目的 分析住院患者万古霉素血药浓度达标情况及影响因素,为万古霉素临床合理使用及治疗药物监测(TDM)开展提供参考。方法 选取复旦大学附属中山医院2016年1月—2019年6月住院并接受万古霉素TDM的患者。收集病历资料,万古霉素血药浓度,急性肾损伤(AKI)发生情况等。根据药物浓度是否达标分组,使用Logistic回归分析药物浓度达标的影响因素。分析药物浓度与急性肾损伤发生的相关性。结果 共纳入患者1 106例。70.7%为男性,年龄中位数为60.0(IQR=20)岁。科室分布以外科为主,占比76.4%。万古霉素疗程中位天数为10.8(IQR=9.0)。仅有21.6%患者首次浓度监测为给药第4或5剂前。46.8%患者药物浓度监测结果在10~20 μg·mL^-1,达到目标浓度范围。万古霉素相关AKI发生率为25.9%。不同万古霉素药物浓度的患者AKI发生率不同:<10,10~<15,15 ~20,>20 μg·mL^-1时,AKI发生率分别为15.8%、20.5%、25.8%和39.4%。多元Logistic回归分析显示:相比于用药疗程≤7 d,用药疗程>7~14 d(OR=1.688,P=0.001)以及用药疗程>14 d(OR=1.744,P=0.002)均更可能达到目标浓度。相比于接受非常规日剂量的患者,接受常规日剂量患者更可能达到目标浓度(OR=1.540,P=0.003)。结论 我国万古霉素TDM现状依然存在监测时机延迟、目标浓度达标率低等不足。较高的万古霉素浓度与AKI显著相关,影响万古霉素浓度达标的因素主要包括用药疗程和用药方案的复杂性。

目的 通过探讨2种枸橼酸托法替布片在健康人群中的药动学特征,评价其生物等效性和安全性。方法 采用随机、两周期、自身交叉设计,空腹/餐后各纳入36例受试者,每周期分别服用枸橼酸托法替布片(T或R)5 mg各1片,采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法检测血浆中托法替布片的浓度,Phoenix WinNonlin 软件进行分析,计算药动学参数,评价其生物等效性。结果 受试者单次口服T和R后,空腹组托法替布的主要药动学参数血药峰浓度(C_max)分别为(57.54±13.95)、(59.17±12.31)ng·mL^-1;浓度-时间曲线下面积(AUC_0-t)分别为(143.83±34.58),(142.13±33.00) ng·h·mL^-1;AUC_0-∞分别为(147.39±35.27)、(146.15±34.64)ng·h·mL^-1;达峰时间(t_max)均为0.50h,餐后组托法替布的主要药动学参数C_max分别为(57.16±17.56)、(55.19±21.98)ng·mL^-1;AUC_0-t分别为(165.47±41.63)、(162.04±41.84) ng·h·mL^-1;AUC_0-∞分别为(171.88±44.15)、(168.05±44.21)ng·h·mL^-1;t_max均为1.0 h,两制剂空腹组和餐后组C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞几何均值比的90%置信区间分别为96.35%(90.11%~103.03%)和105.91%(95.20%~117.83%)、101.02%(98.76%~103.34%)和102.23%(99.67%~104.86%)、100.77%(98.53%~103.06%)和102.40%(99.81%~105.06%),均在80.00%~125.00%内。结论 2种枸橼酸托法替布片在中国健康人群中生物等效,并且安全性良好。

目的 建立一种简便、特异、快速的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法同时测定血浆中的氟马替尼及其两种主要代谢物,用于临床治疗药物监测。方法 采用LC-MS/MS法,色谱柱选用ACQUITY UPLC HSS T3色谱柱(2.1 mm×50 mm,1.8 μm),流动相为乙腈和10 mmol·L^-1甲酸铵(含0.1%甲酸)溶液,梯度洗脱,流速为0.5 mL·min^-1,洗脱时间为6 min,柱温为38 ℃,在电喷雾离子源正离子模式下采用多反应监测扫描。结果 氟马替尼及其代谢产物N-去甲基氟马替尼(M1)和氟马替尼酰胺水解产物(M3)的质量浓度在考察的浓度范围内线性关系良好,方法的精密度、稳定性良好,精密度均小于15%,相对偏差均在± 15%范围内,氟马替尼及其代谢物回收率接近100%。结论 该方法操作简单,灵敏度高,能够准确测定出氟马替尼及其两种主要代谢产物的血药浓度,为氟马替尼及其代谢物的药动学研究提供依据。

