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医药导报, 2017, 36(10): 1175-1179
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2017.10.021
尼莫地平两种晶型的拉曼光谱分析和溶出度实验*
Raman Spectroscopy Analysis and Dissolution Experiment of Nimodipine in Two Crystal Forms
焦凌泰1,, 张丽1, 杨德智1, 杨世颖1, 杜冠华2, 吕扬1,

摘要:

目的 建立鉴别尼莫地平不同晶型的新方法。方法 通过快速去溶剂法制备A、B 2种晶型,采用粉末X射线衍射法、红外光谱法和拉曼光谱法对尼莫地平2种晶型物质进行鉴别分析。对2种晶型样品在6种不同介质中进行溶出实验。结果 晶A型和晶B型实验所得粉末X射线衍射图谱可用于尼莫地平的晶型鉴别。晶B型在2θ=5°和2θ=13°处有特征衍射峰,而晶A型没有;晶A型在2θ=27°处存在特征衍射峰,而晶B型没有,根据特征衍射峰存在与否可有效区分2种晶型。晶A型和晶B型拉曼光谱图谱,在481 cm-1处晶A型存在特征散射峰;通过对晶A型和晶B型样品的拉曼光谱图分析比较,根据峰位置和峰强度的不同,可有效鉴别2种晶型。溶出度实验结果表明晶A型样品溶解性优于晶B型。结论 在晶型研究过程中,通过多种原理的分析技术,如粉末X射线衍射法、红外光谱法、拉曼光谱法等,可根据晶型性质,多角度对晶型进行鉴别分析,通过溶出实验确定晶A型溶解性优于晶B型。

关键词: 尼莫地平 ; 晶型 ; X射线衍射 ; 粉末 ; 分析 ; 拉曼光谱 ; 溶出度

Abstract:

Objective To establish an innovative methods for the identification of nimodipine polymorphs. Methods Nimodipine of two crystal forms were prepared by rapid solvent removal and identified by powder X-ray diffraction,infrared spectroscopy and Raman spectroscopy.The dissolution study of the powder samples were carried out in six different mediums. Results Powder X-ray diffraction patterns of crystal form A and B could be used for the identification of crystal forms of nimodipine.Crystal form B has characteristic diffraction peaks at 2θ=5° and 2θ=13° in the pattern,while crystal form A has characteristic diffraction peaks at 2θ=27° distinguishing two crystal forms effectively.Raman spectrum could be used to identify the crystal forms.Compared with Raman spectra of crystal form B, there exists characteristic scattering peak at 500 cm-1 in crystal form A.According to the position and intensity of the peaks of crystal form A and B, it could distinguish two crystal types effectively.The results of dissolution tests showed that the solubility of crystal form A is better than crystal form B. Conclusion Various analysis techniques in different principle were used in the research, such as Powder X-ray diffraction, Infrared spectroscopy and Raman Spectroscopy etc.Crystal forms were confirmed in several aspects according to the properties of different crystal form, and the solubility of crystal form A is better than crystal form B.

Key words: Nimodipine ; Crystal forms ; X-ray diffraction ; powder ; Analysis ; Raman spectroscopy ; Dissolution

尼莫地平(nimodipine)是临床应用广泛的钙通道阻滞剂类降压药,已上市固体制剂包括片剂、胶囊和缓释片等。由德国拜耳公司研发,商品名为尼莫通,作为脑功能障碍和蛛网膜下腔出血的首选药[1]。尼莫地平对于脑血管性痴呆[2]和颈动脉粥样斑块[3]有治疗作用。研究表明,尼莫地平存在多晶型现象,而且不同晶型药物的生物利用度存在很大差异[4]。笔者利用粉末X射线衍射、红外光谱法和拉曼光谱等方法对药物晶型进行分析,并对晶A型和晶B型在6种不同介质中溶解性质进行考查,为尼莫地平的优势药用晶型评价和晶型质量控制提供科学数据与参考。

1 材料与仪器
1.1 原料

尼莫地平,商品名:尼立苏,新华制药股份有限公司生产,批号:1411112,含量>99%。

1.2 仪器

D/max-2550型粉末X射线衍射仪(日本Rigaku公司);LABRAM HR EVO型拉曼光谱仪(法国HORIBA公司);TU-1901型双光束紫外分光光度计(北京普析通用仪器有限责任公司);Spectrum400型傅里叶红外仪(英国PerkinElmer公司);XS-105型半微量分析天平(瑞士梅特勒-托利多仪器公司,感量:0.01 mg);Laborata4000型旋转蒸发仪(德国Heidolph公司);DZF-6020型真空干燥箱(上海一恒科技有限公司);RC8MD型溶出实验仪(天津市天大天发科技有限公司)。

