医药导报, 2017, 36(1): 1-8
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2017.01.001
牛黄的现代研究(一):回顾与展望*
Modern Research of Calculus Bovis (First): Retrospect and Prospect
张程亮, 向东, 刘东

摘要:

牛黄是我国传统名贵中药,至今已有两千多年的临床应用史,具有清心、豁痰、开窍、凉肝、息风、解毒的功效。建国以来,中国的中医药研究者采用现代研究方法,在牛黄资源鉴定、化学成分、药效学、药动学、药剂学、临床应用等方面不断探索,使得牛黄的现代研究取得了显著成果。该文以文献统计分析的方式,对Pubmed、中国知网(CNKI)、万方、维普等数据库收录的建国以来至2015年12月间我国牛黄的研究文献进行统计分析,从牛黄替代品发展、牛黄质量控制、剂型研究、复方概况、药理作用机制及临床研究等几个方面回顾牛黄及其复方制剂的研究概况,以期为牛黄未来发展和研究提供有价值的参考。

关键词: 牛黄 ; 牛黄复方制剂 ; 文献计量 ; 统计分析

Abstract:

Calculus Bovis is a valuable traditional Chinese medicine and has been used for more than two thousand years in clinic with the effects of puring heart, sweeping phlegm, resuscitation, extinguishing wind and detoxification. Since the founding of the People's Republic of China, modern methods have been utilized by traditional Chinese medicine researchers in the resource identification, chemical components, pharmacodynamics, pharmacokinetics, pharmacy, clinical application, etc. It is their continually exploration that makes significant achievements for the modern research of Calculus Bovis. This article statistically analysed the literatures from 1949 to December 2015 in Pubmed, CNKI, Wanfang, Vip database etc.to review Calculus Bovis and its compound formulas, as well as its substitutes, quality control, formulation study, compound prescription, pharmacological mechanism and clinical research. The aim of this article is to provide a valuable reference for future developments and studies of Calculus Bovis.

Key words: ; Compound prescription of ; Literature metrology ; Statistical analysis

牛黄(Calculus Bovis)是我国传统医药学中应用较早且较广泛的名贵中药,至今已有两千多年的临床应用史。牛黄是牛科动物黄牛或水牛的胆囊结石,具有清心、豁痰、开窍、凉肝、息风、解毒的功效,始载于《神农本草经》[1],其次见于《名医别录》《本草经集注》《本草纲目》等多部古医书籍。牛黄在传统中医药领域的地位十分重要,现今流传下来的数百个古代名方中都用到牛黄,尤其是一些急重症的大方,而一些含牛黄的名方药也早已享誉国际社会。但天然牛黄来源匮乏,价格昂贵,研究人员相继开发了人工牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄以弥补天然牛黄资源短缺[2]。与此同时,运用现代医学方法对牛黄资源、化学成分、药效学、药动学、毒理学、药剂学、临床疗效及不良反应等进行了研究和探讨,取得了显著成果,上述工作使牛黄在防治疾病中发挥了重要作用。笔者通过检索Pubmed、中国知网(CNKI)、万方、维普等数据库从建国以来至2015年12月间公开发表的期刊文献,回顾建国以来我国牛黄的研究发展概况,以期为牛黄未来发展和研究提供参考。

1 牛黄替代品的发展
1.1 天然牛黄

天然牛黄是由我国古代著名医学家扁鹊在诊治疾病过程中偶然发现[3]。其多呈卵圆形,大小不一,表面黄红色至棕黄色,有一层黑色光亮薄膜。体轻,质酥脆,易分层剥落,断面金黄色,可见细密的同心层纹。气清香,味苦后甘,有清凉感。主要成分为胆汁酸及胆红素类化合物[4]。用于热病神昏、中风痰迷、惊痫间抽搐、癫痫间发狂、咽喉肿痛、口舌生疮、痈肿疔疮的治疗[5],已证实具有良好确切的疗效。

天然牛黄形成年限较长,来源匮乏,价格甚至超过黄金,难以满足临床治疗需求,因而寻求天然牛黄的替代品成为研究人员的研发思路。经过几十年的发展,我国先后开发了人工牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄等牛黄替代品,以期解决天然资源短缺的问题。

1.2 人工牛黄

20世纪50年代始创的人工牛黄,已经过了不断的配方改进。据《中华人民共和国药典》2015年版一部描述,人工牛黄(artificial Calculus Bovis)是由牛胆粉、胆酸、猪去氧胆酸、牛磺酸、胆红素、胆固醇、微量元素等加工制成。虽然技术简单,可工业化生产,但与天然牛黄成分不完全一致,尤其在临床急重病症的治疗方面,不能完全替代天然牛黄的功效。

1.3 培植牛黄

1979年,林如忠[6]成功获得了培植牛黄,即利用活体牛,以外科手术的方法在牛的胆囊内插入致黄因子,使之生成牛黄。人工培植牛黄成分与天然牛黄相似,但较难产业化,且因个体差异、培育时间不同等因素,导致质量难以控制。

1.4 体外培育牛黄

1997年蔡红娇等[7]研发的体外培育牛黄(Calculus Bovis Sativus)获国家中药1类新药证书。体外培育牛黄是应用现代生物工程技术,模拟体内胆红素钙结石形成的生化过程,以牛科动物牛(Bos taurus domesticus Gmelin)的新鲜胆汁作为母液,加入去氧胆酸、胆酸、复合胆红素钙等培育的牛黄。作为天然牛黄的理想代用品,其性状、微观结构、成分、含量及临床疗效等方面均与天然牛黄几乎完全一致,并且质量稳定、可控,实现了牛黄的工业化生产。2004年国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准体外培育牛黄可等量代替天然牛黄使用。2012年,CFDA发布通知要求,对国家药品标准处方中含牛黄的临床急重病症用药品种,包括安宫牛黄丸、大活络丸等38个品种,可将处方中的牛黄以培植牛黄或体外培育牛黄等量替代,但不得使用人工牛黄替代。

统计建国以来至2015年12月间发表的牛黄及其替代品的研究论文,变化趋势和总文献比例见图1。从文献分布来看,1980年之后牛黄的研究呈现逐渐增加的趋势,牛黄的研究在1991-1995年间达到顶峰,之后稍有下降,但趋于平稳。人工牛黄研究也呈逐年增加的趋势。培植牛黄的出现使天然牛黄的来源增加,研究如何通过手术的方法增加牛黄在体内形成的文献逐年增多,在20世纪90年代文献研究达到顶峰,但由于操作繁琐,形成年限较长,研究热度也在逐年降低。体外培育牛黄出现之后,由于种种优点及可替代性,发展较快,虽然出现时间短,但研究文献逐年增加,正在成为目前牛黄研究的热点。总体来讲,截止2015年底,以牛黄研究的文献最多,占53%;其次为人工牛黄和培植牛黄,而体外培育牛黄因为20世纪末才发明,使用年代较短,研究文献偏少,但是增长较快(图2)。

图1 现代牛黄及其替代品研究论文量的变化趋势

Fig.1 Trends of literature variation of Calculus Bovis and its substitutes in modern times

图2 现代牛黄及其替代品研究论文总数所占比例

Fig.2 Proportion of total research literature of Calculus Bovis and its substitutes in modern times

2 牛黄研究文献的类型分布

以Pubmed、中国知网(CNKI)、万方、维普等中文数据库为数据统计来源,以建国以来至2015年12月的文献为资料来源,采用“牛黄”或“Calculus Bovis”为关键词进行检索,获取牛黄的所有文献。剔除抄袭或重复发表、科普类、相关统计指标不全以及膳食保健类文献,共检索到符合标准的相关文献2 149篇,按主题进行分类统计,结果见表1。

表1 文献类型分布
Tab.1 Type distribution of the literatures
文献主题类型 篇数 占总文献比例/%
质量控制 726 33.78
临床研究 556 25.87
药理机制 308 14.33
不良反应 180 8.38
药物剂型 144 6.70
综述 126 5.86
药动学 9 0.42
其他 100 4.65
合计 2 149 100.00

