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成颖, 席宏杰. .逆转阿片类药物所致呼吸抑制的新药[J]. 医药导报, 2016,35(3): 279-281
.[J]. HERALD OF MEDICINE,2016,35(3): 279-281  
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逆转阿片类药物所致呼吸抑制的新药
成颖, 席宏杰
哈尔滨医科大学附属第二医院麻醉科,黑龙江麻醉与危重病学重点实验室,哈尔滨 150086
通信作者 席宏杰(1973-),男,黑龙江哈尔滨人,主任医师,博士,主要从事麻醉药在缺血-再灌注损伤中的保护作用研究。E-mail:113038857@qq.com。

作者简介: 成颖(1990-),女,山西吕梁人,在读硕士,研究方向:阿片类药物对术后呼吸功能的影响。E-mail:807360754@qq.com。

收稿日期: 2015-01-22 修回日期: 2015-02-23
摘要

阿片类药物引起的呼吸抑制是临床常见严重问题。通常采用阿片受体拮抗药纳洛酮逆转呼吸抑制,但同时也会抵消镇痛效果。近年来,可以选择性逆转阿片类药物引起的呼吸抑制而保留镇痛作用的新药不断出现,该文对该类新药研究进展进行综述。

关键词: 阿片类药物; 呼吸抑制; 镇痛作用
中图分类号:R971.2 文献标志码:A 文章编号:1004-0781(2016)03-0279-03 doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2016.03.016
Abstract
Keyword:

中图分类号 R971.2 文献标识码 A 文章编号 1004-0781(2016)03-0279-03

阿片类药物是当前治疗术后中、重度疼痛及麻醉诱导和术中维持最常用的麻醉性镇痛药,这类药物通过激动体内阿片受体发挥镇痛、镇静等药理作用。但随着阿片类药物的普遍推广、应用,越来越多的不良反应被人们所熟知,如恶心、呕吐、皮肤瘙痒、呼吸抑制(opioid-induced respiratory depression,OIRD)等,尤以OIRD最严重。在人体,阿片类药物作用于μ受体,通过对脑干呼吸中枢的直接作用,产生剂量依赖性呼吸抑制。许多因素可影响阿片类药物所致呼吸抑制的程度及持续时间,如阿片类药物的理化性质、药物剂量、给药途径、作用部位药物浓度上升速度、基础疾病、遗传因素、性别等[1]。目前,临床上多用纳洛酮拮抗OIRD,但纳洛酮会降低甚至抵消阿片类药物的镇痛作用,且由于其半衰期短(消除半衰期为15~20 min[2]),单次注射纳洛酮可能导致再次麻醉。近年来,选择性逆转OIRD的药物越来越受到关注,这些药物通过非阿片受体系统发挥作用,在不影响镇痛效果的前提下,不仅可以恢复呼吸至可接受的水平,甚至还可预防OIRD。

1 钾离子通道阻滞药

位于颈动脉体和脑干的钾离子通道有重要的调节呼吸作用。μ受体的活化通常会增加钾离子通道的开放,引起神经元超极化,抑制动作电位生成。最早、最为人们熟知,用于临床刺激呼吸的钾离子通道阻滞药是多沙普仑。多沙普仑通过阻滞颈动脉体一型化学感受器细胞的背景钾离子通道(TWIK-related acidsensitive K+ channel, TASK1,TASK3,TASK1/3异质二聚体),兴奋呼吸中枢[3]。多沙普仑不良反应较多,如高血压、焦虑恐慌、甚至惊厥和心律失常等。COTTEN[3]研究发现,强效钾离子通道阻滞药PK-THPP和A1899能够选择性阻滞大鼠TASK1和TASK3,与多沙普仑比较,这些药物更加强效持久,不仅能产生更好的呼吸刺激作用,而且对血压影响小。但就目前所知,还没有它们用于人体的研究。

