①对胰岛β细胞的作用:已知SU在发挥对胰岛β细胞的作用时,必须先与β细胞表面的SU受体相结合,然后与β细胞表面的ATP敏感钾通道(ATP-sensitive potassium channel)耦联,使此通道关闭,细胞膜去极化,从而释放胰岛素。因此,SU能刺激β细胞释放胰岛素,从而降低血糖。②胰外作用:SU可以促进肝糖原合成,减少肝糖的产生,并能减缓肝脏葡萄糖向血液中的释放速率。同时,SU可使周围组织对葡萄糖的摄取、利用增加,并可增加细胞膜上胰岛素受体的数量,从而使机体的胰岛素敏感性增加。

主要适用于胰岛β细胞尚有一定分泌功能的2型糖尿病患者,经一度饮食控制和运动治疗未能满意控制高血糖者。

①低血糖反应:是磺酰脲类药物常见的严重不良反应,大多发生在药物剂量过大或血糖下降后未及时减量、服药后未进食、联合应用降糖药、大量饮酒、年老体弱和肝肾功能损害者。②消化道反应:食欲减退、恶心呕吐、上腹部不适、腹胀腹痛、腹泻等,一般反应轻,不需中断治疗。偶可引起胆汁淤积性黄疸、肝功能损害。③血液系统反应:白细胞、中性粒细胞、血小板或全血细胞减少、溶血性贫血等。④变态反应:皮肤瘙痒、荨麻疹、红斑、皮炎等。⑤神经系统反应:通常发生在剂量过大的情况下,可有头痛、头晕、感觉异常、嗜睡、耳鸣、视力减退、震颤、共济失调等。

SU是那些并非很肥胖的2型糖尿病患者的一线治疗药物。就降糖作用强度而言,第二代SU是第一代的100~200倍,但所有SU类的最大活性是一样的。虽然SU类的降糖最大活性没有区别,但各药物又有不同的作用特点,如格列本脲作用强度大,作用时间长,但低血糖发生率也高;格列喹酮则95%由胆汁经粪便排泄,仅5%从肾脏排泄,故较适于老年或轻度肾功能不全者;格列齐特和格列吡嗪除降糖作用外对糖尿病并发症有一定的防治作用。所以临床应用时应根据患者的具体情况选择用药。应该强调,所有SU都能引起低血糖。对于老年人和肾功能不全者,长效SU特别危险。因此,对这些患者建议使用短效SU。对有轻、中度肾功能不全者,格列喹酮更合适。

①格列齐特:第二代SU,较格列本脲降糖作用略弱;作用时间较短,故低血糖发生率少而轻。适合轻至中度2型糖尿病患者,尤其适合于肥胖患者及老年患者。②格列吡嗪:第二代SU,胃肠吸收快,有消化道狭窄、腹泻者不宜使用本药控释片。③格列喹酮:第二代短效SU,除刺激胰岛素分泌外,还可增加外周组织(肌肉、肝脏、脂肪)对胰岛素的敏感性。适用于病程短、病情较轻的患者,特别适用于>60岁的老年人,也适用于轻至中度肾功能不全的2型糖尿病患者。④格列美脲:第三代SU,其结合及解离SU受体都较格列本脲快,较少引起低血糖,且可改善胰岛素敏感性。

苯甲酸衍生物(格列奈类药物)属新一代快速作用非磺脲类胰岛素促分泌剂,与ATP-K⁺通道结合、离解速度皆快,刺激胰岛素分泌的作用快速而短暂,对ATP-K⁺通道的组织选择性较磺酰脲类好,对血管内皮细胞、心肌细胞ATP-K⁺通道的结合较少;能模拟人胰岛素的生理分泌模式,快速促使胰岛素释放,对胰岛细胞的负荷较轻。

经饮食控制、降低体质量及运动锻炼不能有效控制血糖的2型糖尿病患者;与二甲双胍等药合用治疗2型糖尿病患者。一般餐前服用。

主要为低血糖、体质量增加及消化系统反应如恶心、呕吐、腹痛、腹泻和便秘等;少有过敏反应、视觉异常等。

苯甲酸衍生物类降糖药具有以下特点:①服用方便:患者只需餐前15 min内服用,不进餐则不需要服药;②促进胰岛素分泌的作用起效快,接近正常人体内胰岛素的变化,因此能更好地控制餐后高血糖;③体内清除速度较快,作用时间短,提高安全性,改善糖尿病患者的生活质量;④减少体质量增加所带来的不良反应;⑤适用于生活不规律以及通过饮食、运动治疗后仍然不能将血糖控制满意的2型糖尿病患者。12岁以下儿童,孕妇和哺乳期妇女禁用。75岁以上老人不宜使用。