表1 文献类型分布

Tab.1 Type distribution of the literatures

从统计的牛黄文献量及其分布类型来看,质量控制和临床研究方面的文献量最多,其次是药理机制和不良反应方面的文献,药动学的研究文献极少。其他类中包括体外牛黄的制备及影响因素、牛黄对牲畜疾病的治疗等报道。

3 牛黄的质量控制

牛黄是由多种成分组成的复合物,成分复杂,包含胆红素类、胆汁酸类、氨基酸类、无机元素类等,牛黄及其替代品之间成分和含量存在一定的差别。牛黄质量控制类文章多达726篇,这也折射出牛黄及其替代品之间药学鉴定技术以及不同复方制剂中牛黄含量评价的需要。从图3中也可看出,质量控制类文献呈逐年增多的趋势。

图3 现代牛黄研究文献中主要文献类型的统计概况

Fig.3 Statistical survey on the main type of the literature on the study of Calculus Bovis in modern times

1963年版《中华人民共和国药典》首次记载牛黄,以外观、手感、气味等辨识牛黄,随后到1985年版,牛黄的质量标准项目也仅有性状和鉴别,但增加了薄层色谱、化学反应鉴别项目。直至1990年版《中华人民共和国药典》,新增了胆酸、胆红素的含量测定,提高了牛黄鉴定的质量标准[8]。2015版《中华人民共和国药典》,改善了胆酸和胆红素的含量测定方法,使质量控制更准确,并增加了水分、总灰分、游离胆红素的检查。但对于牛黄含有如此复杂的成分,仅以胆酸和胆红素含量作为质量控制标准,并不符合当今中药学的发展趋势。因而在分析鉴定方面,学者们开始尝试测定牛黄及其替代品中如胆汁酸、牛磺酸等的其他成分进行扩大范围的质量标准建立[9-10],牛黄、牛黄替代品及牛黄复方制剂的指纹图谱的研究也在开始逐渐兴起[11-12]。近红外光谱、粉末X衍射、高效毛细管电泳等现代仪器的采用对牛黄进行质量控制,也取得了一定成果[13]。未来更好的质量控制将是牛黄及其复方制剂走向国际化、现代化的必然趋势。

4 牛黄复方剂型的研究

牛黄的传统剂型以丸剂和散剂为主,基本采用原药材粉碎入药,由于牛黄成分复杂,并且含有难溶性成分,具有药材用量大、崩解延迟、起效缓慢等缺点。一些研究人员尝试通过现代药剂学技术对牛黄制剂进行改进,制成片剂、胶囊剂、注射剂、微丸、透皮吸收剂、靶向制剂等,以期提高患者用药顺应性,提高生物利用度和改善药效,见表2。其中安宫牛黄方的剂型改造是研究较多的复方之一。

安宫牛黄方是古代流传下来的急救名方,研究者对此方甚为重视,在剂型方面也研究较多,报道颇丰。目前上市的临床剂型有安宫牛黄丸、散、片、栓和胶囊,但因存在吸收慢、用药剂量难以掌握的问题,将安宫牛黄丸演化改造,制备成清开灵注射液[14],注射给药,发挥疗效较快。杨敏茹等将安宫牛黄方制备成固体分散体,并采用粉末直接压片的方法制备安宫牛黄片,避免湿法制粒过程中湿热的影响,提高制剂的稳定性[15]。安宫牛黄方可治疗神经系统疾病,而鼻腔给药具有吸收迅速、顺应性好、起效快、避免首关效应、实现脑靶向的特点。黄惠峰[16]制备安宫牛黄鼻用脑靶向脂质微球,改善了其溶解性,提高了其鼻腔吸收。

表2 牛黄复方剂型研究概况
Tab.2 Research profile on compound dosage forms of Calculus Bovis
剂型 代表性药物
普通制剂
散剂 牛黄清肺散、牛黄千金散、小儿牛黄散、小儿牛黄清肺散
丸剂 牛黄解毒丸、牛黄上清丸、安宫牛黄丸、牛黄清胃丸
片剂 牛黄解毒片、牛黄上清片、万氏牛黄清心片、牛黄抱龙片
胶囊 人工牛黄甲硝唑胶囊、复方牛黄消炎胶囊、牛黄清热胶囊
口服液 牛黄蛇胆川贝液
颗粒剂 小儿牛黄颗粒
栓剂 安宫牛黄栓、牛黄痔清栓
软胶囊 牛黄蛇胆川贝软胶囊、牛黄解毒软胶囊
新剂型
微丸 万氏牛黄清心微丸、牛黄上清微丸
透皮制剂 小儿牛黄退热巴布贴
靶向制剂 安宫牛黄鼻用脑靶向制剂

表2 牛黄复方剂型研究概况

Tab.2 Research profile on compound dosage forms of Calculus Bovis

由于牛黄及其替代品自身理化性质的局限性,会限制其药效的发挥。普通剂型吸收较少,生物利用度低,难以满足药效的发挥,且浪费药物。未来制剂工艺的发展,大量制剂新技术与新剂型的采用将不断提高牛黄的药效及生物利用度。

5 牛黄方剂文献概况

目前已上市的80多个含牛黄的药品均为牛黄中药复方制剂。由于牛黄复方较多,表3列举了文献报道篇数排名前10位的牛黄复方。除此之外,在部分西药如抗感冒、解热镇痛类药物中也含有牛黄及其替代品,常见的小儿氨酚黄那敏颗粒、人工牛黄甲硝唑胶囊等,均为牛黄与西药的联合复方,具有较好疗效,使用广泛,但本文将不涉及此类复方。统计结果显示,安宫牛黄方和牛黄解毒方研究所占比例较大,分别有451,409篇文献报道,两者共占牛黄方剂总文献报道的40.02%。安宫牛黄方和牛黄解毒方不但是复方牛黄的主要用药,也是牛黄复方制剂用于心脑血管系统、神经系统和消化系统的主要用药。

安宫牛黄方出自清代吴鞠通《温病条辨》,是热入心包、神昏窍闭之危症的抢救药品,为古代流传下来的急救名方,由牛黄、麝香、犀角、黄连等11味中药组成,是中医治疗高热症的“瘟病三宝”之一[17]。其具有清热解毒、镇惊开窍之功效,协同其他疗法对脑炎、脑出血、脑缺血后损伤等脑病及所致的高热昏迷有独特的疗效[18]。牛黄解毒方源于元代《咽喉脉证通论》,至今已有800多年历史,由牛黄、雄黄、石膏等8味中药组成[19],是中成药清热解毒剂的代表药,功效好,是老百姓家中常备药,但近年来其安全性问题也引起人们的广泛关注[19-20]

表3 文献报道量前10位的牛黄复方
Tab.3 Top 10 of the reported publications of Calculus Bovis prescriptions
牛黄复方 篇数 占总文献比例/% 主治功效
安宫牛黄方 451 20.99 高热烦躁、神昏谵语、卒中、昏迷、脑炎、脑膜炎
牛黄解毒方 409 19.03 扁桃体炎、牙龈炎、口腔溃疡、结膜炎
牛黄上清方 79 3.67 便秘、咽炎、扁桃体炎、口腔溃疡、眩晕
牛黄降压方 62 2.88 高血压
牛黄消炎方 55 2.56 痈、疖、咽炎
牛黄清心方 47 2.19 癫痫间、抽动症、眩晕、高热惊厥
小儿牛黄清心方 35 1.62 小儿内热、急惊痰喘、四肢抽搐、神志昏迷
万氏牛黄清心方 27 1.26 高热惊厥、神昏谵语
牛黄宁宫方 26 1.21 癫痫间、高热惊厥、精神分裂症、中耳炎、失眠
牛黄醒脑方 23 1.07 乙型脑炎、流行性脑脊髓膜炎所致的神昏谵语、抽搐惊厥

表3 文献报道量前10位的牛黄复方

Tab.3 Top 10 of the reported publications of Calculus Bovis prescriptions

6 牛黄及其方剂的药理与临床研究

牛黄为传统名贵中药,经过两千多年的探索,积累了宝贵的临床实践经验,明确了牛黄多方面的治疗效果。在临床研究和药理机制研究领域,统计的文献量分别为556篇和308篇,占总文献量的40.20%,比例较大。从图3也可看出,两方面的研究呈逐年增加的趋势。临床和药理机制研究也从多方面展开,除了传统功效外,在功能主治上也有了新的突破,有利于将牛黄治疗作用发扬光大。