目的 研究氯巴占片在中国健康受试者体内的药代动力学特征,并评价受试者空腹或餐后状态下口服受试制剂T和参比制剂R的生物等效性。方法 采用随机、开放、单剂量、两周期、两序列、双交叉生物等效性试验设计,空腹研究和餐后研究拟分别入组34例和30例受试者。受试者每周期单次口服20 mg氯巴占T或R,清洗期28 d。采用液相色谱串联质谱方法(LC-MS/MS)检测血浆中氯巴占及其活性代谢产物N-去甲基氯巴占的浓度,非房室模型计算二者的药动学参数。根据氯巴占主要药动学参数几何均值比的90%置信区间(CI)评价受试制剂和参比制剂是否生物等效性。结果 空腹研究,受试制剂和参比制剂氯巴占峰浓度(C_max)、AUC_0-t和AUC_0-∞几何均值比的90%CI分别是94.46%~103.82%、99.64%~103.62%、99.39%~103.51%。餐后研究,受试制剂和参比制剂氯巴占C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞几何均值比的90%CI分别是93.86%~106.02%、100.37%~104.51%、100.71%~104.63%。结论 受试制剂和参比制剂氯巴占的C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞几何均值比的90%CI均在80.00%~125.00%,两种制剂具有生物等效性。

目的 建立超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)法同时测定人血浆中多替拉韦、拉替拉韦、依非韦伦、拉米夫定和替诺福韦浓度,并应用于治疗药物监测。方法 分别以多替拉韦-D5、拉替拉韦-D4、依非韦伦-D5、拉米夫定-¹³C-¹⁵N₂、替诺福韦-D7作为内标,样本经乙腈沉淀蛋白法处理后稀释进样分析。色谱柱为Shim-pack XR-ODS Ⅲ(2.0 mm×50 mm,1.6 μm),流动相为0.1%甲酸-0.1%甲酸乙腈,梯度洗脱,流速为0.3 mL·min^-1,柱温40 ℃。采用电喷雾离子源,正离子-多反应监测模式扫描分析,待方法学验证后用于人类免疫缺陷病毒(HIV)感染患者治疗药物监测。结果 多替拉韦、拉替拉韦、依非韦伦、拉米夫定、替诺福韦血药浓度分别在62.5~3 000、10~500、125~6 000、10~500、10~500 ng·mL^-1范围内线性关系良好,线性相关系数(R²)均>0.998;四水平质控样品的日内和日间精密度RSD<7%,准确度为94.0%~109.3%;提取回收率为98.7%~104.5%、不同类型血浆基质效应为95.7%~106.0%,且血浆样本在一定的储存环境中稳定性良好。临床样本检测结果显示接受多替拉韦、依非韦伦、拉米夫定、替诺福韦的HIV患者血药谷浓度分别为107.7~2 366.0、740.0~3 410.0、38.5~1 229.3、31.6~224.4 ng·mL^-1。结论 该方法准确度高、操作简便、成本低,适用于HIV患者多替拉韦、拉替拉韦、依非韦伦、拉米夫定、替诺福韦的治疗药物监测。

目的 建立同时测定大鼠血浆中7种B族维生素(VB)的高效液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)分析方法。方法 血浆样品前处理采用沉淀蛋白法;色谱分离采用Agilent ZORBAX SB-Aq column(2.1 mm×150 mm,3.5 μm),流动相为0.01%甲酸(A)-甲醇(B),梯度洗脱,流速 0.3 mL·min^-1,柱温30 ℃;质谱检测采用正离子模式多反应监测,以2,4,5,6-氘代烟酰胺为内标。结果 方法学验证结果显示,7种VB的最低定量限为7.5~300 ng·mL^-1,最高定量限为1 000~20 000 ng·mL^-1,在一定浓度范围内线性关系良好(r²>0.992 2);准确度86.0%~117.6%,批内和批间精密度均<20%。此外,各分析物的提取回收率均>86.1%,无明显基质效应且稳定性良好。运用所建立的分析方法成功测定了SD大鼠单次灌胃复合VB溶液后的血药浓度。结论 建立的分析方法简便快捷、灵敏度高、专属性强,适用于真实血浆中VB的同时测定,为深入研究VB的生理病理作用提供了新的分析工具。