①瑞格列奈:具有起效快、作用时间短的特点。其促进胰岛素分泌、发挥降血糖作用的前提是必须有葡萄糖存在,故仅在进餐时才刺激胰岛素分泌、改善血糖水平,空腹时不会对β细胞产生刺激及导致低血糖发生。②那格列奈:机制与瑞格列奈类似,但起效更快,作用持续时间更短。不适用于对磺酰脲类药物不敏感的患者,也不宜与SU类药物合用于糖尿病的治疗。与α-葡萄糖苷酶抑制药(AGI)合用发生低血糖时不可用蔗糖,而需用葡萄糖等纠正低血糖。脂肪餐餐前10 min给药将显著降低本药的血药浓度。

双胍类降糖药可以抑制肝糖原异生,减少葡萄糖来源,增强组织对葡萄糖的摄取和利用,增强胰岛素敏感性,抑制胰高血糖素释放。因此对胰岛功能正常或已丧失的糖尿病患者均有降血糖作用,但不能降低正常人血糖。

①适用于肥胖型2型糖尿经饮食和运动疗法仍未达标者;②在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应;③在1型糖尿病患者中与胰岛素联用,可加强胰岛素作用,减少胰岛素剂量;④在不稳定型(脆型)糖尿病患者中应用,可使血糖波动性下降,有利于血糖的控制。

①乳酸性酸中毒:双胍类降糖药,尤其是苯乙双胍(降糖灵)最严重的不良反应就是乳酸性酸中毒。当苯乙双胍的剂量>150 mg·d^-1时,就会使体内乳酸的生成量有所增加。老年人,或者年龄虽然不太大,但心血管、肺、肝、肾有问题的糖尿病患者,由于体内缺氧,乳酸生成增多,而其代谢、清除发生障碍,容易发生乳酸性酸中毒,这类患者如服用较大量的降糖灵,发生乳酸性酸中毒的危险性就明显增多;②消化道反应:表现为食欲下降、恶心、呕吐、口干、口苦、腹胀、腹泻等,降糖灵引起胃肠道症状的可能性比二甲双胍大,其程度也比二甲双胍严重;③肝、肾损害:对于肝功能不正常、转氨酶升高的糖尿病患者,或是对肾功能不好,尿蛋白持续阳性,甚至血中肌酐和尿素氮等废物堆积、升高的患者,双胍类降糖药有使肝、肾功能进一步变坏的危险,最好不用。

由于2型糖尿病患者中的肥胖者多有胰岛素耐受性增加,胰岛素受体对胰岛素敏感性下降的特征,因此双胍类可作为肥胖患者的首选降糖药。此外,双胍类降糖药的减重作用、降脂作用对肥胖患者也会产生积极影响。为减轻双胍类药物的胃肠道不良反应,一般建议餐后服用。

二甲双胍:①既往有乳酸酸中毒史者及老年患者慎用,由于本品累积可能发生乳酸酸中毒,一旦发生,会导致致命危险,因此应监测肾功能和给予最低有效量,降低乳酸酸中毒的发生风险。②发热、昏迷、感染等应激状态,外科手术和使用含碘造影剂做检查时,应暂时停止服用本品,因可能导致急性肾功能恶化。③本品与磺酰脲类药物、胰岛素合用时,可引起低血糖。服用本品时应尽量避免饮酒以免导致低血糖或乳酸酸中毒。肝功能不良者慎用。④本品可干扰维生素B₁₂吸收,建议监测血常规。

TZD药物通过激活过氧化物酶体增殖剂激活受体γ(PPARγ)促进脂肪组织储存游离脂肪酸(FFA)从而降低血浆FFA浓度和肝脏内FFA的蓄积,FFA的减少可以增强骨骼肌和肝脏的胰岛素敏感性从而改善胰岛素抵抗。

主要用于2型糖尿病的治疗,尤其存在明显胰岛素抵抗者;可单独或与其他类口服降糖药、胰岛素联合应用。

主要有肝功能异常,水肿,体质量增加,轻中度贫血。

TZD因其减轻胰岛素抵抗,同时改善并保护β细胞功能,改善糖、脂代谢,因而具有减少心血管危险因素及延缓疾病进程的作用。因此,在临床诊疗中,对于肥胖或超重的2型糖尿病患者,以及不肥胖但伴有代谢综合征的2型糖尿病患者,应优先并尽早给予该类药物。早期使用TZD,决不仅仅意味着血糖、糖化血红蛋白水平和血脂水平的下降和达标,更重要的潜在益处在于对β细胞功能的保护和改善,进而延缓糖尿病患者病情进展,改善诸多心血管危险因素,预防慢性并发症及心血管事件的发生及发展,提高患者生活质量,减少患者的致残率和致死率。该类药物的起效时间较其他降血糖药慢。其起效需要一定时间,并非短期内就能达到最理想疗效。一般需数周乃至数月才能达到最大作用效果。

