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医药导报
医药导报, 2016, 35(增刊): 89-91
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2016.z1.040
甲硝唑口颊片产业化关键参数的研究
王洪萍, 王芝, 熊辉, 陈润华
[远大医药(中国)有限公司制剂分公司,武汉 430032]

作者简介 王洪萍(1977-),女,湖北武汉人,工程师,学士,研究方向:制剂生产工艺研究。E-mail:362600512@qq.com。
中图分类号: R978     文献标识码: B     文章编号: 1004-0781(2016)08增-0089-03
摘要:

目的 保证改良后的甲硝唑口颊片产业化顺利进行。方法 通过改变干混时间、搅拌速度、制粒时间、加液速度、干燥温度、干燥时间、总混时间、压片压力等工艺参数,考察产品的含量均匀度、有关物质、脆碎度、释放度等。结果 通过控制不同工艺段的参数,可以生产出符合标准的产品,顺利产业化。结论 改良后的甲硝唑口颊片工艺可用于产业化。
关键词: 甲硝唑口颊片 ; 关键参数 ; 产业化

Abstract:

甲硝唑用于治疗口腔溃疡、口腔炎等口腔疾病,临床应用效果良好[1],为我公司生产的非处方药。为满足市场需求,我公司对甲硝唑口颊片进行口感及外观提升,但在实际放大生产过程中,该产品出现了含量均匀度、释放度不符合标准规定的情况。为此,笔者在确定的处方及片形的基础上,以中试生产的工艺参数为参考,对该产品的产业化的关键生产工艺控制点进行了详尽的研究,最终得以顺利产业化。

1 试药与仪器

甲硝唑(批号:J140906,武汉武药制药有限公司),甲硝唑对照品(中国食品药品检定研究院,批号:100191-201308),盐酸(天津市富宇精细化工),甲醇(Merk),高效液相色谱仪(Ultimate3000),溶出仪(天大天发科技有限公司,ZRS-8G),色谱柱(Waters-C18)。

2 方法与结果

该产品生产所采用的基本工艺为湿法制粒-烘干-整粒-总混-压片,所使用的设备见表1。

表1 主要生产设备及生产能力一览表
设备名称 型 号 技术参数 生产厂家
高效湿法混合制粒机 LHSG200B 80~130 kg·次-1 浙江迦南制药设备厂
沸腾干燥机 FG120B 100 kg·h-1 浙江迦南制药设备厂
提升整理机 NTE2300 80~130 kg·次-1 浙江迦南制药设备厂
自动提升料斗混合机 HZD-1500型 约1 500 kg·次-1 浙江迦南制药设备厂
高速压片机 PG40 约12万片·h-1 北京国药龙立科技有限公司
铝塑包装机 DPH200 约15万片·h-1 锦州万得包装机械有限公司

表1 主要生产设备及生产能力一览表

该研究中所使用的检测标准是参考国家药品标准WS1-(X-523)-2003Z,且在该标准上增加了有关物质的检测。有关物质方法如下:取本品细粉适量(相当于甲硝唑0.75 mg),精密称定,用少量甲醇溶解,加流动相稀释至10 mL,摇匀,用孔径0.45 μm微孔滤膜过滤,取续滤液作为供试品溶液;取2-甲基-5-硝基咪唑对照品约15 mg,精密称定,置于20 mL量瓶,用流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取1 mL,置20 mL量瓶,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液;精密量取供试品溶液和对照品溶液各1 mL,置同一100 mL量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件,理论板数按甲硝唑峰计算不低于2 000,甲硝唑峰与2-甲基-5-硝基咪唑峰的分离度应大于2.0。取对照溶液20 μL,注入液相色谱仪,调节灵敏度,使甲硝唑峰的峰高约为满量程的10%~20%;再精密量取供试品溶液和对照溶液各20 μL,分别注入色谱仪,记录色谱图,记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。

2.1 干混参数的摸索及确定

按处方量称取甲硝唑、填充剂、骨架材料、包合物于湿法制粒机中充分混匀,在该次混合的过程中考察了混合的时间、搅拌速度对该产品混合均匀度的影响。对该产品干混时含量均匀度的取样方法定为:取湿法制粒机中干混样品的五个点(干混表面、搅拌桨侧、切割浆侧、干混底部、)进行含量的测定,甲硝唑测定含量[2]90.0%~110.0%,RSD≤2%。具体参数及结果见表2。

表2 干混参数的考察及结果%
实验
方案		 混合
时间		 搅拌速度/
(r·min-1)		 含量均匀度 RSD
1 2 3 4 5
方案一 240 s 200 100.13 105.24 95.45 102.37 98.42 3.72
方案二 360 s 180 101.61 102.13 100.25 98.45 99.21 1.55
方案三 540 s 160 102.05 100.17 98.42 99.85 103.27 1.90