《神农本草经》中记载牛黄“主惊痫间,寒热,热盛狂痓,除邪逐鬼。生平泽。”《名医别录》有“疗小儿诸痫间热,口不开;大人狂癫。有堕胎”。唐代孙思邈在《千金翼方》中论牛黄之功效为“益肝胆,定精神,除热,止惊痢,辟恶气,除百病”。明代李时珍在《本草纲目》对牛黄功效进行了诸多总结,且有“痘疮紫色,发狂谵语者可用”的新论述。2015年版《中华人民共和国药典》将牛黄的功能主治归纳为“清心、豁痰、开窍、凉肝、息风、解毒。用于热病神昏、中风痰迷、惊痫间抽搐、癫痫间发狂、咽喉肿痛、口舌生疮、痈肿疔疮。”

牛黄药理作用广泛,通过现代药理学方法对牛黄及其替代品的药理作用、作用机制及物质基础进行研究,发现其不仅具有镇静、抗惊厥、增强免疫、抗炎、抗氧化等作用,还有抗心律失常、利胆护肝、抗肿瘤、抗衰老等作用[21],见表4。

临床研究结果显示,牛黄复方制剂作用系统的报道较为集中,主要在神经系统、心脑血管系统和消化系统,见表5。神经系统、心脑血管系统和消化系统分别有143,139,109篇,分别占牛黄复方制剂文献量的25.72%,25.00%,19.60%,三者共占复方制剂文献量的70.32%;另外在呼吸系统感染、皮肤及其附件疾病、泌尿系统及肿瘤等方面都有一定的应用。

表4 牛黄药理机制研究概况
Tab.4 Research profile on pharmacological mechanism of Calculus Bovis
药理作用 篇数 占药理机制
文献比例/%
主要作用
心脑血管及血液系统作用 108 35.06 抗心肌缺血、改善脑水肿和脑损伤、心肌与脑的保护作用
解热镇痛抗炎作用 58 18.83 解热、镇痛、抗炎
中枢神经系统作用 56 18.18 镇静、抗惊厥
抗肿瘤 20 6.49 抗宫颈癌、肝癌、卵巢上皮癌、乳腺癌等
消化系统作用 19 6.17 利肝护胆、抗口腔纤维化、解除肠痉挛
免疫系统作用 6 1.95 增强免疫力
呼吸系统作用 5 1.62 抗急性肺损伤、抗肺纤维化
其他作用 36 11.69 抗氧化、抗衰老

表4 牛黄药理机制研究概况

Tab.4 Research profile on pharmacological mechanism of Calculus Bovis

牛黄复方制剂在治疗神经系统疾病的研究较多,主要功效为清热解毒、安神熄风、镇静开窍,主治眩晕、高热惊厥、高热烦躁、癫痫间、精神分裂症、失眠、神志昏迷等,如安宫牛黄丸、牛黄清心丸、牛黄宁宫片。牛黄具有镇静、抗惊厥、治疗卒中和保护脑血管作用,其机制可能与增加中枢抑制性神经递质,降低脑内丙二醛(MDA)含量,提高超氧化物歧化酶(SOD)活性,增强机体清除自由基能力以及减轻脂质过氧化对脑组织的损伤密切相关[22-23]。临床试验显示,治疗急性脑卒中时,采用综合抢救措施外,加用安宫牛黄丸效果明显优于单纯的常规综合抢救措施[24]。动物模型研究表明, 安宫牛黄丸可抑制脑出血后炎症反应,保护脑出血后组织损伤,对脑缺血后再灌注具有保护作用[25]

表5 牛黄复方制剂临床研究概况
Table.5 Research profile on clinical studies of Calculus Bovis prescriptions
作用系统 篇数 占临床研究
文献比例/%
主要治疗疾病
神经系统 143 25.72 眩晕、高热惊厥、烦躁、癫痫间、精神分裂症、失眠、神志昏迷
心脑血管系统 139 25.00 脑缺血、高血压、出血性脑卒中、脑损伤、流行性乙型脑炎、脑梗死
消化系统 109 19.60 口腔溃疡、牙龈炎、小儿消化不良、便秘
呼吸系统 69 12.41 上呼吸道感染、流行性感冒、肺炎、止咳
皮肤及其附件 64 11.51 银屑病、痈、疖
泌尿系统 4 0.72 膀胱炎、尿毒症、急性肾衰竭
其他 28 5.04 抗肿瘤、阴道炎

表5 牛黄复方制剂临床研究概况

Table.5 Research profile on clinical studies of Calculus Bovis prescriptions

牛黄复方在心脑血管系统主要用于脑缺血、高血压、出血性脑卒中、脑损伤、流行性乙型脑炎等,如牛黄降压丸、安宫牛黄丸、牛黄醒脑液等。牛黄可明显降低家兔、猫和大鼠的血压,增强蟾蜍正常心脏及多种心衰模型心脏的心肌收缩力[21]。此外,牛黄还可预防由蟾酥导致的心脏毒性,恢复失常心律,发挥调钙、抗氧化作用[26]。临床试验研究表明牛黄降压丸具有明显降压作用,总有效率97.44%。马慧娟等[27]研究显示牛黄降压丸在抗高血压同时能明显改善心功能,且无明显毒副反应。其降压机制可能为降低交感神经活性及改善血管内皮功能[28]

在消化系统方面,主要用于治疗口腔溃疡、牙龈炎、小儿消化不良、便秘等,如牛黄解毒片、牛黄上清丸。现代药理研究表明,牛黄具有解热、镇痛、抗炎的作用[21]。本课题组发现体外培育牛黄对大鼠胆汁淤积及溃疡性结肠炎造成的肝脏、小肠损伤均具有良好的保护作用[29-30]。孟海琴等[31]研究表明牛黄解毒片对蛋清诱发大鼠足趾水肿、对巴豆油诱发的小鼠耳肿胀及对醋酸诱发小鼠腹腔炎症均有明显的抑制作用。体外研究显示其对革兰阳性球菌具有较强的抑菌活性。

在呼吸系统方面,牛黄复方制剂主要用于治疗上呼吸道感染、流行性感冒、肺炎等,尤其是小儿感冒,如小儿牛黄清心散、小儿牛黄清肺散、牛黄蛇胆川贝液等。牛黄具有呼吸兴奋和祛痰的作用,体外培育牛黄可有效预防血吸虫引起的家兔肺部损伤,机制可能为改善肺部微循环及减少细胞外递质[32]。多项报道研究显示,牛黄清心散联合其他药物治疗相比单独使用其他感冒药,疗效明显增强[33-34]。小儿牛黄清心散中体外培育牛黄和冰片可透过血脑屏障,抑制中枢,保护大脑,起到镇静抗惊厥作用[35]

此外,牛黄还具有一定的抗肿瘤作用。1975年发表第一篇人工牛黄抗肿瘤作用的研究,发现其对小鼠移植性肿瘤具有良好的效果[36]。1981年,顾德辛等[37]发现直接应用麝香对肿瘤无抑制作用,而由牛黄和麝香联合组成的西黄丸能增强对单核吞噬细胞系统的激活作用而具有良好的肿瘤抑制效果。1990年,孙桂芝等[38]对157例晚期恶性肿瘤患者使用西黄丸治疗进行了临床观察,缓解率4.5%,稳定率85.3%,抗肿瘤效果较好。在随后25年中,对西黄丸抗肿瘤作用进行了大量研究,部分揭示了其抗肿瘤作用机制[39]。西黄丸是清代名医王洪绪的祖传秘方,其疗效确切,已大量使用于临床,广泛用于消化道、血液系统、乳腺等多种恶性肿瘤的治疗[40]