吡格列酮:主要适用于2型糖尿病患者,随着同类药罗格列酮(文迪雅)在美国严格限制使用和欧洲禁售后,该药的市场目前正在进一步扩大。数据显示,大剂量、长期服用吡格列酮的患者患膀胱癌的可能性明显增加。因此,美国食品药品管理局(FDA)要求,此项风险信息将被添加到该款药物标签中的警告和注意事项中。FDA同时提到,法国药品监督管理部门健康产品卫生安全局(AFSSAPS)已经暂停吡格列酮在法国销售。

AGI竞争性抑制位于小肠的各种α-葡萄糖苷酶,使淀粉类分解为葡萄糖的速度减慢,从而减缓肠道内葡萄糖的吸收,降低餐后高血糖。

①主要用于2型糖尿病的治疗,单独应用可降低餐后血糖和血浆胰岛素水平;②对于1型糖尿病或胰岛素治疗的2型糖尿病患者,加用本药可改善血糖控制,减少胰岛素用量;③可联合磺酰脲类、双胍类治疗2型糖尿病;④可用于糖耐量异常的患者,降低餐后血糖。

①胃肠道反应:腹胀、腹痛、腹泻、胃肠痉挛性疼痛、顽固性便秘等。其他尚有肠鸣、恶心、呕吐、食欲减退等。长期应用或减少剂量可缓解;②乏力、头痛、眩晕、皮肤瘙痒或皮疹等较少见;③合用其他降糖药,如胰岛素、磺脲类或二甲双胍类药物时有发生低血糖的可能。

抑制小肠上皮细胞表面的α-糖苷酶。药物与酶的结合时间4~6 h,此后酶的活性可恢复。延缓碳水化合物的吸收,而不抑制蛋白质和脂肪的吸收,所以一般不引起营养吸收障碍,几乎没有对肝肾不良反应和蓄积作用。比较适合老年糖尿病患者,尤其是空腹血糖升高的患者。

①阿卡波糖:为目前唯一被FDA批准可用于糖耐量异常患者的口服降糖药,尤其适用于心血管高危因素的2型糖尿病患者。②伏格列波糖:只适用于患者接受饮食疗法、运动疗法没有得到明显效果时,或者患者除饮食疗法、运动疗法外还用口服降血糖药物或胰岛素制剂而没有得到明显效果时。禁忌使用于严重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前的患者,严重感染、手术前后、严重创伤的患者。③米格列醇:并不完全抑制葡萄糖的吸收,而是延缓葡萄糖的吸收过程,使消化道各区域对葡萄糖的吸收更平均,从而平缓了餐后碳水化合物消化吸收所产生的尖锐血糖峰值。

通过与DPP-Ⅳ结合形成DPP-Ⅳ复合物而抑制该酶的活性,从而提高胰高血糖素样多肽1(GLP-l)浓度,使摄入体内的葡萄糖主要依赖胰高血糖素样多肽1(GLP-1)和促胰岛素多肽(GIP)分解利用,达到维持体内葡萄糖浓度,降低胰高血糖素浓度,从而降低血糖。

①单药治疗,本品配合饮食控制和运动,用于改善2型糖尿病患者的血糖控制;②与二甲双胍联用,当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用,在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。本品可与或不与食物同服。

最常见的不良反应有头痛、鼻咽炎、咳嗽、便秘、头晕和增加出汗量等,低血糖的发生率与安慰药相似。

DPP-Ⅳ抑制药是近年研发的一种新型口服降糖药,目前在临床使用越来越广泛,不同的DPP-Ⅳ抑制药在结构和药动学上虽存在明显差异,但所有DPP-Ⅳ抑制药均显示出相近的降糖效果和良好的安全性,因此这一类药物也被越来越多地应用在降血糖临床治疗上。需要注意的是,DPP-Ⅳ酶存在于很多组织中,它作为人体多种激素和肽的酶作用底物,其长期抑制是否对这些物质有影响,还需进一步研究。

①西格列汀:里程碑品种捷诺维,具有全新的作用机制,它能通过双重机制来获得降低血糖的作用,在抑制了肝糖原产生葡萄糖总量的同时还能促进胰腺分泌更多的胰岛素。②维格列汀:瑞士诺华制药公司研发的同属DPP-Ⅳ抑制药。2011年8月,诺华公司的维格列汀片获得中国食品药品监督管理局(CFDA)的批准注册,商品名佳维乐。③沙格列汀:是继西格列汀在美国上市的第二种DPP-Ⅳ抑制药,具有单药治疗和在二甲双胍控制不佳的基础上联合二甲双胍治疗的双适应证。④阿格列汀:是日本武田研发的一种DPP-IV抑制药,2013年7月CFDA颁发阿格列汀的进口注册批文,商品名为尼欣那。