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纳米混悬剂是20世纪末发展起来的一种纳米微粒药物传递系统,它可通过减小药物的粒径,增加药物的比表面积,使难溶性药物的溶解度增大,提高其生物利用度。该文简要介绍近几年纳米混悬液在药剂学中应用的研究进展。
多数通过高通量筛选(HTS)或从中药材中分离得到的有效成分,在通过先导物优化、结构改造和修饰之后,得到的新化学实体通常生物溶解度较小、生物利用度低,这在一定程度上限制了其开发成为新药的可能性,因此当前药剂学工业急需解决的问题之一就是找到合适的提高难溶性药物的溶解度,改善其生物利用度的方法[1]。纳米混悬液(nanosuspensions) 是以少量表面活性剂或其他载体为助悬剂的粒径<1 μm的纯药物纳米颗粒所形成的一种亚微米胶体分散体系[2]。它与传统意义上的纳米粒不同,纳米粒属于基质骨架型,是将药物通过高分子聚合物裹载所形成的一种固态胶状粒子,本文中所提及的纳米混悬液在概念及制备工艺上均有区别。将药物制成纳米混悬液后,不仅可以减小药物的粒径,增大药物的比表面积,并且能够增大难溶性药物的溶解度,从而提高药物的生物利用度。
难溶性药物在体内溶解度低, 使得药物难以吸收。虽然可通过添加增溶剂、助溶剂、将药物制成可溶性盐 、制成固体分散体以及环糊精包合物和微乳等方法来增大药物的溶解度,但是上述方法都在不同程度上存在着一定的局限性,比如将药物制成盐的前提是该药物必须含有酸性或碱性基团,低溶解度高通透性(BCSⅡ类)药物和低溶解度低通透性(BCSⅣ类)药物适合环糊精包合技术,脂质体也适合于BCSⅣ类药物。而相对于脂质体、乳剂等脂质系统以及其他纳米载药系统而言,纳米混悬液不仅适用于水不溶而脂溶性强的化合物, 同时也适用于既难溶于水也难溶于油的化合物。
制备纳米混悬液的方法主要有两种, 即Bottom up技术和Topdown技术。Bottom up技术是指将溶液中药物分子聚集形成纳米级别的均匀细小的沉淀或结晶的方法,主要包括纳米沉淀法(precipitation technique)[3-4]和乳化法(emulsification method)[5]等。Topdown技术是指将较大的药物粒子分散成小的药物粒子的方法,主要包括介质碾磨法(media milling method)[6-7]以及高压均质法(high-pressure homogenization)等[8-9]。
纳米混悬液的制备方法还有超临界流体萃取法[10]、长时间高剪切法、长时间探头超声法、类乳化溶剂扩散法等,但各制备方法有利有弊,单独使用适用范围有限,因此也可采用几种方法联合使用,如乳化均质法[11]和纳米沉淀-高压均质法[12]。
为了得到稳定的纳米混悬剂,在制备的过程中需要加入一些稳定剂,如聚山梨酯-80、泊洛沙姆、卵磷脂和聚维酮等。稳定剂可单用,也可多种配合使用。纳米混悬剂制备过程中还需加入盐、缓冲液、多元醇、渗透压调节剂和抗冻剂等附加剂,以满足不同需要[13]。
纳米混悬液具有粒径小、比表面积大、载药量高等特点,将其制成各种不同给药途径的制剂可大大提高药物的溶出度和生物利用度。
因安全和方便等特点,口服给药是药物的首选途径,目前市售的纳米混悬剂大部分都是口服给药。将溶出度差的药物制成纳米混悬剂后,不仅能够大大提高药物的溶解度以及溶出速率,而且也可显著加快其吸收速率。王治平等[14]通过高压均质法制备葛根总黄酮纳米混悬液并以甘露醇为冻干保护剂制备了口服葛根总黄酮纳米混悬液(PF-NS)冻干粉,并以人工胃液为溶出介质,考察PF-NS冻干粉及其物理混合物中葛根素、3'-羟基葛根素、大豆苷和大豆苷元的溶出度。结果表明PF-NS冻干粉在15 min时几乎全部溶出,而其物理混合物的累积溶出率不足50%。PF-NS冻干粉可显著提高总黄酮中葛根素等4种成分的释放速率,4种成分基本为同步释放,其溶出速率显著优于其物理混合物。
BORHADE等[15]通过纳米沉淀-高压均质法制备了一种粒径约为375.1 nm的阿托伐醌纳米混悬液,并通过冻干粉针技术进一步将其制备成口服制剂,通过观察大鼠体内药动学指标及建立小鼠4 d抑制试验模型评价其口服抗疟疗效。实验结果表明,阿托伐醌纳米混悬液通过减小药物粒径大大增加了阿托伐醌的水溶性以及体外溶出速率。制备成片剂后,与玛拉隆相比,极大缩短药物达峰时间,大大提高峰值浓度,其药-时曲线下面积(AUC)增加了3.2~4.6倍。通过纳米混悬液技术,甚至是以1/4的低浓度用药仍良好地抑制寄生虫生长与存活。