表2 干混参数的考察及结果%

为了节省生产成本以及满足产业化的要求,最终选定了混合时间为:360 s,搅拌速度为:180 r·min-1,作为该产品的干混控制。

2.2 湿法制粒参数的摸索及确定

开启搅拌桨及切刀,将75%的乙醇(9 000 mL)用压缩桶均匀加入湿法制粒机中,进行制粒,在该产品的制粒过程中固定了搅拌速度180 r·min-1,以及切割速度1 700 r·min-1,考察了加入乙醇的时间、制粒时间对该制粒效果的影响。判定标准为:软材用手捏紧能成团块,手指轻压又能散得开;湿颗粒粗细均匀。具体参数及结果见表3。

表3 湿法制粒机参数的摸索及确定
实验
方案		 加入乙醇速度/
(mL·s-1)		 制粒时
间/s		 实验结果
方案一 90 300 颗粒成型性不好,手捏松散实验
方案二 75 400 手捏成团,颗粒粗细均匀成型性好
方案三 60 500 手捏成团,松之不散,颗粒大小分布不均

表3 湿法制粒机参数的摸索及确定

根据实验结果可以看出,制粒时间在300 s时颗粒制备不够充分;当达到500 s时颗粒制备得太过,不宜整粒;在400 s时刚好能满足生产需求。

2.3 烘干参考的考察及确定

工艺过程:将物料通过真空抽入沸腾干燥机,抽前需打开进风,抽入湿粒时始终保持有进风吹入防止物料粘在料仓壁和底筛上,待物料全部抽入后开启加热蒸汽,设定进风温度,并对颗粒的水分进行实时监控,使得水分含量在1%~3%,关闭加热开关后待物料温度将至室温移出干燥料仓待整粒并混合。本工艺过程考察了进风温度以及烘干时间,根据水分、有关物质(检测方法见2项下的测定方法)变化情况的结果来选择最适宜的生产参数,结果见表4。

表4 烘干温度及烘干时间的考察
方案 烘干温
度/℃		 烘干时间/
min		 有关物质变化情况 水分/
%
方案一 100 30 未产生新的杂质,未见杂质增长 1.3
方案二 80 45 未产生新的杂质,未见杂质增长 1.7
方案三 60 60 未产生新的杂质,未见杂质增长 1.9

表4 烘干温度及烘干时间的考察

因在干燥过程中,未见有新的杂质以及杂质增长,为了节省生产时间,最终选择将烘干温度控制在100 ℃,烘干30 min便可。

2.4 总混参数的摸索及确定

将烘干后的颗粒进行整粒后直接装入HZD-1500型料斗混合机中总混,混合机参数设置为转速8 r·min-1,再加入处方量的润滑剂硬酯酸镁进行混合,对混合时间进行考察,在每个不同的混合时间点进行取样,分5个不同部位取样,测定颗粒的主要的含量均匀度[2]来判定是否混合均匀。结果见表5。

表5 总混参数的摸索及结果%
混合
方案		 混合时间/
min		 混合后含量均匀 RSD
1 2 3 4 5
方案一 20 100.34 104.26 101.08 98.27 97.35 2.69
方案二 25 101.71 100.38 99.73 98.25 100.37 1.25
方案三 30 98.09 99.46 100.54 101.27 100.3 11.22

表5 总混参数的摸索及结果%

从结果可以看出,当总混时间达到25 min时,含量均匀度RSD<2%;为了节省生产成本,笔者将总混时间控制在25 min。

2.5 预压片的释放及含量均匀度的考察

因更改口感后进行的首次上PG40高速压片机进行压片,设计3个不同压力,测定硬度值以及相对应的释放度[2](20 min:20%~45%;50 min:40%~65%;90 min:>60%)以及含量均匀度进行了考察,根据结果选择来确定最终产品的硬度范围,结果见表6。

表6 不同压力下的产品硬度以及对应的释放度和含量均匀度%
压片
方案		 硬度
/kg		 释放度 含量均匀度 脆碎度 A+1.8s
1 2 3 1 2 3 4 5
方案一 4 42 58 78 96.23 97.29 103.31 102.93 99.56 0.46 5.1
98.17 103.84 100.39 99.71 102.03
方案二 7 34 54 75 101.31 100.34 99.82 98.91 102.34 0.17 2.5
97.45 99.23 101.08 99.36 100.29
方案三 10 32 49 69 98.13 103.48 100.27 102.53 100.27 0.12 4.4
99.38 98.01 97.25 96.59 100.19