1.3 试药

甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮等均为分析纯,购自北京化工厂。水为娃哈哈纯净水。

2 方法与结果
2.1 尼莫地平2种晶型的制备

对甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮等有机溶剂制备方法进行筛查。晶A型:称取尼莫地平100 mg,在甲醇-水(1:1)溶剂40 mL中完全溶解,在50 ℃,-0.1 MPa条件下快速去溶剂得到黄色固体,在60 ℃,-0.06 MPa条件下干燥12 h,即可得到晶A型产物。 晶B型:称取尼莫地平100 mg,在丙酮10 mL中完全溶解,在40 ℃,-0.1 MPa条件下快速去溶剂得到黄色固体,在40 ℃,-0.06 MPa条件下干燥12 h,即可得到晶B型产物。两种晶型的粉末样品研磨后过筛孔内径(150.0±6.6) μm(100目)筛,备用。

2.2 粉末X射线衍射分析

精密称量尼莫地平晶A型和晶B型各50 mg,分别进行粉末X射线衍射分析,实验结果见图1。晶A型和晶B型粉末X射线衍射图谱可用于尼莫地平的晶型鉴别和晶型纯度分析。尼莫地平两种晶型的粉末X射线衍射图谱存在明显差异,两者拓扑结构完全不同,晶A型存在4个强衍射峰,晶B型存在10个强衍射峰。其中晶B型在2θ=5°和2θ=13°处有特征衍射峰,而晶A型没有;晶A型在2θ=27°处存在特征衍射峰,而晶B型没有,根据特征衍射峰的存在与否可以有效区分2种晶型。

图1 尼莫地平两种晶型的粉末X射线衍射图
A.晶A型;B.晶B型

Fig.1 Powder X ray diffraction patterns of two crystal forms of nimodipine
A.crystal form A;B.crystal form B

2.3 红外光谱分析

精密称量尼莫地平晶A型和晶B型各5 mg,分别进行红外光谱分析,实验结果见图2。晶A型和晶B型的红外光谱图谱存在一定差异,表现在晶B型样品的红外图谱在3 649 cm-1附近存在平缓的吸收峰,而晶A型样品没有,可用于辅助鉴别2种晶型。

2.4 拉曼光谱分析

精密称量尼莫地平晶A型和晶B型各30 mg,分别进行拉曼光谱分析。通过对晶A型和晶B型样品的拉曼光谱图的分析比较,根据峰位置和峰强度不同,可有效鉴别2种晶型。见图3。

图2 尼莫地平两种晶型的红外光谱图
A.晶A型;B.晶B型

Fig.2 Infrared spectrum of two crystal forms of nimodipine
A.crystal form A;B.crystal form B

2种晶型样品在4 000~200 cm-1范围内主要拉曼光谱散射峰有:晶A型位于481,599,644,815,974,1 007,1 099,1 140,1 202,1 352,1 443,1 461,1 497,1 525,1 587,1 628,1 645,1 703,2 930,2 989,3 079,3 301 cm-1处有散射峰。晶B型在4 000~200 cm-1范围内位于598,644,815,990,1 007,1 099,1 138,1 202,1 351,1 443,1 495,1 528,1 587,1 627,1 645,1 702,2 927,2 987,3 079,3 306 cm-1处有散射峰。两种晶型拉曼光谱图的主要区别在于:①晶A型样品在481 cm-1处存在特征吸收峰,而晶B型样品则没有。将位于481 cm-1的散射峰归属为脂肪醚基团的变形振动,由于2种晶型在单晶结构中构象存在差异,晶A型的侧链处于直立状态,晶B型的侧链为平伏状态,导致晶A型在481 cm-1产生特征性散射峰。②2种晶型在部分峰强度上存在差异,其中在1 352 cm-1处主强峰和1 645 cm-1处的次强峰的峰强度之比,1 352cm-1的散射峰归属为苯环上的硝基取代基,1 645cm-1处的散射峰归属为杂环上多取代的烯烃的伸缩振动峰。晶A型两个强峰强度之比为10 192:10 174,晶B型的强峰比次强峰峰强度之比为8 274:6 411,推测与2种晶型的构象差别有关。由于两种构象中两个六元环的位置未能完全重合,取代基位置和烯烃的构象存在差异,导致振动强度不同。③晶A型样品在1 461 cm-1处存在尖锐小峰,而晶B型样品没有,小峰进行特征性归属的难度较大,推测由于晶A型属于单斜晶系,该晶系仅有1个二重轴或对称面,晶B型属于正交晶系,该晶系有三个互相垂直的二重轴;因此晶B型和晶A型对称性不同,可能导致基团和骨架的化学环境不同,从而导致振动强度产生变化[5],同时由于晶型不同,尤其是2种晶型在构象上明显差异,导致拉曼光谱图局部存在细微差别,可以作为晶A型和晶B型样品指纹特征图谱用于晶型鉴别分析。

2.5 溶出度实验

样品在6种不同溶出介质中进行溶出实验,分别为纯化水、0.1 mol·L-1盐酸溶液、pH值=4.5醋酸缓冲溶液、pH值=6.8磷酸盐缓冲溶液、0.2%SDS缓冲液和0.5%SDS缓冲液。其中为纯化水、盐酸溶液、醋酸缓冲溶液和磷酸盐缓冲溶液在5,15,30,60,90 min及2,3,4,5,6,7 h分别取样至样品浓度基本不变。0.2%SDS缓冲液和0.5%SDS缓冲液在5,15,30,60,90 min及2,3,4,5,6,7,9,11 h分别取样至样品浓度基本不变。样品用紫外-可见分光光度计进行全波长扫描,在238 nm处有最大吸收波长,样品浓度在238 nm条件下测量,绘制浓度-时间曲线。尼莫地平在6种不同介质中溶解性质存在明显差异,在0.5%SDS缓冲液中溶解性最好,在0.2%SDS和0.5%SDS缓冲液中溶解速率和溶解度远高于其他4种介质。