总之,牛黄及其替代品的药理研究取得了较大的进展,在药理作用和临床应用方面突破了牛黄传统功效和适应证,对扩大牛黄及其替代品的临床应用具有重要意义。而目前针对单味牛黄及其替代品作用的临床和实验研究还较少,且多数研究停留在一般药理学、药效学等较低水平上,缺乏较深入的机制研究。虽然复方牛黄制剂的研究更多,但也存在同样的问题。未来药理研究,可由简入繁,由易到难,从单方到复方,从药效-通路-靶点的思路深入研究,将全面揭示牛黄及其复方制剂的作用机制。单味牛黄成分相对简单,深入研究和探讨牛黄的分子作用途径和靶点,将为复方的研究奠定基础。此后可在中医基本理论指导下,研究复方牛黄制剂的有效组分及其作用机制。

7 牛黄及其方剂的不良反应

自1974年[41]第一篇有关牛黄及其复方制剂的不良反应报道以来,文献量呈逐年增多的趋势,见图3。砷中毒、变态反应、药物依赖以及累及各个器官系统的反应,给患者健康造成严重损伤,临床应用需引起普遍的重视,而报道较多、较为严重的即为牛黄解毒片的砷中毒反应。

牛黄解毒片砷中毒与其含雄黄有关。雄黄为含砷化合物,毒性较强,用量较大,据报道,牛黄解毒片中雄黄的日服用剂量标准已超出了《中华人民共和国药典》规定的最大服用量3倍。雄黄在解毒片(丸)中的功效值得商榷。研究发现小鼠实验中去雄黄解毒片与等剂量的牛黄解毒片抗流感病毒作用相当[42]。而单方或复方雄黄制剂,可溶性砷的浓度极低,表现出与治疗有关的正向生物活性,故雄黄的存废问题需更深入的研究,待其安全性、作用机制、疗效等问题解决后,才能更好地评价其药用价值。

牛黄及其复方制剂变态反应主要表现为各型皮疹、Stevens-Johnson 综合征及过敏性休克[43],其中最为严重的过敏性休克有引起患者死亡的报道[44],需引起临床医师的高度重视。近年来中药引起的药物性肝损伤已成为人们关注的焦点之一,牛黄解毒片与牛黄降压丸均见相关报道[45-46],或将成为牛黄及其复方制剂发展的制约因素,深入的肝毒性发病机制研究具有重大意义[47]。其次,累及消化、泌尿、神经等各系统的不良反应也给患者造成严重损伤。研究表明,人工牛黄与其他西药联用时可影响相应药物的药动学性质,改变药物在体内的分布[48],因此,临床医护人员用药时应注意药物的配伍禁忌,向患者详细介绍牛黄制剂的注意事项,提高用药安全意识,减少药源性疾病的发生[43]

8 其他

牛黄成分复杂,而其药效物质基础尚不明确,所以其药动学研究也极少,仅有8篇文献,其中多以牛黄制剂中砷的体内吸收分布研究为主,也与其毒性研究密切相关[49-50]。赵艳红等[51]研究了天然牛黄与安宫牛黄丸中4种胆汁酸成分在小鼠体内药动学过程,发现安宫牛黄丸和天然牛黄中牛磺胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、胆酸在小鼠部分组织中分布存在明显差异。胆红素类与胆汁酸类是牛黄中的两大主要活性成分,已有部分研究揭示了单一成分胆汁酸的作用[52],但牛黄整体药效物质研究较少,也给药动学的研究带来不便。因此阐明牛黄药效物质基础,分析主要成分在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程,将是未来牛黄及其方剂研究的重点领域。

9 结束语

纵观牛黄及其复方制剂的应用历史和现代文献报道,证明牛黄这一传统悠久的中药具有多方面的治疗作用。现代以来,运用先进的生物医学方法,在牛黄资源鉴定、化学成分、药效药动、药理毒理、药物剂型、临床疗效等方面的研究取得了进步,但在质量控制、药动学、药理作用机制、剂型设计等方面还存在诸多不足,尤其是药效物质基础与药动学的研究,不能满足牛黄现代化发展的需求。未来发展中,全面系统的研究将为牛黄更好地用于疾病的治疗做出贡献。当然本研究是基于已发表文献的统计分析,某些含有牛黄而未在题名中体现的复方研究并未统计在内,研究方法存在局限性,不能兼顾整个牛黄产业链的发展,但在某种程度上仍然反映了牛黄的整个发展历程,以此为牛黄未来的研究提供参考。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

