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医药导报, 2017, 36(1): 77-79
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2017.01.019
斑蝥素液固压缩片的制备与质量考察
王文宝1,, 赵树娟1, 杨俊涛1, 郭留成1, 李传俊1, 南极星2

摘要:

目的 研究液固压缩技术在斑蝥素固体制剂中的应用。方法 载体材料和吸附材料的质量比为20∶1,药液比为1∶4,液体赋形剂为丙二醇,载体材料为微晶纤维素,吸附材料为微粉硅胶,制备并考察了斑蝥素液固压缩片的质量,并与斑蝥素原料药及其普通片的溶出度进行了比较。结果 斑蝥素液固压缩片质量符合《中华人民共和国药典》2010年版要求,在120 min时溶出度近100%。结论 难溶性药物斑蝥素可以应用液固压缩技术制成固体制剂,且较普通片剂质量明显提高。

关键词: 斑蝥素 ; 液固压缩技术 ; 溶出度

Abstract:

液固压缩技术(也称“溶液粉末化技术”)是一种适用于难溶性药物的新技术,是将难溶于水的药物溶解或分散在非挥发性液体溶剂中,再与载体材料和涂层材料混合,成为不包含挥发性溶剂的、流动性和可压性好的固体粉末[1]。斑蝥为芫青科昆虫南方大斑蝥(Mylabris phalerata Pallas)或黄黑小斑蝥(Mylabris cichorii Linnaeus)的干燥体[2],是我国发现并应用最早的具有抗癌作用的中药,距今已有2 000多年的历史。现代医学证明,其主要活性成分斑蝥素在治疗癌症和一些疑难杂症方面具有独特的疗效,已有多种斑蝥制剂上市[3]。但斑蝥素水中溶解度和膜渗透性均较低,体内药代药动学试验显示斑蝥素动物口服生物利用度不足30%。为解决斑蝥素生物利用度低的问题,笔者尝试将斑蝥素制成液固压缩片,并对其质量进行了考察,探讨液固压缩技术在水难溶性药物中的应用。

1 试药与仪器
1.1 试药

斑蝥素对照品(中国食品药品检定研究院,含量≥98%,批号:110901);斑蝥干浸膏粉(自制,其主要活性成分以斑蝥素计不少于85%);丙二醇(分析纯,天津市广成化学试剂有限公司);乙腈(色谱纯,美国DNK公司);甲醇(色谱纯,美国DNK公司);微晶纤维素(安徽山河药用辅料有限公司) ;微粉硅胶(安徽山河药用辅料有限公司,药用级);羧甲基淀粉钠(天津市科密欧化学试剂开发中心)。

1.2 仪器

RC-6溶出度测试仪(天津市国铭医药设备有限公司);CPA225D电子天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司,感量:0.01 mg);ZP198-17旋转式压片机(上海天峰制药设备有限公司);安捷伦1260高效液相色谱仪(G1311C泵,二极管阵列检测器,G2170BA色谱工作站,美国安捷伦公司);ZB-2智能崩解仪(天津大学精密仪器厂);CJY-2A型片剂硬度脆碎度测定仪(上海黄海药检仪器有限公司)。

2 方法与结果
2.1 液固压缩片的制备

2.1.1 辅料的筛选 通过预实验和文献查阅,确定处方中辅料的种类。丙二醇为液体溶剂,微晶纤维素为载体材料,微粉硅胶为吸附材料,羧甲基淀粉钠为崩解剂。

2.1.2 处方比例的筛选 根据以下公式①Ψ=液体质量/固体质量;②Lf=ΨCA+ΨCO/R;③R=Q/q;④q=W/Lf(其中,Lf为载体材料吸附溶剂的最大量;ΨCA为载体材料对非挥发性溶剂的最大保留电势;ΨCO为吸附材料对非挥发性溶剂的最大保留电势;R值表示载体材料和吸附材料的质量比值,一般取值为20∶1;Q为载体材料的质量;q为吸附材料的质量;W为药液的质量总和),计算得出处方中辅料的用量。