此外,口服药物在胃肠道中的吸收是影响药物体内外相关性的重要因素。将药物制成纳米混悬液后可减小药物的粒径,从而使药物对胃肠道黏膜具有一定的黏附性,延长药物在胃肠道内的滞留时间,增加了胃肠道对药物的吸收,进而提高了药物的生物利用度。黄芩素由于其溶解性差,存在肝肠循环和首关效应导致其生物利用度低,高缘等[16]用反溶剂重结晶结合高压匀质法将黄芩素制备成纳米混悬剂后,增强了黄芩素对胃肠黏膜的黏附,延长了在胃肠道内的吸收时间。以黄芩素原料做参比,黄芩素纳米混悬液经口给药后的相对生物利用度为166.1%,显著提高了黄芩素口服给药的生物利用度。又如感染小球隐孢子虫后容易引起严重的腹泻,导致药物在胃肠道中的保留时间不长,药物生物利用度不高。JACOBS等[17]通过高压均质法制备了布帕伐醌(buparvaquone)纳米混悬剂用于治疗小球隐孢子虫的感染,制剂服用后较好地附着于胃肠道黏膜从而延长药物在胃肠道中的停留时间,取得了很好的疗效。
静脉注射用纳米混悬剂不仅具有起效迅速、辅料用量少、毒性降低等特点,而且因其药物以固体粒子分散于介质中,药物浓度高,给药体积小,可减少给药频率。李林穗等[18]采用沉淀—高压匀质法制备平均粒径为(184±80)nm的静脉注射用多烯紫杉醇纳米混悬剂,药物浓度可达到5 mg·mL-1,其饱和溶解度经测定为每毫升20.4 μg,是药物粗颗粒的3.15倍,48 h的体外累积溶出百分率是药物粗颗粒的3倍以上,极好地改善药物的体外溶出速率,增加载药量,提高了制剂的生物安全性。郭东杰等[19]通过反溶剂结合高压均质法制备了牡荆苷纳米混悬液及其冻干制剂并通过红外光谱检测结果证实,牡荆苷纳米粒化学结构与原药相比无明显改变,不影响其药性。体外溶出度结果表明,与牡荆苷原药比较,牡荆苷纳米混悬剂冻干粉的体外溶出度得到显著提高,5 min内其体外累计溶出量为(77.14±1.52)%,是药物原粉的4.5倍,有效提高牡荆苷原粉的水溶性和体外溶出度。
目前市场上难溶性药物主要的眼部给药剂型是混悬液以及软膏,因为其能够通过延长药物在眼部的滞留时间从而增强疗效, 而且也能很好的避免溶液剂易导致的眼部张力升高的问题。但因眼部泪液的分泌容易影响药物在泪液中的溶解度以及溶解速率,普通混悬剂很难达到持续释放给药的要求。若将这类难溶性药物制备成纳米混悬剂后,不仅能够大大增加药物的饱和溶解度、降低药物的损失并且有利于药物的持续释放。姜皓然等[20]以薄膜分散—高压乳匀法制备了粒径均一,平均粒径592 nm,多分散系数为0.114,Zeta为-29.6 mV的吗替麦考酚酯纳米混悬剂。与普通混悬剂滴眼液相比,纳米混悬剂的角膜粘附性、泪液和房水中药物浓度明显提高,促进和提高了吗替麦考酚酯眼局部给药后角膜粘附和药物吸收。如若将纳米混悬剂用合适的凝胶基质或者其他生物黏附性基质包裹,甚至进一步制备成新型眼用植入剂,将达到更好的缓释效果。此外,研究表明纳米混悬液技术还可以降低眼部刺激,减少眼部发炎。KIM等[21]通过介质研磨法制备了一种粒径约530 nm的环孢素纳米混悬液,其保持物理和化学稳定性至少2个月。眼部刺激实验结果表明,环孢素纳米混悬液与市售商品均对眼部有轻微的刺激,但是泪液分泌实验结果表明,相比于市售商品,环孢素纳米混悬液更好地减少对眼部的刺激性,有望成为一种新型制剂。
吸入给药是目前气管疾病的主要给药途径,与口服用药相比,它具有见效快、剂量小、使用和携带方便、毒副作用小等优点,因此成为大家公认的理想给药方法。目前市售的剂型主要有气雾剂以及干粉吸入剂。但因为个体吸入量的差异,干粉吸入剂在剂量控制方面,尤其对于儿童以及老年患者来说很难确保有足量的药物吸入;气雾剂的吸收效果虽好, 但其抛射剂氟利昂会对大气环境造成严重的污染,存在一定的安全隐患。因此通过改进和提高给药系统的制剂工艺,找寻一种新型安全高效的药物传递系统是医师以及患者的共同需求。若将此类难溶性药物制成纳米混悬液后,可通过纳米混悬液技术大大降低药物的粒径,增大药物的比表面积,从而可以避免部分药物在口腔、咽喉、食道等呼吸道之外的部位沉积, 增强药物的疗效。张源等[22]以HPMC、SLS 为基质材料, 采用高压乳匀技术制备了一种粒径均值为122.5 nm的新型布地奈德纳米混悬吸入剂,实验表明此纳米混悬剂对豚鼠无变态反应, 能明显控制哮喘发作并呈剂量依赖性,能提高药物在体内吸收程度, 显著抑制气道内炎性细胞浸润, 是一种适合哮喘患者吸入的新剂型混悬剂。
国外从20世纪末就已开始进行有关纳米混悬液方面的研究,作为一种新的纳米微粒药物传递系统,纳米混悬液能很好地改善难溶性药物的溶解度,提高其生物利用度。纳米混悬液不仅可应用于多种给药途径,而且可以制备成片剂、胶囊剂、喷雾干燥剂、冻干粉针剂、注射剂等多种剂型。但因物理稳定性较差,纳米混悬液在储存中经常会发生晶体长大以及粒子聚集等现象,正是由于其制剂的不稳定性制约纳米混悬液的应用和产业化的发展。我国的纳米混悬剂研究水平与国外相比尚存在差距,如何制备出稳定的、具有高生物利用度的纳米混悬剂和具有靶向性的纳米混悬剂将成为我国药剂学工作者的下一个研究方向。
The authors have declared that no competing interests exist.