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An ultrasound-assisted solid-liquid extraction (USLE) coupled to ultra-performance liquid chromatography-evaporative light scattering detection (UPLC-ELSD) method has been developed for the simultaneous extraction and determination of six bile acids (BAs) in natural Calculus bovis and its substitutes, collected from different origins. The USLE conditions, UPLC chromatographic and ELSD conditions for BAs were optimized. Under optimum conditions, the six target analytes were efficiently extracted and baseline separated within 10 min. The limits of detection (LODs) and quantification (LOQs) for six BAs were less than 7 ng and 22 ng, respectively. Average recoveries were within the range of 98.8-100.7% with relative standard deviations (RSDs) <2% for the six analytes. This method, due to its convenience, high selectivity, fast analysis efficiency and good reproducibility can be employed for analyzing the content differences of six BAs in 40 batches of natural C. bovis and its existing substitutes. The differences of the content of each BA in natural C. bovis and its substitutes were significant, and the total contents of six BAs in 13 batches of natural C. bovis were in the range of 7.96-160.17 mg g(-1), in 20 natural C. bovis of 0-245.89 mg g(-1), in 2 artificial cultivated C. bovis of 178.48-194.22 mg g(-1), in 3 cultured C. bovis of 41.01-107.3 mg g(-1), and in 2 counterfeit C. bovis of 144.9-340.25 mg g(-1). The significant differences of multi-component contents reflected the various inherent qualities of these samples, so, the use of these substitutes as the replacers of natural source in clinic should be paid more attention. Some substitutes could not be used as the replacers.
DOI:10.1039/c2an36084e      PMID:23099565      Magsci     URL    
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[2] TAKAHASHI K, AZUMA Y, SHIMADA K, et al.Quality and safety issues related to traditional animal medicine: role of taurine[J]. J Biomed Sci, 2010, 17( Suppl 1):S1-S44.
Background Calculus Bovis (: C.Bovis ) is one of the most precious and commonly-used medicinal materials in Japan and China. As the natural occurrence is very rare, a source of supply for C. Bovis is far behind the actual need and great efforts have been taken for some substitutes of natural C. Bovis . Unfortunately, very little information is available on the quality and/or clinical efficacy of medication based on C. Bovis . To ensure sustainable use of traditional therapeutic agents derived from C. Bovis , we felt that several issues needed to be addressed: 1) the source of the C. Bovis materials and quality control; 2) the role of taurine in the efficacy of C. Bovis . Methods Nine samples of natural C. Bovis and its substitutes were collected. ICP-MS was used for elemental analysis and the characterization was performed by principal component analysis (PCA) and soft independent modeling of class analogy (SIMCA) as multivariate approaches. The efficacy of C. Bovis was evaluated for morphology, viability and beating pattern on cultured cardiac myocytes and/or fibroblasts. Results PCA and multi-elemental focus was effective in discriminating C. Bovis samples derived from different habitats. A satisfactory classification using SIMCA was obtained among Australia C. Bovis , other habitats and the substitutes. Australian samples had better batch uniformity than other habitats and were composed of fewer elements. We have used Australian C. Bovis for assessment on its bioactive compounds. Rat cardiac cells incubated with C. Bovis extract (0.01-0.1mg/ml) maintained normal morphology, viability and beating pattern. Cardiac myocytes and fibroblasts treated for 48 h with CA (0.5mM) or DCA (0.1mM) caused cell injury, as reflected by changes in appearance and a reduction of viability detected by the MTS assay. In cardiomyocytes, 0.5 h exposure of CA (0.5mM) markedly decreased the velocity ratio of beating, whereas the simultaneous addition of 1 mM taurine largely prevented the decrease. Conclusions The multi-elemental focus provided some references for the quality control and the efficacy of C. Bovis . Taurine partly attenuated the harmful actions of bile acids. It is plausible that the relationship between taurine and the bile acids contributes to therapeutic effect of C. Bovis .
DOI:10.1186/1423-0127-17-S1-S44      PMID:2994370      URL    
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[3] 吴小莉. 扁鹊与牛黄[J]. 中国社区医师,2010, 24(27):25.
正战国时期,扁鹊在勃海一带行医(今河北任丘)。一日,他正从药罐中取出煅制好的青礞石,准备研磨,为邻居阳文治疗中风偏瘫。这时,门外传来一阵喧闹声,扁鹊问其究竟,原来是阳文家中养的一头十几年的黄牛,不知何故,近两年
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[4] 孟淑芹, 刁墨芝, 杨桂芳. 天然牛黄的几种鉴别方法[J]. 山东中医杂志, 2005, 24(1):47.
牛黄为牛科动物的胆结石 ,习称天然牛黄。用牛和羊的胆酸、猪胆酸、胆固醇、无机盐及胆红素混合制成的为人工牛黄。人工牛黄与天然牛黄的组成差异甚大 ,但广泛用于制备各种含牛黄的中成药。天然牛黄不易获得 ,价格昂贵 ,故伪品较多。为保证药品质量 ,现将天然牛黄的几种鉴别
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[5] 赵艳红, 阮金秀. 牛黄及其代用品的药理作用及临床应用[J]. 军事医学科学院院刊, 2007, 31(2):175-178.
牛黄用途广泛,是中成药的重要原料.本文从鉴别、药理作用及其与方剂的临床应用方面对牛黄及其替代品人工牛黄、人工培植牛黄和体外培育牛黄进行综述.
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[7] 蔡红娇, 裘法祖, 刘仁则. 体外培育牛黄的药学研究[J]. 中国天然药物, 2004, 2(6):19-22.
目的:解决牛黄原料匮乏问题,为民族医药工业发展提供充足的优质牛黄原料药.方法:根据胆红素钙结石体内形成的原理和生物化学过程,应用现代生物工程技术,在体外牛胆囊胆汁内培育牛胆红素钙结石(体外培育牛黄);采用电镜扫描、红外光谱法、紫外分光光度法等检测体外培育牛黄的性状、结构、成分和主要成分含量.结果:体外培育牛黄呈类球形,棕黄色;有同心层纹状结构,扫描电镜下见呈网状结构,网架富集胆红素钙颗粒;含胆红素、胆酸、胆固醇、磷脂、去氧胆酸、牛磺酸、糖蛋白、18种氨基酸及21种微量元素;在避光、密封、防潮条件下存放三年稳定.结论:体外培育牛黄的性状、结构、成分、含量与天然牛黄相似.
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本文系统阐述了中药牛黄的药用历史和品种发展情况。牛黄目前市场上销售的商品有4种,均收载于国家药品标准中,但它们各自的内涵和界限有所不同。牛黄首载于《神农本草经》,列为上品,视为正品。中国药典1963年版至2010年版均以"牛黄"之名收载。人工牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄属法定代用品。人工牛黄及体外培育牛黄是2005年版药典新增品种,培植牛黄首载于中华人民共和国卫生部药品标准《新药转正标准》。
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[9] SHI Y, XIONG J, SUN D, et al.Simultaneous quantification of the major bile acids in artificial Calculus Bovis by high-performance liquid chromatography with precolumn derivatization and its application in quality control[J]. J Sep Sci, 2015, 38(16):2753-2762.
