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美国《化学文摘》《国际药学文摘》
《乌利希期刊指南》
WHO《西太平洋地区医学索引》来源期刊
日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
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第七届湖北十大名刊提名奖
, 蔡晶
, CAI Jing
目的 探讨临床药师参与癌痛患者药物治疗的实践方法。方法 临床药师参与1例癌痛患者的镇痛治疗,患者使用盐酸羟考酮缓释片联合盐酸吗啡片进行剂量滴定,治疗中出现谵妄、嗜睡反应。药师分析了患者出现谵妄、嗜睡的可能原因,并建议医师合理地调整治疗方案。结果 临床药师的建议部分被采纳,经降低羟考酮缓释片剂量、将羟考酮更换成芬太尼透皮贴剂后患者谵妄、嗜睡逐渐消失,疼痛得到较好控制。结论 在临床实践中,尤其在面临少见的药物不良反应时,临床药师通过个体化药物治疗,有助于保证患者用药安全、有效。
Objective To discuss the pharmaceutical care protocol and methods for clinical pharmacists taking part in cancer pain management. Methods A patient developed delirium and drowsiness after using oxycodone hydrochloride prolonged-release tablet (OXYCONTIN) and morphine hydrochloride tablet for pain titration treatment. The clinical pharmacist analyzed the reasons of delirium and drowsiness,and suggested a dose reduction of OXYCONTIN or converting OXYCONTIN to another opioid analgesic.Results The suggestion of the clinical pharmacist was partly accepted. After adjusting the treatment,the delirium and drowsiness disappeared gradually,and the pain was well controlled. Conclusion In clinical practice, especially when faced with a rare adverse drug reaction, clinical pharmacists are helpful for ensuring the safety and effectiveness in pain management, as well as improving the level of the treatment, by the implementation of individualized drug therapy.
患者,男,63岁,身高176 cm,体质量62 kg,因“发现肺、骨多发占位灶1 d”于2015年4月10日入院。患者2015年2月初无明显诱因出现左颈部疼痛,就诊于社区医院,考虑为颈椎病,予以针灸、镇痛治疗后无明显缓解。就诊于外院行CT检查示右肺下叶前段不规则软组织肿块,磁共振(MRI)检查提示C2椎体及C2-3附件骨质破坏伴左侧椎体旁软组织肿块,考虑转移性骨转移瘤。起病以来患者精神饮食较差,大小便正常,体力体质量较前下降。入院体检:左颈部淋巴结可触及一包块,大小3.5 cm×4.0 cm,质硬,活动度差,无其他异常。入院诊断:右肺占位病变。
