目的 保证改良后的甲硝唑口颊片产业化顺利进行。方法 通过改变干混时间、搅拌速度、制粒时间、加液速度、干燥温度、干燥时间、总混时间、压片压力等工艺参数,考察产品的含量均匀度、有关物质、脆碎度、释放度等。结果 通过控制不同工艺段的参数,可以生产出符合标准的产品,顺利产业化。结论 改良后的甲硝唑口颊片工艺可用于产业化。
甲硝唑用于治疗口腔溃疡、口腔炎等口腔疾病,临床应用效果良好[1],为我公司生产的非处方药。为满足市场需求,我公司对甲硝唑口颊片进行口感及外观提升,但在实际放大生产过程中,该产品出现了含量均匀度、释放度不符合标准规定的情况。为此,笔者在确定的处方及片形的基础上,以中试生产的工艺参数为参考,对该产品的产业化的关键生产工艺控制点进行了详尽的研究,最终得以顺利产业化。
甲硝唑(批号:J140906,武汉武药制药有限公司),甲硝唑对照品(中国食品药品检定研究院,批号:100191-201308),盐酸(天津市富宇精细化工),甲醇(Merk),高效液相色谱仪(Ultimate3000),溶出仪(天大天发科技有限公司,ZRS-8G),色谱柱(Waters-C18)。
该产品生产所采用的基本工艺为湿法制粒-烘干-整粒-总混-压片,所使用的设备见
该研究中所使用的检测标准是参考国家药品标准WS1-(X-523)-2003Z,且在该标准上增加了有关物质的检测。有关物质方法如下:取本品细粉适量(相当于甲硝唑0.75 mg),精密称定,用少量甲醇溶解,加流动相稀释至10 mL,摇匀,用孔径0.45 μm微孔滤膜过滤,取续滤液作为供试品溶液;取2-甲基-5-硝基咪唑对照品约15 mg,精密称定,置于20 mL量瓶,用流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取1 mL,置20 mL量瓶,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液;精密量取供试品溶液和对照品溶液各1 mL,置同一100 mL量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件,理论板数按甲硝唑峰计算不低于2 000,甲硝唑峰与2-甲基-5-硝基咪唑峰的分离度应大于2.0。取对照溶液20 μL,注入液相色谱仪,调节灵敏度,使甲硝唑峰的峰高约为满量程的10%~20%;再精密量取供试品溶液和对照溶液各20 μL,分别注入色谱仪,记录色谱图,记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。
按处方量称取甲硝唑、填充剂、骨架材料、包合物于湿法制粒机中充分混匀,在该次混合的过程中考察了混合的时间、搅拌速度对该产品混合均匀度的影响。对该产品干混时含量均匀度的取样方法定为:取湿法制粒机中干混样品的五个点(干混表面、搅拌桨侧、切割浆侧、干混底部、)进行含量的测定,甲硝唑测定含量[2]90.0%~110.0%,RSD≤2%。具体参数及结果见
为了节省生产成本以及满足产业化的要求,最终选定了混合时间为:360 s,搅拌速度为:180 r·min-1,作为该产品的干混控制。
开启搅拌桨及切刀,将75%的乙醇(9 000 mL)用压缩桶均匀加入湿法制粒机中,进行制粒,在该产品的制粒过程中固定了搅拌速度180 r·min-1,以及切割速度1 700 r·min-1,考察了加入乙醇的时间、制粒时间对该制粒效果的影响。判定标准为:软材用手捏紧能成团块,手指轻压又能散得开;湿颗粒粗细均匀。具体参数及结果见
根据实验结果可以看出,制粒时间在300 s时颗粒制备不够充分;当达到500 s时颗粒制备得太过,不宜整粒;在400 s时刚好能满足生产需求。
工艺过程:将物料通过真空抽入沸腾干燥机,抽前需打开进风,抽入湿粒时始终保持有进风吹入防止物料粘在料仓壁和底筛上,待物料全部抽入后开启加热蒸汽,设定进风温度,并对颗粒的水分进行实时监控,使得水分含量在1%~3%,关闭加热开关后待物料温度将至室温移出干燥料仓待整粒并混合。本工艺过程考察了进风温度以及烘干时间,根据水分、有关物质(检测方法见2项下的测定方法)变化情况的结果来选择最适宜的生产参数,结果见
因在干燥过程中,未见有新的杂质以及杂质增长,为了节省生产时间,最终选择将烘干温度控制在100 ℃,烘干30 min便可。
将烘干后的颗粒进行整粒后直接装入HZD-1500型料斗混合机中总混,混合机参数设置为转速8 r·min-1,再加入处方量的润滑剂硬酯酸镁进行混合,对混合时间进行考察,在每个不同的混合时间点进行取样,分5个不同部位取样,测定颗粒的主要的含量均匀度[2]来判定是否混合均匀。结果见
从结果可以看出,当总混时间达到25 min时,含量均匀度RSD<2%;为了节省生产成本,笔者将总混时间控制在25 min。
因更改口感后进行的首次上PG40高速压片机进行压片,设计3个不同压力,测定硬度值以及相对应的释放度[2](20 min:20%~45%;50 min:40%~65%;90 min:>60%)以及含量均匀度进行了考察,根据结果选择来确定最终产品的硬度范围,结果见
当硬度在4~10 kg时,片子的释放度、含量均匀度以及脆碎度均是在合格范围之内,但在4 kg时第一个点的释放偏上限,且脆碎度不太好,影响包装。因此将该产品的硬度定在7~10 kg。
根据优选的工艺参数,笔者连续制备3批样品,样品批号为140701,140702,140703,并进行了为期6个月的加速长期实验,最终显示产品在新的设备、新的工艺参数下所制定的产品质量稳定可控性强,且生产设备与工艺参数匹配性强,适合产业化生产。
筛选出来的的工艺条件适合于工业化大生产,制备的甲硝唑口颊片,口感纯正,掩盖甲硝唑的苦味,外形美观,硬度适宜,其各项指标均符舍质量标准要求,特别是释放能控制在约标准中点。确保质量的可靠性和稳定性。
The authors have declared that no competing interests exist.