ABSTRACT An accurate and sensitive high-performance liquid chromatography method coupled with ultralviolet detection and pre-column derivatization was developed for the simultaneous quantification of the major bile acids in Artificial Calculus bovis, including cholic acid, hyodeoxycholic acid, chenodeoxycholic acid and deoxycholic acid. The extraction, derivatization, chromatographic separation and detection parameters were fully optimized. The samples were extracted with methanol via ultrasonic extraction. Then, 2-bromine-4'-nitroacetophenone and 18-crown ether-6 were used for derivatization. The chromatographic separation was performed on an Agilent SB-C18 column (250&times;4.6 mm id, 5 m) at a column temperature of 30掳C and liquid flow rate of 1.0 mL/min using water and methanol as the mobile phase with a gradient elution. The detection wavelength was 263 nm. The method was extensively validated by evaluating the linearity (r(2) 鈮0.9980), recovery (94.24-98.91%), limits of detection (0.25-0.31 ng) and limits of quantification (0.83-1.02 ng). 17 samples were analyzed using the developed and validated method. Then, the amounts of bile acids were analyzed by hierarchical agglomerative clustering analysis and principal component analysis. The results of the chemometric analysis showed that the contents of these compounds reflect the intrinsic quality of artificial Calculus bovis, and two compounds (hyodeoxycholic acid and chenodeoxycholic acid) were the most important markers for quality evaluating. This article is protected by copyright. All rights reserved. This article is protected by copyright. All rights reserved.
DOI:10.1002/jssc.201500139      PMID:26016891      URL    
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Artificial Calculus Bovis is a major substitute in clinical treatment for Niuhuang, a widely used, efficacious but rare traditional Chinese medicine. However, its chemical structures and the...
DOI:10.1093/chromsci/bms256      PMID:23315150      Magsci     URL    
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For quality control of Chinese materia medica (CMM), an attempt on fingerprint–efficacy study of artificial Calculus bovis was developed in this work. Chemical fingerprints of artificial C. bovis samples from ten different sources were determined by UPLC–ELSD and investigated by similarity analysis and hierarchical clustering analysis. Antibacterial effects of these samples on Escherichia coli growth were measured using microcalorimetry. The fingerprint–efficacy relationship of chemical fingerprint and antibacterial effect of artificial C. bovis were established by multi-linear regression analysis. Our results showed that the sources and places of production of artificial C. bovis had some important influence on the chemical fingerprints and antibacterial effects of this CMM. These artificial C. bovis could be grouped into four clusters according to their chemical fingerprints and antibacterial effects. Compounds cholic acid, taurocholate sodium, hyodeoxycholic acid and one unknown compound might be the major effective components for quality control of this CMM. Fingerprint–efficacy study provided a powerful way and some insight for the quality control of artificial C. bovis and other CCMs.
DOI:10.1016/j.foodchem.2011.01.095      PMID:25214136      Magsci     URL    
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[12] 王文燕,赵强,张铁军,. 牛黄降压丸的高效液相指纹图谱研究[J]. 中草药, 2010, 41(1):56-57.
目的研究牛黄降压丸的质量控制方法。方法采用高效液相色谱建立牛黄降压丸的HPLC指纹图谱,收集了不同批次的10批产品进行测定。结果建立了牛黄降压丸的指纹图谱,确立10个共有峰,指认了包括大黄素在内的4个共有峰。结论此方法可用于牛黄降压丸的质量控制。
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正 安宫牛黄丸具有清热解毒、辟秽通窍、镇静安神的功效,用以治疗温邪内陷,高热烦躁,神昏谵语,抽搐惊厥,疗效显著。长期以来,它与局方至宝丹、紫雪丹并被誉为抢救温病重症的“三宝”,为我国医药界所熟知的著名中成药之一。但是,由于其所含的某些药物,来源
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目的:优选安宫牛黄片粉末直接 压片法最佳制备工艺。方法:采用全粉末直接压片法,以粉末流动性和有效成分溶出度为评价指标选择最优处方并验证。通过稳定性试验,对安宫牛黄片的性状、含 量、溶出度进行考察。结果:所选处方粉末流动性好,有效成分溶出速率高,各项指标均符合规定,稳定性良好。结论:该工艺简便、易行,可为工业化生产提供依 据。
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正 安宫牛黄丸出自清·吴鞠通的《温病条辨》,有清热解毒、开窍安神之功,系中医治疗高热症的“温病三宝”之一。现代医学用于治疗流脑、乙脑、病毒性肝炎、中毒性痢疾、肺炎、肝昏迷、中毒性肝炎、脑血管意外等疾病。近几年人们在剂型改革、质量标准、药理作用及临床应用等方面作了大量研究,取得了可喜的成就,笔者就其主要者综述如下。
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作为久负盛名的中药急救药品,安宫牛黄丸协同其他疗法对脑炎,中风,脑出血、脑缺血性损伤等脑病及所导致 的高热昏迷有独特的疗效,现代药理实验表明安宫牛黄丸对大鼠急性期脑出血、脑缺血损伤有较好的保护作用,对闭合性脑损伤大鼠的脑水肿、脑缺血缺氧状态等有 一定的积极作用,另外安宫牛黄丸对脓毒症大鼠也有一定的干预作用.但由于安宫牛黄丸组方中含有雄黄(砷)和朱砂(汞),其安全服用尤为重要,本文从安宫牛 黄丸的现代药理作用、临床应用等方面阐述它的研究现状,旨在为合理应用安宫牛黄丸提供新的思路和参考.
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含雄黄的牛黄解毒片用于临床已有800余年历史,但由于雄黄含砷,近年来国内外对其关注度高、争议大.对 含雄黄的传统中成药而言,目前存在2个认识误区,其一是把雄黄毒性与砒霜相提并论,其二将雄黄贬得一无是处,可有可无,要求从复方中将其去除.含雄黄的牛 黄解毒片到底有多毒?该文结合牛黄解毒片的研究进展对此作一综述,并提出不同见解:①以总砷为标准评价含雄黄中药的安全性不妥;②雄黄的服药量和服药时间 的长短决定其毒性的大小;③雄黄是中药复方中的有效成分之一,应作深入研究来决定其取舍.对诸如牛黄解毒片等所含雄黄中成药的经典方剂,应该以严谨的现代 科学依据加以评价,才能指导合理、安全应用.
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目的 了解牛黄解毒片在使用中所发生的不良反应、配伍禁忌,促进合理用药.方法 对1994~2005年有关牛黄解毒片的不良反应和药品联用情况的相关文献进行整合分析.结果 牛黄解毒片中雄黄的日服用剂量标准已超出了《中华人民共和国药典》规定的最大服用量的3倍.结论 严格药品配伍,并按照药品说明书的规定合理用药,以减少药品不良反应的发生.建议进行处方基础研究,减少雄黄的处方量或降低牛黄解毒片的日服用剂量.
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牛黄作为传统名贵中药,用途广泛,是多种常见中西成药的主要原料。现代药理研究显示,牛黄具有抗炎、抗氧化、保肝、抗肿瘤等作用。体外培育牛黄药效与之相似。本文检索国内外公开发表的涉及牛黄及体外培育牛黄药理作用、临床应用的专著、论文,进行归纳总结,为今后深入开展牛黄及体外培育牛黄的基础研究以及扩大临床应用提供参考。
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目的:观察分析安宫牛黄丸治疗急性中风的疗效结果.方法:将2007年1月~2008年12月期间我院收 治的64例急性中风患者随机分为治疗组(32例)和对照组(32例),两组患者各方面情况无显著性差异,具有可比性(P>0.05).两组均给与常 规综合抢救治疗,治疗组在对照组基础上添加应用安宫牛黄丸治疗.结果:两组患者在神经功能损伤评分比较方面具有显著性差异(P<0.01);综合疗 效比较方面具有显著性差异(P<0.05),具有统计学意义.结论:采用安宫牛黄丸配合常规综合抢救治疗急性中风患者明显优于单纯常规综合抢救治 疗,短期应用安宫牛黄丸治疗中风急症除脱证外的其他证型,确有奇效,值得临床推广.
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安宫牛黄丸是中医临床治疗急症之要药,在治疗急性脑中风方面发挥着重要作用。本文对近年来有关该药治疗急性脑中风的相关文献资料进行了归纳整理,从现代药理研究、临床治疗研究、安全性这三方面概述其治疗急性脑中风的现状,为进一步提高安宫牛黄丸的临床应用提供参考。