入院后检查血常规、肝肾功能、电解质、颅脑MRI等,未见明显异常。当日患者诉左侧枕部、颈部烧灼样痛,疼痛数字评分(numeric rating scales,NRS)为4~5分,予以双氯芬酸钠栓剂25 mg,qd,塞肛镇痛治疗,晚上患者出现爆发痛1次,NRS评分为6分,注射曲马多100 mg后疼痛缓解。2015年4月11日和12日患者未出现爆发痛,但日均NRS评分为4分;2015年4月13日患者疼痛加重,NRS评分为5分,遂停用双氯芬酸钠栓剂,改用盐酸羟考酮缓释片10 mg, q12h口服,盐酸吗啡片5 mg,prn,口服。当日患者出现4次爆发痛,每次服用盐酸吗啡片5~10 mg后疼痛缓解,NRS评分降至2~3分。2015年4月14日将镇痛药物剂量调整为盐酸羟考酮缓释片20 mg,q12h,口服,盐酸吗啡片10 mg,prn,口服,患者当日出现4次爆发痛,每次服用盐酸吗啡片10 mg后疼痛缓解,日均NRS评分为6分。2015年4月15日将剂量增至盐酸羟考酮缓释片40 mg, q12h口服,盐酸吗啡片20 mg, prn,口服。此后患者疼痛控制平稳,日均NRS评分为1~3分。2015年4月21日患者诉近两日出现嗜睡、谵妄反应,表现为躁动,大声自言自语,答非所问,无便秘,将盐酸羟考酮缓释片剂量减至30 mg, q12h,口服,加用普瑞巴林150 mg, qd,口服,辅助镇痛治疗。患者确诊为非小细胞肺癌,行第2,3颈椎转移灶放疗。2015年4月22-23日患者仍嗜睡,偶有谵妄现象,日均NRS评分为3分,2015年4月24日将羟考酮缓释片更换为芬太尼透皮贴剂4.2 mg, q72h。后患者诉嗜睡、谵妄症状逐渐缓解、消失,日均NRS评分维持在2~3分。2015年5月7日患者放疗结束,办理出院。患者出院后继续使用芬太尼透皮贴剂4.2 mg,q72h ,外敷,普瑞巴林150 mg,qd,口服,未使用其他治疗药物。出院第5天药师电话随访,患者诉疼痛控制稳定,无明显不良反应。
羟考酮缓释片联合吗啡片疼痛滴定的依据是患者入院时使用的第一阶梯镇痛药物双氯芬酸钠镇痛治疗,后因疼痛加重行升阶梯治疗。对于中度疼痛现已弱化弱阿片类药物的运用,可以直接过渡到小剂量的强阿片类药物(吗啡≤30 mg·d -1 )。患者既往未使用过强阿片类药物,宜从小剂量开始滴定。对于持续性的癌性疼痛,根据《NCCN成人癌痛临床实践指南》(以下简称《指南》),目前仍推荐使用短效的吗啡片进行剂量滴定,而《EAPC阿片类药物治疗癌痛指南》指出吗啡、羟考酮口服即释、缓释剂型可用于剂量滴定,用这两种剂型滴定时,均需补充口服即释阿片类药物控制爆发痛[3]。盐酸羟考酮缓释片联合即释吗啡片滴定中重度癌痛患者具有稳定性好、不良反应较轻的优点[4-5]。10 mg盐酸羟考酮缓释片(商品名:奥施康定),即释部分(38%)的剂量相当于吗啡片5.7~7.6 mg,处于《指南》建议的阿片类药物未耐受患者口服吗啡滴定5~15 mg的初始剂量范围内。在这种滴定方法中,即释吗啡片的用量为羟考酮日剂量的10%~20%。因此,该患者初始使用羟考酮缓释片10 mg,q12h,和盐酸吗啡片5 mg,prn,进行剂量滴定是合理的。