结果以丙二醇为斑蝥素液固压缩片的液体辅料,药液比为1∶4,W为55 mg,R为20,Lf为4.16,Q为264.25 mg,q为13.21 mg,崩解剂羧甲基淀粉钠16.10 mg,最后片质量348.56 mg。

2.1.3 液固压缩片的制备 按照上述处方量称取定量的斑蝥提取物、丙二醇、微晶纤维素、微粉硅胶、羧甲基淀粉钠。将斑蝥素加入丙二醇中,用研钵研匀,加入载体材料微晶纤维素,研匀得到湿化合物。然后加入涂层材料微粉硅胶,混合均匀。最后加入崩解剂羧甲基淀粉钠,混匀后粉末直接压片。

2.2 液固压缩片的质量考察

2.2.1 片质量差异 根据2010年版《中华人民共和国药典》附录ⅠD片剂的方法进行测定。结果斑蝥素液固压缩片的质量差异为±2.3%,符合要求[4]

2.2.2 硬度的测定 将药片垂直固定在片剂硬度脆碎度测定仪夹头与定头之间,微调加压待药片破碎读数,每种片剂测6片,取其平均值。结果斑蝥素液固压缩片硬度为6.26 kg。

2.2.3 脆碎度的测定 取样本5片,除尘后进行称量,然后置于脆碎测定的位置,振摇过后,取出片剂,除尘称质量,计算。平均减失质量不大于1%,符合规定。

2.2.4 崩解时限的测定 采用2010年版《中华人民共和国药典》一部附录Ⅻ A崩解时限检查法中片剂方法进行测定。结果斑蝥素液固压缩片的崩解时限为97 s。

2.3 斑蝥素液固压缩片溶出度的测定

2.3.1 斑蝥素定量方法

①色谱条件与系统适用性:以十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂;以甲醇-水(23∶77)为流动相;流速为1.0 mL·min-1;检测波长为230 nm,柱温为室温。理论板数按斑蝥素峰计算应不低于4 000[5]

②溶液的制备:对照品溶液的制备:取斑蝥素对照品适量,精密称定,加甲醇制成每毫升含1 mg的溶液,即得。供试品溶液的制备:取样品0.5 g,精密称定,加入甲醇5 mL,超声使之溶解,滤过,滤液转移至10 mL量瓶中,流动相稀释至刻度,即得。

③线性关系实验:分别精密移取定量的斑蝥素对照品溶液2.0,6.0,6.0,8.0,10.0,12.0 μL,注入液相色谱仪,以进样量(X,μg)为横坐标,峰面积(Y)为纵坐标,以线性回归法绘制标准曲线,计算回归方程:Y=6.752×103X-11.561(r=0.999 6)。斑蝥素进样量在1.943~69.463 mg范围内呈良好的线性关系。

④精密度实验:分别精密量取同一浓度的对照品溶液10 μL,重复进样6次,测定,分析仪器精密度。结果RSD为1.37%(n=6),表明仪器精密度良好。

⑤重复性实验:取同一批样品6份,按实验方法制备供试品溶液,各进样10 μL,测定,分析方法重复性。结果峰面积的RSD为1.19%(n=6),表明方法重复性良好。

⑥稳定性实验:取同一供试品溶液10 μL,分别于0,2,4,8,12,24 h进样,测定,分析供试品溶液的稳定性。结果样品在0~24 h内峰面积的RSD为1.48%(n=6),说明在此时间范围内测定结果准确可靠。

⑦回收率实验:取已经测定含量的样品9份,每份约0.5 g,精密称定,分为3组,每组3份,按照供试品测定的斑蝥素含量,以其80%,100%,120%比例精密加入对照品贮备液,挥干甲醇后加入样品,计算加样回收率,结果见表1。平均加样回收率为98.8%,RSD为1.37%(n=9),表明回收率较高。

