 mg三种规格,胶囊中的非活性成分:微晶纤维素,乳糖一水合物,淀粉羟基乙酸钠,胶体二氧化硅,硬脂酸镁和硬明胶胶囊壳。

1 临床药理学

1.1 作用机制

在雌激素受体阳性(ER⁺)的乳腺癌中,CDK4/6过度活跃,驱动细胞从G₁期进入细胞周期S期的进程而引起细胞增殖,最终引起细胞增殖失控,出现细胞无序增殖,从而成为导致癌症发生的重要原因之一^[3]。IBC是细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制药,通过将细胞增殖阻滞于G₁期,从而达到抑制肿瘤增殖的目的^[4]。对47株人乳腺癌的体外研究发现,IBC对ER⁺细胞株抑制作用更为明显,相反IBC对ER⁺/HER^2-细胞株最不敏感^[5]。在ER⁺乳腺癌异种移植模型体内研究表明,IBC和来曲唑的组合增加了药物的疗效,对肿瘤生长的抑制作用相比单药效果更好。

1.2 药动学

吸收:IBC口服给药6~12 h达T_max,IBC口服125 mg剂量后平均绝对AUC为46%。在25~225 mg剂量范围内,AUC和C_max按比例增加。每天1次给药,8 d达稳态血药浓度;IBC蓄积率中位数为2.4(范围1.5~4.2)。食物影响:禁食条件下,约13%人群IBC吸收低;这小部分人群,增加食物摄入可增加IBC吸收;相比IBC禁食过夜,给予不同热量食物合用,人群IBC平均AUC_inf和C_max分别增加12%~21%和24%~38%。

分布:体外,约85%IBC与人血浆蛋白质结合,无浓度依赖性;分布平均表观量(V_z/F)2 583 L。

代谢:体内外研究表明,IBC有肝脏首关效应。同位素标记^[14C]IBC 125 mg口服给药,IBC的代谢途径主要为氧化和磺化,酰化和葡萄糖醛酸化作为次要代谢通路。IBC主要代谢产物是IBC的葡糖苷酸共轭物,尽管它在排泄物中为剂量的1.5%。IBC代谢广泛,原形药物在粪便中原形药物占2.3%;尿液6.9%。粪便中,IBC的氨基磺酸结合是药物主要代谢形式,占给药量26%;IBC主要代谢酶为CYP3A,SULT2A1。

消除:在治疗晚期乳腺癌时,IBC平均表观口服清除率(CL/ F)63.1 L·h^-1,平均血浆t_1/2 (29±5) h。在6例健康男性受试者中,给予口服单剂量^[14C] IBC,收集15 d代谢物得到总给药放射性剂量的91.6%;其中粪便为排泄的主要途径,回收总剂量的74.1%,尿回收总剂量的17.5%;大多数原形药物代谢后被排泄。在183例癌症患者中(50例男性和133例女性患者,年龄22~89岁,体质量37.9~123 kg)的群体药动学分析,性别、年龄和体质量对IBC吸收无影响。

药物相互作用:体外数据表明,IBC的代谢酶主要为CYP3A和SULT2A1。IBC在125 mg·d^-1剂量达稳态时是CYP3A弱依赖时间性抑制剂。

CYP3A抑制药:健康受试者(n=12)药物相互作用试验表明,每天服用伊曲康唑200 mg与IBC125 mg比单独服用后者, IBC AUCINF和C_max分别提高87%和34%。

CYP3A的诱导剂:在健康受试者(n= 14)药物相互作用试验表示利福平600 mg与IBC125 mg合用比单用后者,IBC AUC_INF和C_max分别下降85%和70%。

CYP3A底物:IBC是CYP3A的底物,每天125 mg剂量达稳态有弱依赖时间性抑制剂;在健康受试者(n=26)药物相互作用试验中,咪达唑仑与多剂量IBC合用比单用前者增加咪达唑仑AUC_INF和C_max值分别为61%和37%。