GAL-021是新发现的钾离子通道阻滞药,通过阻滞颈动脉体的大电导钙激活钾通道(BKCa通道)[4],从而兴奋呼吸。动物实验初步证明,GAL-021剂量依赖性地提高呼吸动力,逆转OIRD,而不影响镇痛作用[5]。切除颈动脉体的动物和缺乏足够BKCa通道亚单位的大鼠,GAL-021的作用则被严重削弱。Ⅰ期临床研究发现,GAL-021是安全有效的呼吸兴奋剂[6]。GAL-021可改善急性呼吸功能不全患者的通气,包括OIRD和麻醉后肺不张。ROOZEKRANS等[7]对GAL-021用于逆转阿芬太尼引起的呼吸抑制的效应进行了研究,将12例健康志愿者随机分为两组:一组于注入阿芬太尼后静脉给予GAL-021,另一组给予等量0.9%氯化钠溶液,结果显示GAL-021组能够改善阿片类药物引起的呼吸抑制, 分钟通气量明显增加(潮气量和呼吸频率增加)。另一重要结果显示,GAL-021不会降低阿芬太尼的镇痛效果,平均动脉压、心率、心排血量等血流动力学变化与0.9%氯化钠溶液组比较,差异无统计学意义。

2 安帕金(AMPAkines)

MONTANDON等[8]通过研究大鼠神经传递发现,在大鼠延髓腹外侧的腹侧呼吸组中,存在一个称为前包氏(pre-Botzinger) 复合体的区域,是大鼠呼吸节律起源的关键部位。α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异 唑丙酸(amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate,AMPA)受体是多亚基、配体门控通道受体,属于离子型谷氨酸受体家族,广泛分布于哺乳动物中枢神经系统,调节大多数快速兴奋性神经传递。研究发现,安帕金可作用于大脑的前包氏复合体呼吸中枢,有强烈的呼吸兴奋作用,对人呼吸节律调节也有很大的影响。多种安帕金都可以在OIRD时增加呼吸动力(通过增加呼吸频率和二氧化碳通气反应曲线)[9,10,11]。目前,最有前途的安帕金是CX717,这种代号为CX717的安帕金已经安全用于治疗成年注意缺陷多动症、阿尔茨海默病、帕金森病等。

REN等[10]分别对出生17~18 d大鼠腹膜内注射芬太尼130 μg·kg-1、成年大鼠静脉注射芬太尼60 μg·kg-1,6 min后大鼠注射CX717 15 mg·kg-1。实验发现,CX717能够显著缓解芬太尼引起的呼吸频率低下;剂量关系研究表明,预先给予CX717 15 mg·kg-1拮抗芬太尼引起的大鼠呼吸抑制效果最显著,能使呼吸频率抑制程度削减至最小;热刺激疼痛实验表明,CX717并没有显著改变芬太尼的镇痛效果。此外,CX717容易通过血脑屏障,代谢平稳且不产生严重的不良反应。因此,CX717提高应用阿片类药物的安全性,保留镇痛效果[10]。OERTEL等[11]观察16例健康志愿者,在一次口服CX717 1 500 mg后,静脉滴注阿芬太尼2 h,使阿芬太尼血浆浓度维持在100 ng·mL-1。结果显示安慰药组呼吸频率较CX717组明显降低。CX717逆转基础呼吸频率的程度与阿片类受体拮抗药纳洛酮大致相同。在急性疼痛模型(电刺激疼痛和热刺激疼痛)试验中,CX717仍能保持阿芬太尼的镇痛效果,而使用纳洛酮时阿芬太尼的镇痛作用完全被阻断。但是,对于血浆浓度为100 ng·mL-1的阿芬太尼,某些监测值表明,研究剂量的CX717并没有完全逆转OIRD。因此,有必要对不同剂量的阿片类药物和更大剂量的CX717作进一步研究[11]。此外,这些药物对非阿片类药物引起的呼吸抑制可能也有预防作用,如丙泊酚导致的通气减少[12]。

3 5-羟色胺(5-HT)受体激动药

5-HT广泛存在于哺乳动物组织,特别在大脑皮质及神经突触内含量很高,它是一种抑制性神经递质。5-HT通过激动不同的5-HT受体亚型,可发挥不同的药理作用。其中5HT1A、5HT7、5HT4a受体兴奋可增加呼吸动力。5-HT受体激动药也通过作用于前包氏(pre-Botzinger) 复合体增加呼吸频率[13]。μ受体通过Gi/Go蛋白介导,降低细胞内cAMP水平,作用于延髓前包氏复合体神经元对呼吸产生影响。相反,5-HT受体与Gs蛋白结合,从而增加细胞内腺苷酸环化酶(cAMP)浓度,兴奋呼吸。动物实验发现,5HT1A受体兴奋药,如8-OHDPAT,及部分受体兴奋剂丁螺环酮,逆转OIRD而不影响镇痛作用[14,15,16]。当用5HT1A受体拮抗剂预处理后,8-OHDPAT改善通气功能的作用即被抵消[14]。5HT4a受体广泛表达于前包氏复合体神经元细胞,其选择性激动药能保持自主呼吸兴奋性。用激动剂BIMU8 刺激兔复合体的5HT4a受体显示,基可减低或抵消芬太尼导致的呼吸抑制,恢复平稳的呼吸节律而不影响镇痛效应[13]。因为脊髓背角中间神经元有大量μ受体,缺乏5-HT4a受体,所以5-HT4a激动药BIMU8不影响镇痛作用[17]。但在志愿者中,这些药物都没有试验成功。如,5HT1A部分激动药丁螺环酮和5HT4a激动药莫沙必利对人类的OIRD并无效果。人类研究与动物研究相比,对人类无效可能与低效能或者脑内浓度低有关。由于其不良反应(如恶心呕吐),更大剂量也不可能用于人体[18,19]。