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Toad Venom, called chansu (CS) in China, is an anti-inflammatory drug used in small doses for the treatment of various types of inflammation in China. Its use is hampered by the cardiotoxicity of bufadienolides derived from Toad Venom. Bezoar Bovis is another frequently used drug in Toad Venom preparations for the treatment of inflammatory or cardiovascular diseases in Asia. We explored whether Bezoar Bovis could protect against CS-induced acute toxicity in mice. Toxicity was assessed by the general features of poisoning, electrocardiography (ECG), and levels of creatine kinase (CK), lactate dehydrogenase (LDH) and calcium ions (Ca 2+ ) in cardiac tissues. Toad Venom (90聽mg/kg) caused opisthotonus, ventricular arrhythmias, and increases in cardiac levels of Ca 2+ , CK and LDH. Pretreatment with Bezoar Bovis (120, 240 and 480聽mg/kg) significantly reduced the prevalence of opisthotonus and mortality, and prevented cardiotoxicity in CS-treated mice as evidenced by decreases in the scores of arrhythmias and cardiac levels of CK, LDH and Ca 2+ . Furthermore, the bilirubin, and taurine derived from Bezoar Bovis offered marked protection against the arrhythmias induced by CS or bufalin in vivo and in vitro . An anti-inflammatory study showed that Bezoar Bovis did not compromise the anti-inflammatory activity of Toad Venom on concanavalin-A (ConA)-stimulated proliferation of human peripheral blood mononuclear cells. These results suggested that Bezoar Bovis elicited protective and anti-arrhythmic effects against Toad Venom intoxication in mice, and is a novel antidote in combination with Toad Venom therapy.
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目的 观察牛黄降压丸抗高血压时改善心功能的疗效。方法 选择 64例高血压合并心电图检测ST-T段、T波有改变者,分成牛黄降压丸组、牛黄降压丸加复方降压片组与复方降压片组进行对照,治疗期间停用其它一切药物。 结果 牛黄降压丸组和牛黄降压丸加复方降压片组对心电图改善率分别为60.00%和61.54%,复方降压片组为22.22%。结论 牛黄降压丸抗高血压 病同时能明显改善心功能。
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牛黄降压丸是治疗高血压的常用中成药,主要用于肝火旺盛型高血 压,对肝火亢盛的头痛、眩晕、震颤、急躁易怒、面赤、目赤、失眠、口干口苦等症状有比较好的改善作用.研究表明,用药4周收缩压可下降12~14 mm Hg,舒张压下降7~15 mm Hg,总有效率为55.0%~80.0%.其降压机制与降低交感神经活性和改善血管内皮功能有关.牛黄降压丸还对心电图、血脂和血液流变学有一定程度的改 善和调节作用.不良反应以消化道症状多见.
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Calculus Bovis Sativus (CBS) is a commonly used traditional Chinese medicine, which has been reported to exhibit antispasmodic, fever-reducing, anti-inflammatory, and gallbladder-repairing effects. The present study aims to investigate the protective effect of CBS on dextran sulphate sodium- (DSS-) induced ulcerative colitis (UC) in mice. C57BL/6 male mice were exposed to 5% DSS in drinking water. CBS was given orally at 50 and 15065mg/kg once per day for 7 days. Body weight, disease activity index (DAI), colon length, colonic myeloperoxidase (MPO) activity, superoxide dismutase (SOD) activity, and malondialdehyde (MDA) and nitric oxide (NO) levels were measured. Administration of CBS significantly reserved these changes, decreased the MPO activity and MDA and NO level, and increased the SOD activity in the colon tissue. Histological observation suggested that CBS alleviated edema, mucosal damage, and inflammatory cells infiltration induced by DSS in the colon. Moreover, CBS significantly downregulated the mRNA expression of tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin- (IL-) 1β and IL-6 in the colon tissue. Our data suggested that CBS exerted protective effect on DSS-induced UC partially through the antioxidant and anti-inflammatory activities.
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AIMS: Calculus Bovis Sativus (CBS) shares similar pharmacological effects with Calculus Bovis like relieving . This study aims to investigate the effect and mechanism of CBS on 17伪-(EE)-induced in the .: CBS (50 and 150 mg/kg per day) was intragastrically (i. g.) given to experimental for 5 consecutive days in coadministration with EE. The levels of serum biomarkers, hepatic malondialdehyde () content and () activity were determined by biochemical methods. The bile flow in 2h was measured. The histopathology of the liver tissue was evaluated. The expression of transporter was studied by -quantitative real-time polymerase chain reaction (RT-qPCR) and western blot.: CBS treatment significantly prevented EE-induced increases in serum levels of biomarkers. Decreased bile flow by EE was restored with CBS treatment. The tissue lesions were also relieved with CBS treatment. Western blot studies indicated that EE significantly decreased the protein expression of () and (Bcrp), but notably increased P-(P-gp) protein, compared with the control group. CBS treatment significantly increased the protein expression of P-gp, and Bcrp compared with the EE group. RT-qPCR studies indicated that EE down-regulated Bcrp at transcriptional level. CBS up-regulated the expression of P-gp, and Bcrp compared with the EE group.: The present study indicated that CBS exerted a beneficial effect on EE-induced in the , which may result from its induction of P-gp, and Bcrp expression.
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目的:分析对于小儿上呼吸道感染患儿采用小儿牛黄清心散的治疗效 果。方法:把100例上呼吸道感染患儿随机平均分为治疗组和对照组,其中对照组给予四季抗病毒合剂进行治疗,而治疗组除了给予四季抗病毒合剂治疗还给予牛 黄清心散进行治疗,比较两组患儿的治疗效果。结果:治疗组的热退率和发热改善总有效率均高于对照组,而治疗效果治疗组的治愈率和总有效率也均高于对照组。 治疗组的治疗效果和退热效果明显好于对照组(P<0.05)。结论:小儿牛黄清心散对于小儿上呼吸道感染的治疗效果较好。
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目的评价小儿牛黄清心散治疗小儿急性上呼吸道感染的疗效。方法将200例急性上呼吸道感染的患儿随机分为2组,治疗组予小儿牛黄清心散+安瑞克(布洛芬)治疗,对照组予安瑞克治疗,观察治疗效果。结果治疗组有效率96%,对照组有效率71%,2组比较有显著性差异(P0.05),患儿在服用小儿牛黄清心散的过程中无不良反应。结论小儿牛黄清心散治疗小儿急性上呼吸道感染有很好的疗效及安全性。
[本文引用:1]
[35] 陈英芳,耿少怡,林燕,. 小儿牛黄清心散治疗小儿上呼吸道感染的临床疗效观察[J]. 现代中西医结合杂志, 2012, 21(2):171-172.
目的观察小儿牛黄清心散治疗小儿上呼吸道感染的临床疗效。方法采用随机法将160例患儿分为2组,治疗组80例采用口服小儿牛黄清心散联合四季抗病毒合剂治疗;对照组80例采用单纯口服四季抗病毒合剂治疗。结果治疗组在退热方面和总体疗效方面均明显优于对照组(P均0.05)。结论小儿牛黄清心散治疗小儿上呼吸道感染的临床疗效确切。
[本文引用:1]
[36] 江西医学院解剖学教研组. 人工牛黄抗肿瘤作用的研究[J]. 新医实践,1975 ,4(Z1):8-15.
正 祖国医学一般将牛黄用于清热、解毒、息风、定惊;抗肿瘤的有效验方中,也常含有牛黄。安徽和江西赣州地区民间验方,以牛黄为主,治疗鼻咽癌、食管癌、宫颈 癌等,取得一定疗效。文献报道,牛黄对实验动物有中枢性镇静作用;小剂量牛黄有促进红血细胞增生的功能。但尚未见到牛黄抗肿瘤作用的实验报道。临床用牛黄 于抗肿瘤方剂,是利用其镇静作用抑或牛黄本身具有抗肿瘤功效,需要进一步研究。针对上述存在的问题,我们采用国产人工牛黄,对小白鼠移植性肿瘤进行了实验 观察。
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[本文引用:1]
[37] 顾德辛,王瑛,田方,. 麝香及其成药犀黄丸的免疫药理研究[J]. 中成药研究, 1981, 12(1):31-34.