目的 建立一种准确、快速且灵敏度高的流式细胞法检测食蟹猴血清中抗间充质干细胞抗药抗体。方法 取间充质干细胞悬液,离心、洗涤后,加入阳性质控样品溶液或待测样品溶液与间充质干细胞孵育后,加入荧光标记的Protein L-PE溶液进行孵育,洗掉未结合的Protein L-PE,流式方法检测PE平均荧光强度。结果 该方法灵敏度为115.54 ng·mL^-1,远高于非临床研究要求的250~500 ng·mL^-1。批内和批间的精密度<20%,其他方法验证考察项结果均符合相关接受标准。结论 该方法灵敏度高,特异性强,样品操作简单,可用于快速检测食蟹猴血清中抗间充质干细胞的抗体,适用于间充质干细胞在食蟹猴体内的免疫原性研究。

目的 采用超高效液相色谱-四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱(UFLC-Q-Exactive Orbitrap MS)对托伐普坦在大鼠体内的代谢产物进行鉴定,并探讨托伐普坦在大鼠体内的可能代谢途径。方法 收集单剂量灌胃60 mg·kg^-1托伐普坦固体分散体溶液后大鼠的血浆、尿液和粪便样品,乙腈沉淀蛋白,采用UFLC-Q-Exactive Orbitrap MS技术进行分析,然后经Xcalibur 2.0版软件对所得数据进行处理。结果 根据各化合物的保留时间、精确相对分子质量、特征碎片离子及相关文献报道,在大鼠生物样品中共鉴定出35种代谢物,血浆、尿液和粪便中分别鉴定出23、26和30种,托伐普坦的主要代谢途径为羟基化、羧基化、水解、脱氢、葡萄糖醛酸化和乙酰化等。结论 实验结果确证了托伐普坦在大鼠体内的主要代谢物,丰富了托伐普坦的体内代谢产物谱,为托伐普坦的药效物质基础的深入研究提供实验依据。

羟氯喹最初被用作抗疟药,由于其成本效益、安全性和有效性,现已被广泛用于治疗风湿免疫病。除了免疫调节作用外,羟氯喹还表现出抗血栓、降脂和降糖的特性。羟氯喹血药浓度和临床治疗结果和不良反应相关,并且能反映患者依从性。但由于羟氯喹药动学特征复杂,即使服用相同剂量,血药浓度在个体间表现出很大的差异。该文从生理因素、病理因素、代谢酶基因多态性、药物因素等方面探讨影响羟氯喹血药浓度的因素,以期为临床合理用药、制定个体化给药方案提供参考。

目的 建立环孢素A和他克莫司治疗药物监测的高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)质控方法,应用Westgard多规则理论对质控样品进行评估。方法 利用HPLC-MS/MS建立人全血中环孢素A和他克莫司的血药浓度检测方法。对治疗药物监测过程中低、中、高3个浓度水平的质控样品进行统计分析,绘制Levery-Jennings和Z分数质控图,应用Westgard多规则理论进行室内质控评估。结果 环孢素A和他克莫司的线性范围分别为10.40~1040.00和0.50~49.50 ng·mL^-1,定量下限分别为10.40和0.50ng·mL^-1,提取回收率分别为108.61%~113.24%和101.99%~109.37%,内标归一化的基质因子分别为106.68%~111.27%和95.70%~97.81%,日内和日间的准确度及精密度均小于15.0%,其他参数也均符合生物样本定量分析要求。Levery-Jennings和Z分数质控图显示,2022年第三季度26组质控样品的检测结果提出警告4次(违反1_2s规则),未出现失控现象。结论 建立的环孢素A和他克莫司治疗药物监测室内质控体系能够有效保障血药浓度检测的准确性。