4 胶质细胞抑制药

阿片类药物可以激活中枢神经系统的免疫细胞,如星形胶质细胞、小胶质细胞。由于胶质细胞产生致炎因子,所以阿片类药物引起胶质细胞激活会使其镇痛作用减弱。胶质细胞抑制药已经用于加强吗啡治疗急慢性疼痛的镇痛效应[20]。脊髓胶质细胞的p38促分裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)与吗啡镇痛的耐受性有关。研究发现,小胶质细胞选择性抑制药米诺环素通过抑制p38 MAPK激活,能够减轻炎症导致的痛觉过敏[21]。HUTCHINSON等[22]研究发现,米诺环素还可通过抑制小神经胶质细胞激活、白细胞介素-1(IL-1)基因表达、肿瘤坏死因子(TNF)释放、一氧化氮(NO)产生等增强吗啡的镇痛。应用全身体积描记系统和脉搏血氧饱和度分析发现,米诺环素还可剂量依赖性地改善吗啡引起的呼吸抑制,它改善了潮气量、分钟通气量、吸气和呼气动力、脉搏氧饱和度等,但对呼吸频率无影响。同一剂量的米诺环素对阿片引起的镇痛作用和呼吸抑制产生相反的作用,增强前者,抑制后者。米诺环素主要改善潮气量等,而非呼吸频率,推测小胶质细胞抑制药影响呼吸的区域主要位于调节潮气量的区域,如脑桥呼吸组,相当于臂旁内侧核(nucleus parabrachials medialis,NPBM)及其相邻的Kolliker-Fuse(KF)核,而非呼吸节律的中枢——前包氏复合体,这与安帕金和5-HT激动药兴奋呼吸的机制不同。