近年来,对麝香及其成药犀黄丸在防治肿瘤方面有无作用,引起了注意。本文实验结果说明,直接应用麝香,对动物实验性肿瘤W_(256)腹水瘤、W_(256)实体瘤、S_(180)肉瘤以及L_(615)小鼠白血病均无抑制作用。麝香中的蛋白成分有明显抗炎作用,并可能增加IgM抗体。另外在抗原SRBC存在下,麝香能使实验小鼠的脾脏明显增大。用正交法设计不同组分的犀黄丸,发现天然麝香和天然牛黄合用,能增强对单核吞噬细胞系统的激活作用。
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[本文引用:1]
[38] 孙桂芝,王桂绵,唐文秀,.加味犀黄丸治疗晚期恶性肿瘤157例临床观察[J].中医杂志,1990,2:44-45.
正 我科采用清热解毒、软坚散结、活血止痛法则,选用麝香、人工牛黄、乳香、没药、三七粉、山慈菇等制成加味犀黄胶囊,治疗常见中晚期恶性肿瘤157例,取得了较好疗效。现将结果总结如下。
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[本文引用:1]
[39] 孙晓霞, 孟静岩, 王威, . 西黄丸治疗恶性肿瘤的基础与临床研究现状[J]. 天津中医药, 2013, 30(1):60-63.
西黄丸(又名犀黄丸)是清代名医王洪绪的家传秘方,出自《外科证治全生 集·卷四》,《卫生部药品标准·中药成方制剂》第九部也有收载,是一个临床疗效确切的传统名方.由麝香、牛黄、炙乳香、炙没药组成,辅料为黄米饭.其主要 功效为消坚化结、解毒散痈、消肿止痛,为治疗"乳岩"、"瘰疬"、"痰核"、"肺痈"之名方.现代主要用于各种恶性肿瘤等疾病的治疗,其现代剂型(如胶 囊、浸提液等)和其化裁方也取得了较好的治疗效果.笔者现对近10年的文献进行归纳整理如下.
[本文引用:1]
[40] 何欣, 黄立中. 西黄丸临床应用及实验研究进展[C]//西黄丸临床应用研究论文集.北京:北京同仁堂科技发展有限公司,2009:197-199.
[本文引用:1]
[41] 张津生. 牛黄解毒片引起过敏反应一例[J].天津医药,1974,8:384.
正 缡辑同志: 王××,男,37岁,1973年6月20日因口干、咽痛服牛黄解毒片(天津市工农兵中药厂产品)4片,服后2小时许,患者感四肢及躯干部皮肤发痒,随之出现荨麻疹样皮疹,烦躁,恶心,未就诊,4小时后症状减轻。
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[本文引用:1]
[42] 杨士友, 裴月梅, 梁启勇, . 去雄黄牛黄解毒片抗菌及解热作用研究[J]. 中药药理与临床, 2001, 17(4):9-11.
去雄黄牛黄解毒片体外抑茵试验对金葡菌和甲型链球菌最敏感,其MIC分别为7.8和 15.6mg/ml;体内抗茵试验ig1.7和0.8g/kg,对乙型链球茵感染的小鼠有明显的保护作用,可使死亡率明显减少.本品尚有明显的解热作用, 能明显对抗霍乱菌苗和二硝基酚引起的家兔和大鼠体温升高,上述作用与等剂量的牛黄解毒片相当.
[本文引用:1]
[43] 赵娟, 刘朝江. 牛黄解毒片不良反应文献分析[J]. 西藏科技, 2008, 10:43.
目的 了解牛黄解毒片不良反应发生的情况.方法 通过对近年来国内公开发表医学期刊中有关牛黄解毒片的不良反应文献14篇,共24例进行统计分析.结果 24例牛黄解毒片引起的不良反应主要表现为药疹、过敏性休克,其次是皮肤、泌尿系统.结论 牛黄解毒片引起的不良反应,应大力加强有关中药安全用药知识的普及,规范临床合理应用,提高中药制剂质量,实施对中药制剂不良反应的控制、监测.
[本文引用:2]
[44] 杨义, 孙淑波, 雷力力, . 牛黄解毒片致患儿过敏性休克死亡1例[J]. 药物不良反应杂志, 2010, 12(2):147.
1例1岁半男性患儿,因大便干燥家长自行给予牛黄解毒片1片。1h后患儿出现颜面水肿,随后抽搐,颜面及四肢末梢发绀,呼吸心跳停止,遂入院。查体:昏迷状态,对光反射迟钝,R60~80次/min,BP35/0mmHg。实验室检查:ALT368.00U/L,AST2000.00U/L,CK2000.00U/L,LDH9040U/L,Urea15.20mmol/L,SCr114.30μmol/L。急行抢救措施,终因呼吸心跳停止死亡。
DOI:10.3969/j.issn.1008-5734.2010.02.032      Magsci     URL    
[本文引用:1]
[45] 孙博平, 胡罡, 赵欣. 牛黄解毒片致药物性肝病1例[J]. 山东医药, 2005, 45(20):79.
患者男,56岁,因乏力、恶心1周,发热、呕吐1d来我门诊就诊.既往无其他疾病史,因习惯性便秘长期服用牛黄解毒片近3年.体检:体温38.4℃,脉搏 88次/min,发育正常,营养中等,巩膜轻度黄染,无肝掌和蜘蛛痣,无皮疹.腹部平坦,质软,肝及肋下1cm,质韧,边缘整齐,表面光滑,轻度触痛,脾 肋下未触及.
[本文引用:1]
[46] 曹明雪, 刘淼, 吴荣荣, . 牛黄降压丸致药物性肝损害1例[J]. 中国药物警戒, 2012, 9(7):442.
正病例:患者,男,48 岁,2011年3月,因外院诊断"高血压病",予"牛黄降压丸(外院服用,具体生产厂家不详),每日2丸、每日1次"治疗,2011年7月初无明显诱因出 现全身瘙痒,尿黄如浓茶样,无乏力纳差,无恶心呕吐,无腹痛腹胀等不适,未进行诊治。7月13日左右出现乏力、食欲
[本文引用:1]
[47] 陈宇征,吕文良. 中药导致药物性肝损伤的机制研究进展[J]. 中国中医基础医学杂志, 2015, 21(11):1476-1478.
肝脏是药物在体内进行代谢的最主要器官,也是药物产生毒性的主要靶器官。近年来中药导致的药物性肝损伤比率不断升高,中药的安全性逐渐成为中医药发展的制约因素,深入进行中药肝毒性发病机制研究,对于防治中药源性肝损伤具有重大意义。
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[本文引用:1]
[48] PENG C, LV M, TIAN J, et al.Herb-drug pharmacokinetic interaction of artificial Calculus Bovis with diclofenac sodium and chlorpheniramine maleate in rats[J]. J Pharm Pharmacol, 2013, 65(7):1064-1072.
To investigate the herb-drug pharmacokinetic interaction of artificial calculus bovis (ACB) with diclofenac sodium (DS) and chlorpheniramine maleate (CPM) in rats.A sensitive high-performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry method was developed and validated for the simultaneous determination of DS and CPM in rat plasma. The proposed method was successfully applied to compare the herb-drug pharmacokinetic interaction of ACB with DS and CPM in rats following intragastric administration.The proposed method had good linearity and no endogenous material interfered with the analytes and internal standard peaks. The lower limit of quantification of DS and CPM was 1 and 0.165ng/ml, respectively. There was no apparent pharmacokinetic interaction between DS and CPM. Co-administration of ACB with DS noticeably increased the area under the concentration-time curve (AUC0-∞ ) and peak plasma concentration (Cmax ) of DS, while the parameters time of peak concentration (Tmax ), clearance (ClZ/F ) and apparent volume of distribution (VZ/F ) of DS significantly decreased. Meanwhile, co-administration of ACB with CPM noticeably increased the Tmax , ClZ/F and VZ/F of CPM. A marked decline in AUC0-∞ and Cmax of CPM occurred in the presence of ACB.This study indicated that co-administration of ACB with DS and CPM can result in an apparent herb-drug pharmacokinetic interaction in rats.
DOI:10.1111/jphp.12069      PMID:23738734      URL    
[本文引用:1]
[49] 王金华,叶祖光,梁爱华,.安宫牛黄丸中汞、砷在正常和脑缺血模型大鼠体内的吸收与分布研究[J].中国中药杂志,2003,28(7):56-59.
目的:在正常大鼠和脑缺血大鼠灌胃服用安宫牛黄丸后,比较研究该药的朱砂和雄黄中汞和砷在大鼠体内的吸收和分布特点.方法:安宫牛黄丸以灌胃正常大鼠和脑缺血模型大鼠,药后在不同时间采血样、断头处死动物,取出大鼠的肝脏、肾脏和脑组织并制备匀浆,经微波消解,以原子吸收光谱仪检测总汞、总砷.结果:安宫牛黄丸灌胃正常大鼠后1 h血液中的总汞、总砷含量最高;总汞在血液、肾脏中含量最高;总砷在血液中含量最高.安宫牛黄丸灌胃于脑缺血24 h模型大鼠后1 h在体内的汞和砷的分布特点同于正常大鼠.结论:安宫牛黄丸在血液中的达峰时间为1 h;汞主要分布于血液、肾脏,而砷在血液中的浓度最高;汞和砷在正常大鼠和脑缺血模型大鼠的体内分布特点没有明显区别.
[本文引用:1]
[50] 李珺,袁倬斌,韩树波,.安宫牛黄丸中汞、砷的存在形式及其吸收与排泄[J].首都医科大学学报,2006,27(5):647-651.
目的 检测汞和砷在安宫牛黄丸中的存在形式及其在大鼠体内的吸收与排泄方式.方法 用高效毛细管电泳检测安宫牛黄丸中汞络合物的存在形式,用冷原子吸收分光光度法和砷化氢发生法检测水飞朱砂和酸洗雄黄在人工胃液和肠液中溶出的汞、砷,以 及大鼠口服硫化汞、硫化亚砷和安宫牛黄丸后排出的汞和砷.结果 水飞朱砂从人工胃液和肠液中溶出的汞分别为0.003 05%和 0.000 04%,酸洗雄黄从人工胃液和肠液溶出的砷分别为0.033 75%和0.000 61%.大鼠服用硫化汞后24 h粪便检测结果显示超过90.195 0%汞被排出,服用硫化亚砷24 h后大鼠粪便中检测出26.437 9%的砷被排出,服用安宫牛黄丸24 h后82.830 9%的汞和24.442 0%的砷被排出.服用安宫牛黄丸120 h后大鼠粪便排出的汞和砷与服用硫化汞和硫化亚砷后排出的汞和砷差异无统计学意义.结论 安宫牛黄丸中的汞在大鼠体内以络合物形式存在,大鼠口服硫化汞、硫化亚砷和安宫牛黄丸后汞和砷的吸收和排泄方式类似.
DOI:10.3969/j.issn.1006-7795.2006.05.023      Magsci     URL    
[本文引用:1]
[51] 赵艳红,孔爱英,张振清,.天然牛黄和安宫牛黄丸中胆汁酸的药代动力学研究[J].北京中医药大学学报,2009,32(5):344-348.
目的 建立HPLC-MS法测定血浆中多种胆汁酸的浓度,比较天然牛黄和安宫牛黄丸中胆汁酸在小鼠体内的药代动力学过程,从药代动力学角度分析其药效差异的原因.方法 用微量采血法采集小鼠全血20 μL,全血样品乙腈直接沉淀蛋白后用HPLC-MS法检测全血中各种胆汁酸的浓度;组织分布研究取小鼠肺、脑组织,匀浆离心后取上清液直接沉淀蛋白后检测.结果 各种胆汁酸的线性范围为4~4 000 mg/L,最低检测浓度为4 mg/L,日间和日内精密度均小于10.0%.灌胃后,安宫牛黄丸中的牛磺胆酸、牛磺鹅去氧胆酸在小鼠体内的曲线下面积(AUC)及其在肺组织中的分布明显高于天然牛黄,胆酸、牛磺胆酸在脑组织中的分布明显高于天然牛黄.结论 该法灵敏度高,特异性好,适用于胆汁酸的体内和体外药代动力学研究,安宫牛黄丸中含有的某些非牛黄成分可促进天然牛黄中胆汁酸的吸收与组织分布.
[本文引用:1]
[52] 贾静,孙佳明,臧浩,.天然牛黄化学成分及药理活性研究进展[J].吉林中医药,2013,33(3):271-274.
天然牛黄的化学成分含有胆红素、胆汁酸、胆固醇、蛋白质、脂肪酸及无机元素,药理研究表明对中枢神经系统、心血管系统、免疫系统、消化系统、呼吸系统、血液系统有影响,并具有一定的抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗病原微生物作用,为今后研究与应用该动物药提供参考.
[本文引用:1]
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张程亮
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