胃pH值升降药物:在健康受试者药物相互作用试验中,IBC 125 mg剂量与多剂量进食条件下质子泵抑制药(PPI)雷贝拉唑联合给药比单用前者,IBC C_max减少41%,AUC_INF下降13%;在另一个健康受试者研究中,单剂量IBC与多剂量禁食条件下的PPI雷贝拉唑的联合给药比单用前者,IBC AUC_INF和C_max分别减少62%和80%。

2 不良反应

2.1 中性粒细胞减少

IBC治疗最常见报告的不良反应为中性粒细胞减少,在Ⅱ期随机临床试验中,接受IBC 联合来曲唑治疗患者报告的3级和4级中性粒细胞下降分别为57%和5%。在IBC治疗开始之前、每个疗程开始时和前两个疗程的第14天及临床需要时检测全血细胞计数。对于发生 3 级中性粒细胞减少的患者考虑在一周之后重复全血细胞计数检测。发生 3 或 4 级中性粒细胞减少的患者推荐中断治疗、减量或延迟治疗周期开始时间。

2.2 感染

IBC 联合来曲唑组报告的感染发生率(55%)高于来曲唑单药组(34%)。接受IBC联合来曲唑治疗的患者有5%发生3或4级感染,而来曲唑单药组没有感染发生。临床需监测患者感染的症状和体征,给予适当的医学处理。

2.3 肺栓塞(PE)

IBC联合来曲唑组报告的PE发生率为5%,来曲唑单药组没有PE发生。临床需监测患者PE感染的症状和体征,给予适当的医学处理。

2.4 其他不良反应

在Ⅱ期临床试验中接受IBC联合来曲唑治疗与来曲唑单药治疗患者最常见的所有因果关系的任何级别的不良反应(≥10%)包括中性粒细胞减少(75%:5%),白细胞减少(43%:3%),疲劳(41%:23%),贫血(35%:7%),上呼吸道感染(31%:18%),恶心(25%:13%),口腔炎(25%:7%),脱发(22%:3%),腹泻(21%:10%),血小板减少(17%:1%), 食欲下降(16%:7%), 呕吐(15%:4%),无力(13%:0%),外周神经病变(13%:5%),和鼻出血(11%:1%)。IBC对QT间期影响在184例晚期癌症患者中进行评估,在最大治疗剂量下(例如,IBC 125 mg,连续28 d一个治疗周期),QT间期均值检测值没有显著性变化(>20 ms)。

3 注意事项

3.1 怀孕与哺乳

基于作用机制,IBC可能导致胎儿伤害。建议有生育能力的女性使用有效避孕措施,包括 IBC治疗期间和最后剂量至少2周后。IBC治疗期间,如果女性怀孕或怀疑怀孕,建议联系他们的医疗服务提供者。建议女性在IBC期间不进行母乳喂养, 因为可能存在潜在的严重不良反应。

3.2 其他血液学异常

血红蛋白降低(83%:40%), 白细胞降低(95%:26%), 淋巴细胞降低(81%:35%)和血小板降低(61%:16%),IBC联合来曲唑组高于单用来曲唑。

4 适应证与用法

IBC合用来曲唑对绝经后妇女的雌激素受体(ER)阳性,人表皮生长因子受体2(HER2)阴性晚期乳腺癌作为转移性疾病的治疗。

5 用法用量

5.1 常用剂量

IBC推荐剂量是125 mg,来曲唑2.5 mg,均每天1次,28 d为1个疗程;IBC应与食物合用,应该鼓励患者在每天相同时间服用。IBC胶囊应整粒吞服(不要咀嚼、压碎或吞咽之前打开);如果它被破碎、破裂或以其他方式不完整请不要服用。避免同时使用强CYP3A酶抑制药,如果患者必须合用一个强CYP3A酶抑制药,可降低IBC剂量。

5.2 剂量调整

IBC的剂量调整是基于个人安全性和耐受性。根据药物不良反应和注意事项调整IBC的剂量,可从125 mg,qd;到100 mg,qd;再到75 mg,qd;直至停药;、临床根据患者的病情决定。