表1 斑蝥素回收率实验结果 mg
原有量 加入量 测得量 回收率/%
1.942 1.537 3.453 98.3
1.924 1.537 3.462 100.1
1.898 1.537 3.396 97.5
1.946 1.928 3.814 96.9
1.951 1.928 3.873 99.7
1.889 1.928 3.782 98.2
1.937 2.311 4.192 97.6
1.879 2.311 4.197 100.3
1.962 2.311 4.283 100.4

表1 斑蝥素回收率实验结果 mg

2.3.2 普通片的制备 采用粉末直接压片法。每片含斑蝥素10 mg,每片含微晶纤维素200 mg,微粉硅胶0.5 mg,羧甲基淀粉钠10 mg。以上粉末混合均匀后,直接压片。

2.3.3 溶出度测定方法 按《中华人民共和国药典》2010年版二部溶出度测定法第一法(篮法)进行。溶出介质为水900 mL,温度控制在(37.0±0.5)℃,转速为100 r·min-1,依法操作。分别于15,30,45,60,90,120 min时取样,滤过,精密吸取续滤液20 μL注入液相色谱仪,测定溶出度[6-9]。见图1。

图1 斑蝥素液固压缩片、普通片、原料药的溶出曲线

图1可见,斑蝥素的释放缓慢,且释放不完全,2 h内释放量不足10%。通过粉末直接压片制得的斑蝥素普通片释放较慢,2 h内释放量约80%。而斑蝥素液固压缩片加快了斑蝥素的体外释放速率,30 min时释放量>90%,且释放较完全,120 min时释放量近100%。

3 讨论

根据药物的理化性质和膜通透性特征,生物药剂分成①高溶解性、高渗透性;②低溶解性、高渗透性;③高溶解性、低渗透性;④低溶解性、低渗透性,共四大类[7]。我国中药资源丰富,很多具有良好生物活性的有效成分存在水溶解性的问题。目前,已有多种增加难溶性药物溶解度的方法,如加助溶剂、加增溶剂、引入亲水性介质、制成固体分散体、包合物、微粒分散系统、减小粒径等,但这些方法都存在一定的局限性。斑蝥素属于低溶解性、低渗透性药物,需要采用适当的制剂技术,提高斑蝥素固体制剂的水中溶解度和溶出速率,增加膜通透性,促进口服药物的体内吸收,提高生物利用度,达到安全、有效、方便用药的目的。

随着制剂新技术的不断发展,SPIREAS等[7]首次提出液固压缩技术,主要用于提高水难溶性药物的溶解度。口服给药是中医药传统的给药方式,最容易为人们所接受。斑蝥素是一种难溶性药物,已证明具有显著的生物活性。利用液固压缩技术制备的斑蝥素口服制剂,质量符合《中华人民共和国药典》2010年版片剂项要求,片重差异、硬度和脆碎度检查结果与普通片剂无明显差异,但崩解时限仅为97 s,120 min时溶出度近100%,这可能是液固压缩片中载体材料、吸附材料和液体溶剂,使药物转变为非结晶状态,增加了药物比表面积和润湿性,使崩解时限和溶出度明显优于普通片剂。

液固压缩技术作为一种新的制剂技术,具有以下特点:①水不溶性药物也可制成优越的制剂;②可以固体制剂形式,如片剂、胶囊等存在,但药物却以溶解状态存在,水难溶性药物分散度高;③明显增加难溶性药物的释放速率,提高生物利用度;④使难溶于水的药物制成缓控释固体制剂后具有恒定的溶出速率;⑤设备、工序简单,生产成本低,便于产业化生产。我国中草药资源丰富,具有显著生物活性但溶解性差的有效成分占有一定比例,亟需对该技术进行深入研究,更好地开发和利用药材资源。所以,液固压缩技术可提高难溶性药物的生物利用度,是一种可供选择的、具有广阔发展前景的制剂技术。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

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[本文引用:1]
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