疼痛患者在应用强阿片类药物治疗时,嗜睡是临床上较常见的不良反应,而谵妄发生率低,仅有少量文献报道,笔者尚未见同时发生谵妄、嗜睡的病例报道。肿瘤患者出现谵妄时除了考虑阿片类药物的因素,同时应考虑患者是否存在脑转移、高钙血症、联用其他作用于神经系统的药物[6],或是否因为病情进展出现心理问题。该患者入院后头颅MRI未见脑转移,血钙水平正常,无精神疾患和导致谵妄的心理因素,故排除后面4种可能。谵妄的主要原因可能为盐酸羟考酮缓释片的不良反应,其往往出现于:①初次口服镇痛药物或者短期内镇痛药物剂量迅速增加;②肝肾功能异常导致药物在体内蓄积,药物毒性反应发生率增加[7]。该患者住院期间肝肾功能检查未见异常,在药物滴定期间,羟考酮缓释片剂量在3 d内由10 mg,q12h,增加至40 mg,q12h,而且持续使用5 d,故此患者出现谵妄、嗜睡的可能原因是羟考酮剂量增加迅速所致。
患者出现谵妄、嗜睡后如何处理? 出现谵妄、嗜睡后可以下调阿片类药物的剂量或转换成另一种阿片类药物,对于谵妄的患者还可使用氟哌啶醇等药物进行镇静治疗[8]。但嗜睡也是氟哌啶醇的常见不良反应之一[9],该患者已有嗜睡症状,氟哌啶醇类镇静药物可能会加重嗜睡,不建议使用。患者MRI检查提示颈椎骨质破坏,伴左侧椎体旁软组织肿块,该患者左侧枕部、颈部疼痛很可能为肿块压迫神经引起。且患者疼痛为烧灼样痛,符合神经病理性疼痛表现[10]。普瑞巴林除了用于带状疱疹后神经痛,还经常与阿片类药物联合使用治疗神经病理性癌痛。当阿片类药物治疗神经病理性癌痛效果不佳时,加用普瑞巴林可以增强阿片类药物镇痛效果、降低阿片类药物剂量[11]。2015年4月21日医生将羟考酮缓释片减量25%,加用普瑞巴林150 mg,qd,辅助镇痛。另一方面,普瑞巴林与阿片类药物对中枢神经系统具有协同抑制作用[12-13],可能会加重患者谵妄、嗜睡症状,药师建议暂不使用普瑞巴林。医生认为,羟考酮减量后镇痛强度减弱,加用普瑞巴林有助于充分控制疼痛,未采纳药师建议。减量2 d后患者谵妄症状有所好转,疼痛控制平稳,但仍有嗜睡。若进一步降低羟考酮剂量可能会影响镇痛效果,文献表明羟考酮对中枢神经系统的抑制作用弱于吗啡[14-15],因此不宜将羟考酮转换成吗啡缓释片。虽无资料表明芬太尼对中枢抑制作用小于羟考酮,但考虑到患者对不同阿片类药物耐受性不同,且我院现仅有吗啡、羟考酮、芬太尼等3种强阿片类药物制剂,药师与医生商议后将羟考酮转换成芬太尼透皮贴剂,同时密切关注患者症状变化。此时患者服用羟考酮缓释片剂量为30 mg ,q12h,根据剂量换算应使用4.8 mg的芬太尼透皮贴剂,考虑不同种类的阿片类药物个体差异较大,选择在此基础上减量50%(即4.2 mg, q72h),调整治疗后患者谵妄症状逐渐消失,疼痛控制平稳。
在治疗过程中,应密切监测患者的肝肾功能、电解质水平、疼痛评分、不良反应,该患者除了嗜睡、谵妄外未出现便秘等其他不良反应。阿片类药物作为特殊药品,用药不当除了会影响疗效,很可能还会产生严重不良反应。药师对患者进行了相关用药指导,如羟考酮缓释片不能掰开服用,芬太尼贴剂宜贴在平坦、出汗少的部位(如前胸、后背),热水淋浴时不能长时间冲洗贴有芬太尼透皮贴剂的部位等。该患者长期卧床,胃肠蠕动相对较弱,药师提醒患者多食蔬菜、蜂蜜、水果,适当按摩腹部,必要时服用乳果糖等缓泻制剂预防便秘。
该患者在初始治疗时疼痛控制不理想,通过每日评估患者NRS评分和爆发痛情况,医师及时、合理地调整了药物剂量,有效控制疼痛。随后患者出现谵妄、嗜睡不良反应,临床药师合理地分析了不良反应出现的可能原因,建议医师降低药物剂量,更换药物种类,最终不良反应消失。
癌痛的治疗是一个持续、动态的过程,药师应与患者、医师建立良好的沟通。对于初次使用口服阿片类镇痛药物或者短期内镇痛药物剂量迅速增加的患者,可能会出现剂量相对过大的情况。临床药师除了常规监护恶心、呕吐、便秘、头晕等不良反应,嗜睡、谵妄等中枢抑制反应也应当作为重要监护内容。在面临少见的不良反应时,临床医师可能缺乏正确处理经验,临床药师应结合专业优势,查阅文献,给临床提供药学信息服务,为治疗带来积极影响。
The authors have declared that no competing interests exist.