5 结束语

选择性逆转OIRD的药物在不影响镇痛效果的情况下,通过非阿片受体系统发挥作用,不仅可以恢复呼吸至可接受水平,甚至可预防OIRD。选择性逆转OIRD的药物提高了临床对阿片类药物应用的安全性,为临床治疗开拓一个更大的视野和更新的思路和认识。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] CARLA R, KARAN S, MICBAEL L, et al. Risk factors for opioid-induced excessive respiratory depression[J]. Pain Management Nursing, 2011, 12(3): 180-187. [本文引用:1]
[2] OLOFSEN E, VANDORP E, TEPPEMA L, et al. Naloxone reversal of morphine- and morphine-6-glucuronide-induced respiratory depression in healthy volunteers: a mechanism-based pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling study[J]. Anesthesiology, 2010, 112(6): 1417-1427. [本文引用:1]
[3] COTTEN J F. TASK-1(KCNK3) and TASK-3(KCNK9) tandem pore potassium channel antagonists stimulate breathing in isoflurane anesthetized rats[J]. Anesth Analg, 2013, 116(4): 810-816. [本文引用:2]
[4] MCCARTNEY C E, MCCLAFFERTY H, HUIBANT J M, et al. A cysteine-rich motif confers hypoxia sensitivity to mammalian large conductance voltage- and Ca-activated K(BK) channel α-subunits[J]. Proc Natl Acad Sci, 2005, 102(49): 17870-17876. [本文引用:1]
[5] GOLDER F J, HEWITT M M, MCLEOD J F, et al. Respiratory stimulant drugs in the post-operative setting[J]. Resp Physiol Neurobiol , 2013, 189(2): 395-402. [本文引用:1]
[6] MCLEOD J F, LEEMPOELS J M, PENG S X, et al . GAL-021, a new intravenous BKCa-channel blocker, is well tolerated and stimulates ventilation in healthy volunteers[J]. Br J Anaesth, 2014, 113(5): 875-883. [本文引用:1]
[7] ROOZEKRANS M, VANDER SCHRIER R, OKKERSE P, et al. Two studies on reversal of opioid-induced respiratory depression by BK-channel blocker GAL021 in human volunteers[J]. Anesthesiology, 2014, 121(3): 459-468. [本文引用:1]
[8] MONTANDON G, QIN W, LIU H, et al. PreBotzinger complex neurokinin-1 receptor-expressing neurons mediate opioid-induced respiratory depression[J]. Neuroscience, 2011, 31(4): 1291-1301. [本文引用:1]
[9] REN J, POON B Y, TANG Y, et al. Ampakines alleviate respiratory depression in rats[J]. Am J Resp Crit Care Med, 2006, 174(12): 1384-1391. [本文引用:1]
[10] REN J, DING X Q, FUNK J D, et al. Ampakine CX717 protects against fentanyl-induced respiratory depression and lethal apnea in rats[J]. Anesthesiology, 2009, 110(6): 1364-1370. [本文引用:2]
[11] OERTEL B G, FELDEN L, TRAN P V, et al. Selective antagonism of opioid-induced ventilatory depression by an ampakine molecule in humans without loss of opioid analgesia[J]. Clin Pharmacol, 2010, 87(2): 204-211. [本文引用:3]
[12] REN J, LENAL F, YANG M, et al. Coadministration of the ampakine CX717 with propofol reduces respiratory depression and fatal apneas[J]. Anesthesiology, 2013, 118(6): 1437-1445. [本文引用:1]
[13] MANZKE T, GUENTHER U, PONIMASKIN E G, et al. 5HT4(a) receptors avert opioid-induced breathing depression without loss of analgesia[J]. Science, 2003, 301(11): 226-229. [本文引用:2]
[14] SAHIBZADA N, FERREIRA M, WASSERMAN A M, et al. Reversal of morphine-induced apnea in the anesthetized rat by drugs that activate 5-hydroxytrptamine1A receptors[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2000, 292(2): 704-713. [本文引用:2]
[15] GUENTHER U, MANZKE T, WRIGGE H, et al. The counteraction of opioid-induced ventilatory depression by the serotonin 1A-agonist 8-OH-DPAT does not antagonize antinociception in rats in situ and in vivo[J]. Anesth Analg, 2009, 108(4): 1169-1176. [本文引用:1]
[16] GUENTHER U, WRIGGE H, THEUERKAUF N, et al. Repinotan, a selective 5-HT1A-R-agonist, antagonizes morphine-induced ventilatory depression in anesthetized rats[J]. Anesth Analg, 2010, 111(4) : 901-907. [本文引用:1]
[17] BALLANYI K, LALLEY P M, HOCH B, et al. cAMP-dependent reversal of opioid- and prostaglandin-mediated depression of the isolated respiratory network in newborn rats[J]. J Physiol, 1997, 504(1): 127-134. [本文引用:1]
[18] OERTEL B G, SCHNEIDER A, ROHRBACHER M, et al. The partial 5-hydroxytriptamine 1A receptor agonist buspirone does not antagonize morphine-induced respiratory depression in humans[J]. Clin Pharmacol Ther, 2007, 81(1): 59-68. [本文引用:1]
[19] LOTSCH J, SKARKE C, SCHNEIDER A, et al. The 5-hydroxytriptamine 4 receptor agonist mosapride doesantagonize morphine-induced respiratory depression[J]. Clin Pharmacol Ther, 2005, 78(3): 278-287. [本文引用:1]
[20] HUTCHINSON M R, BLAND S T, JOHNSON K W, et al. Opioid-induced glial activation: mechanisms of activation and implications for opioid analgesia, dependence and reward[J]. Scientific World J , 2007, 7: 98-111. [本文引用:1]
[21] CUI Y, LIAO X, LIU W, et al. A novel role of minocycline: attenuating morphine antinociceptive tolerance by inhibition of p38 MAPK in the activated spinal microglia[J]. Brain Behav Immun, 2008, 22(1): 114-123. [本文引用:1]
[22] HUTCHINSON M R, NORTHCUTT A L, CHAO W, et al. Minocycline suppresses morphine-induced respiratory depression, suppresses morphine-induced reward, and enhances systemic morphine-induced analgesia[J]. Brain Behav Immun, 2008, 22(8): 1248-1256. [本文引用:1]