5.3 剂型和规格

125 mg胶囊:不透明硬明胶胶囊,在盖印有白色墨水“辉瑞”,“PBC125”;100 mg胶囊:不透明硬明胶胶囊,在盖印有白色墨水“辉瑞”,“PBC100”。75 mg胶囊:不透明硬明胶胶囊,以浅橙色帽和主体,“PBC75”印有白色墨水“辉瑞”。现在IBC可以与来曲唑联合应用作为治疗 ER 阳性 /HER2 阴性绝经后转移性乳腺癌的一线治疗。

IBC联合来曲唑对照来曲唑,最常见(≥10%)的3/4级不良反应包括中性粒细胞减少(54%:1%)和白细胞减少(19%:0%)。接受IBC联合来曲唑治疗患者最常见报告的严重不良事件为肺栓塞(4%)和腹泻(2%)。

辉瑞公司在2001年发现针对细胞周期的抗癌药IBC,辉瑞公司通过自己的抗争,取得了美国FDA的认可,但尚未在美国以外的任何市场被批准任何适应证,IBC在服用时,应避免与强 CYP3A抑制药同服,包括葡萄柚或葡萄柚汁。目前发现IBC还有抗风湿药作用^[6],主要通过滑液成纤维细胞与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制药抑制细胞周期改善该疾病的RA动物模型而不衰减获得性免疫。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

View Option

[1]	FDA.IBRANCE[EB/OL].[2015-2-3].. URL [本文引用:1]
[2]	崔艳丽,金玉洁,田苗,等. 周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂palbociclib[J]. 现代药物临床, 2014, 29(10):1178-1182. [本文引用:1]
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[4]	ROCCA A, FAROLFI A, BRAVACCINI S, et al.Palbociclib (PD 0332991) : targeting the cell cycle machinery in breast cancer[J]. Expert Opin Pharmacother, 2014, 15(3):407-420. [本文引用:1]
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[6]	HOSOYA T,IWAI H,YAMAGUCHI Y, et al.Cell cycle regulation therapy combined with cytokine blockade enhances antiarthritic effects without increasing immune suppression[J]. Ann Rheum Dis, 2011,75(1):253-259. [本文引用:1]

IBRANCE

2015

... 艾布林斯(ibrance,商品名:palbociclib,简称:IBC)是细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6(CDK4/6)抑制药,为辉瑞公司研制生产的一类新药.2015年2月3日美国食品药品管理局(FDA)给予突破性治疗认定并批准了该药上市,联合来曲唑用于治疗绝经后晚期乳腺癌^[1-2]. ...

周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂palbociclib

2014

Killing the second messenger:targeting loss of cell cycle control in endocrine-resistant breast cancer

2011

... 在雌激素受体阳性(ER⁺)的乳腺癌中,CDK4/6过度活跃,驱动细胞从G₁期进入细胞周期S期的进程而引起细胞增殖,最终引起细胞增殖失控,出现细胞无序增殖,从而成为导致癌症发生的重要原因之一^[3].IBC是细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制药,通过将细胞增殖阻滞于G₁期,从而达到抑制肿瘤增殖的目的^[4].对47株人乳腺癌的体外研究发现,IBC对ER⁺细胞株抑制作用更为明显,相反IBC对ER⁺/HER^2-细胞株最不敏感^[5].在ER⁺乳腺癌异种移植模型体内研究表明,IBC和来曲唑的组合增加了药物的疗效,对肿瘤生长的抑制作用相比单药效果更好. ...

Palbociclib (PD 0332991) : targeting the cell cycle machinery in breast cancer

2014

PD 0332991, a selective cyclin kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell line in vitro

2009

Cell cycle regulation therapy combined with cytokine blockade enhances antiarthritic effects without increasing immune suppression

2011

... 辉瑞公司在2001年发现针对细胞周期的抗癌药IBC,辉瑞公司通过自己的抗争,取得了美国FDA的认可,但尚未在美国以外的任何市场被批准任何适应证,IBC在服用时,应避免与强 CYP3A抑制药同服,包括葡萄柚或葡萄柚汁.目前发现IBC还有抗风湿药作用^[6],主要通过滑液成纤维细胞与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制药抑制细胞周期改善该疾病的RA动物模型而不衰减获得性免疫. ...