表6 不同压力下的产品硬度以及对应的释放度和含量均匀度%

当硬度在4~10 kg时,片子的释放度、含量均匀度以及脆碎度均是在合格范围之内,但在4 kg时第一个点的释放偏上限,且脆碎度不太好,影响包装。因此将该产品的硬度定在7~10 kg。

3 3批工艺验证的研究

根据优选的工艺参数,笔者连续制备3批样品,样品批号为140701,140702,140703,并进行了为期6个月的加速长期实验,最终显示产品在新的设备、新的工艺参数下所制定的产品质量稳定可控性强,且生产设备与工艺参数匹配性强,适合产业化生产。

3.1 稳定性实验研究

3.1.1 加速实验 考察条件:温度(40±2)℃,相对湿度(75±5)%,考察时间:0,1,2,3,6个月,考察指标:性状、含量、释放度、有关物质、微生物限度。结果见表7。

表7 3批样品的加速实验考察结果%
批号 时间/
个月		 性状 含量 有关物质 微生
物
限度		 释放度
2-甲基
-5-硝
基咪唑
≤0.5%		 总杂
≤1.0%		 20 min
(20%~
45%)		 50 min
(40%~
65%)		 90 min
(>60%)
140701 0 白色片 98.7 0.1 0.3 符合规定 34 58 76
1 白色片 98.3 0.1 0.3 符合规定 32 55 72
2 白色片 97.9 0.1 0.3 符合规定 35 53 71
3 白色片 98.7 0.1 0.3 符合规定 33 56 70
6 白色片 98.2 0.1 0.3 符合规定 36 53 73
140702 0 白色片 97.9 0.1 0.3 符合规定 33 53 69
1 白色片 97.4 0.1 0.3 符合规定 32 54 70
2 白色片 97.7 0.1 0.3 符合规定 31 52 71
3 白色片 97.7 0.1 0.3 符合规定 30 54 72
6 白色片 97.3 0.1 0.3 符合规定 34 51 69
140703 0 白色片 99.7 0.1 0.3 符合规定 35 54 73
1 白色片 99.4 0.1 0.3 符合规定 36 56 75
2 白色片 99.7 0.1 0.3 符合规定 34 57 74
3 白色片 98.5 0.1 0.3 符合规定 35 56 72
6 白色片 99.3 0.1 0.3 符合规定 37 53 75

表7 3批样品的加速实验考察结果%

3.1.2 长期实验考察 考察条件:温度(25±2)℃,相对湿度(60±10)%,考察时间0,3,6,9,12个月,考察指标:性状、含量、释放度、有关物质、微生物限度。

表8 3批样品的长期实验考察结果%
批号 时间/
个月		 性状 含量 有关物质 微生
物
限度		 释放度
2-甲基-
5-硝基咪
唑≤0.5%		 总杂
≤1.0%		 20 min
(20%~
45%)		 50 min
(40%~
65%)		 90 min
(>60%)
140701 0 白色片 98.7 0.1 0.3 符合规定 34 58 76
3 白色片 98.7 0.1 0.3 符合规定 35 57 75
6 白色片 98.1 0.1 0.3 符合规定 34 59 72
9 白色片 97.9 0.1 0.3 符合规定 33 58 75
12 白色片 98.0 0.1 0.3 符合规定 36 57 74
140702 0 白色片 97.8 0.1 0.3 符合规定 33 53 69
3 白色片 97.3 0.1 0.3 符合规定 32 52 68
6 白色片 97.5 0.1 0.3 符合规定 32 51 69
9 白色片 97.4 0.1 0.3 符合规定 34 54 70
12 白色片 97.3 0.1 0.3 符合规定 32 52 68
140703 0 白色片 99.7 0.1 0.3 符合规定 35 54 73
3 白色片 99.1 0.1 0.3 符合规定 34 55 72
6 白色片 99.2 0.1 0.3 符合规定 33 56 76
9 白色片 99.0 0.1 0.3 符合规定 35 57 73
12 白色片 99.9 0.1 0.3 符合规定 35 56 75

表8 3批样品的长期实验考察结果%

4 讨论

筛选出来的的工艺条件适合于工业化大生产,制备的甲硝唑口颊片,口感纯正,掩盖甲硝唑的苦味,外形美观,硬度适宜,其各项指标均符舍质量标准要求,特别是释放能控制在约标准中点。确保质量的可靠性和稳定性。

The authors have declared that no competing interests exist.
参考文献
[1] 张纪兴,杨帆. 甲硝唑口颊片的工艺研究[J]. 广东药学院学报,2001,6(7):81-99.
[本文引用:1]
[2] 国家药品标准WS1-(X-523)-2003Z[M].
[本文引用:3]
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