目的 建立一种具有高灵敏度、高稳定性并且通用性强的能同时测定人血浆中奈玛特韦和利托那韦血药浓度的超高效液相色谱-串联质谱法。方法 分离色谱柱采用ACQUITY UPLC BEH C₁₈柱(2.1 mm×50 mm,1.7 μm),采用梯度洗脱,流动相为100%乙腈-0.1%甲酸,流速为0.3 mL·min^-1,柱温为45 ℃,进样量为2 μL。以电喷雾离子(ESI+)作为离子源,多反应监测模式扫描(奈玛特韦m/z 500.20→319.10,奈玛特韦-D₉m/z 508.59→328.10,利托那韦m/z 721.30→426.10,¹³C,²H₃-利托那韦m/z 725.30→426.10)。选择2023年1月于长兴县人民医院接受奈玛特韦/利托那韦治疗的新型冠状病毒感染患者30例,测定其用药3 d后的奈玛特韦和利托那韦稳态谷浓度。结果 人血浆中奈玛特韦及利托那韦的线性范围分别为0.10~10.00(R²=0.997 2)和0.05~5.00 μg·mL^-1(R²=0.995 2)。奈玛特韦和利托那韦的回收率均>90%,批内以及批间精密度的相对标准差(RSD)均<10%。另外,奈玛特韦和利托那韦回收率范围为91.5%~97.0%,基质效应范围为92.4%~97.7%。临床结果表明新型冠状病毒感染患者奈玛特韦和利托那韦血药浓度个体差异性很大。结论 该研究建立的同时测定人血浆中奈玛特韦和利托那韦浓度的检测方法操作方便、专属性强、准确度及精密度高,适用于临床患者奈玛特韦和利托那韦血药浓度监测。

目的 为评价临床药学服务价值提供较为全面的评估体系,为改进和优化临床药学服务提供指导。方法 采用世界卫生组织(WHO)指南制定手册进行指南的研究设计。采用德尔菲法确定临床问题,通过系统检索,秘书组广泛收集相关问题已有的循证证据,完成系统评价、证据分级,撰写证据总结,由写作组根据秘书组的分析报告具体撰写指南。采用澳大利亚Jonana Briggs循证卫生保健中心(JBI)证据级别系统和WHO 2004年推荐分级的评估、制定与评价系统(GRADE)对该指南进行证据质量分级,通过德尔菲法对推荐意见及证据级别达成共识,最终形成《临床药学服务价值评价实践指南》(第一版)。结果 通过对100余位专家进行问卷调研,德尔菲法投票,该指南拟纳入临床药学价值评价指标23项。将纳入的指标相关内容按照纳入文献的人群、干预措施、对照和结局原则进行检索,并进行系统评价、Meta分析、网状Meta分析以及相关原始研究。每项检索策略经指南指导委员会审定,确定临床药学价值评价的推荐意见20项。结论 该指南提供了一套衡量临床药学服务质量和效益的指标体系,对于改进和提升医疗机构临床药学服务具有重要意义。

以免疫检查点抑制剂(ICIs)为代表的免疫治疗显著改变了非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗现状,并已成为所有分期NSCLC的重要治疗手段,但有关老年晚期NSCLC患者的免疫治疗策略亟待进一步明确。通过评估临床研究中老年晚期NSCLC患者的生存数据,该文作者认为在体能状态(PS)评分<2的老年晚期NSCLC患者中使用ICIs单药、ICIs双药联合、ICIs联合化学治疗等方案,能获得与年轻患者相近的生存获益和耐受性;但随着年龄继续增长(尤其是≥80岁),疗效降低且免疫相关毒副反应发生率逐步增加,因此高龄晚期NSCLC患者应慎重选择ICIs治疗。此外,相较于年龄,PS评分才是导致患者无法接受免疫治疗以及较差生存结局的关键因素。总之,老年晚期NSCLC患者的免疫治疗极具挑战性,该领域仍有大量问题需要探索和解决。

铁死亡是一种独特的铁依赖性的细胞死亡方式,一种不同于细胞凋亡、各种形式的坏死和自噬的新型死亡表型。许多从中药中提取的活性成分可在不同癌症中通过诱导铁死亡发挥抗癌作用。越来越多的研究发现,对铁死亡的调控可影响肿瘤细胞对药物的敏感性,甚至逆转耐药。一些天然产物与化学治疗药物如顺铂、氟尿嘧啶、吉西他滨等联用可通过诱导铁死亡增强癌细胞对药物的敏感性。该文主要总结了可以通过诱导铁死亡发挥抗癌作用的中药及其天然产物,可为癌症治疗和逆转耐药提供新思路,同时也为发掘中药的潜在优势、拓宽中药的应用范围提供参考。

老年乳腺癌有其不同于年轻患者乳腺癌的特点,治疗面临诸多挑战。老年乳腺癌的治疗多建立在回顾性研究基础之上,缺乏I类证据,且往往是一般年龄人群证据的扩展应用。该文总结不同分子分型晚期乳腺癌的相关临床研究,探索老年晚期乳腺癌的可选治疗及发展方向,供临床医生借鉴参考。

重症肿瘤不是指终末期肿瘤,而是指因各种急、慢性合并疾病或肿瘤本身原因或治疗不良事件所导致的患者体力状况(PS)评分阶段性地处于2~4分,但是存在极大可能性通过动态精准检测,结合现有生命支持技术和肿瘤治疗手段协同处理后,得到生存获益和(或)PS评分改善的肿瘤患者。老年肿瘤患者常合并一种或多种慢性疾病,治疗耐受性较差,依从性不佳,且其治疗方案缺乏高质量循证医学证据,更易发展为重症肿瘤。老年重症肿瘤的管理基于3种基本诊疗技术:动态精准检测、强大的生命支持技术和巧妙应用现阶段抗肿瘤治疗手段。具体临床实践中,应该针对不同瘤种特点采用以下灵活、个体化的诊疗策略,包括“癌病同治”“基于PS评分的抗肿瘤药物升降级”“动态精准检测”“巧妙联合、增效减毒”“全局观”“老年用药,安全优先”和“多学科参与,个体化、综合化治疗”等。该文介绍老年重症肿瘤概念和管理理念,旨在提高其识别率,为临床实践提供可行的指导。

衰老是促进慢性肝病不同阶段发展的主要风险因素,与肝细胞癌的发生密切相关,老年和年轻肝癌患者的临床病理学特征及肿瘤微环境有显著区别。肝癌系统治疗领域发展日新月异,免疫检查点抑制剂联合靶向治疗极大改善了晚期肝癌患者的预后。老年肝癌患者治疗决策的选择需要考虑年龄相关的独特问题,在决策前需进行充分沟通和必要评估。通过大型临床研究的年龄亚组分析,可以推测老年肝癌患者能够从免疫联合治疗中获益,不应将高龄作为治疗策略选择的限制因素。然而,将临床试验中获得的疗效和安全性数据外推到真实世界中的老年人群具有一定局限性,针对老年肝癌患者的最佳诊疗方案仍有待大规模前瞻性临床研究进一步探索。

老年肿瘤患者常常合并多种基础疾病,且衰老可以改变药物的药动学和药效学,影响免疫效应,常规放射治疗(放疗)、化学治疗(化疗)、靶向治疗或免疫治疗等抗肿瘤治疗模式无法发挥最佳疗效。老年综合评估是一个多维度和多学科交叉的诊断过程,目前被认为是老年肿瘤患者评估的核心。借助多种工具量表,综合评估老年肿瘤患者,尽早干预,指导合理治疗,可为部分老年肿瘤患者增加获益机会,提高生活质量,同时可以合理分配医疗资源、减轻社会经济负担。

保证医疗机构的合理用药是国家卫生健康委为加强医疗卫生服务综合监管水平做出的重要指示。随着我国医疗水平的快速提升、门急诊就诊规模的不断扩大,处方数量急剧增长,基于合理用药数据库的处方信息化审核系统成为药学服务的重要工具。由北京药学会智慧药学与智能化管理专业委员会、中国老年保健医学研究会合理用药与综合评价分会、中国药师协会区域药学服务促进工作委员会、中国智慧药学联盟共同组织相关医疗机构专家撰写了《医疗机构门急诊处方信息化审核专家共识》。本共识旨在为各级医疗机构所开展的门急诊处方信息化审核工作的规范化提供参考,助力医疗机构构建标准统一、合理用药数据库完善的处方信息化审核系统,提升处方审核准确率和医患接受度,进一步提升我国医疗机构的合理用药水平,促进医院药学服务信息化和智慧化发展。

目的 制定药学服务路径,规范药师在医疗机构中对乳腺癌患者的全程药学服务,促进药师工作标准化,提高医疗机构中乳腺癌患者用药合理性。方法 编写委员会针对医疗机构乳腺癌患者全程药学服务中的多个难点问题,通过系统检索,参考国内外最新的乳腺癌诊疗指南和专家共识,对照我国相关药事管理规定,收集整理医师、药师以及方法学专家的专业意见,制定问卷,并召开两轮专家论证会,最终筛选出最具价值的资料和结果,制定乳腺癌患者药学服务全程管理路径,并对不同层级医院的转诊原则以及药师培训与考核内容做了阐明。结果 制定乳腺癌患者药学服务全程管理路径,包括信息收集、分析评估、制定和执行干预计划、随访。结论 该药学服务路径可规范和指导不同层级医院的药师开展乳腺癌患者药学服务,实现用药全程监护,保障患者的合理用药和治疗效果。