图3 尼莫地平两种晶型的拉曼光谱图
A.晶A型;B.晶B型

Fig.3 Raman spectra of two crystal forms of nimodipine
A.crystal form A;B.crystal form B

在0.2%SDS缓冲液中,晶A型在约2 h达到最大溶出度,晶B型在约6 h达到最大溶出度,晶B型最大溶出度略高于晶A型。在0.5%SDS缓冲液中,晶A型在约2 h达到最大溶出度,晶B型在约4 h达到最大溶出度,晶A型最大溶出度略高于晶B型。0~2 h内,晶A型溶出度均高于晶B型。

尼莫地平在0.1 mol·L-1盐酸溶液中溶解性最差,晶A型溶出度为其在0.5%SDS缓冲液中溶出度3.07%,晶B型溶出度为其在0.5%SDS缓冲液中溶出度3.02%。尼莫地平在纯化水、盐酸溶液、醋酸缓冲液和磷酸盐缓冲液中均在约7 h达到最大溶出度。在醋酸缓冲液和磷酸盐缓冲液中,晶A型最大溶出度和溶解速率均明显高于晶B型。在纯化水中,晶A型最大溶出度略低于晶B型,在0~6 h时间段内,晶A型溶解度明显高于晶B型。在盐酸溶液中,尼莫地平溶出度和溶解速率最低,晶A型在约1.5 h开始溶出,晶B型在2~3 h内开始溶出,在1~3 h时间段,晶A型溶出度高于晶B型,在3~4 h内,两种晶型溶出度曲线相交,在4~6 h时间段,晶B型溶出度高于晶A型,两种晶型在盐酸中的最大溶出度没有明显差别。见图4。体外溶出实验显示,晶A型样品的溶解性优于晶B型。

图4 尼莫地平两种晶型在不同介质中溶出实验结果
A.纯化水;B.盐酸溶液; C.醋酸缓冲液;D.磷酸盐缓冲液;E.0.2%SDS缓冲液;F.0.5%SDS缓冲液

Fig.4 Results of dissolution tests of two crystal forms of nimodipine in different medium
A.Water;B.Hydrochloric acid solution;C.Acetic acid buffer;D.Phosphate buffer; E.0.2%SDS buffer;F.0.5%SDS buffer

3 讨论

剑桥晶体数据中心(Cambridge Crystallographic Data Centre,CCDC)已报道尼莫地平存在晶A型和晶B型2种晶型[6]。1989年, WANG等[7]报道晶B型的单晶结构,属正交晶系,空间群为P212121,晶胞参数分别为a=12.590,b=14.641,c=11.636Å,晶胞体积V=2 144.815Å3,晶胞内分子数Z=4;1990年, LANGS等[8]报道晶A型的单晶结构,属单斜晶系,空间群为P21/C,晶胞参数a=13.933,b=10.985,c=14.839Å,β=104.90,晶胞体积V=2 194.803Å3,晶胞内分子数Z=4。尼莫地平分子中存在两条侧链,苯环与分子其他结构为垂直状态。2种晶型在构象上的主要区别为,晶A型的一条侧链为平伏状态,另一条侧链末端为直立状态,而晶B型的两条侧链均为平伏状态。

袁恒杰等[9-10]对晶A型和晶B型在光照和高湿条件下的稳定性影响因素实验结果表明,两种晶型在强光下均不稳定,稳定性顺序为晶B型>晶A型,湿度对于尼莫地平的稳定性没有明显影响。逄秀娟等[11]测定不同温度下,尼莫地平在水溶液中溶解度,通过绘制溶解度曲线两者交于47 ℃,由此推断尼莫地平在不同温度析出的晶型。王晋等[12]计算2种晶型的吉布斯自由能,推断晶A型的生物利用度高于晶B型。

粉末X射线衍射作为晶型鉴别分析的权威方法,可以有效鉴别尼莫地平两种晶型,以及确定样品中是否存在混晶成分,是鉴别尼莫地平2种晶型的特征分析方法。红外光谱和拉曼光谱用于研究分子基团和骨架振动和转动频率变化,相比于粉末X射线衍射和差示扫描量热法,具有应用范围更广,更快速、样品无损等优点,适用于微量样品分析。由于尼莫地平的2种晶型在构象和空间群存在差异,分子基团或分子骨架的振动频率不同,在拉曼光谱图存在明显差异,通过拉曼光谱和红外图谱对照,从分子水平解释不同晶型产生不同特征峰和峰强度改变的原因,从而有效区分晶A型和晶B型样品。

同种药物的不同晶型,其溶解性质、溶出速率等理化性质存在差异,影响药物的生物利用度,研究药物溶解性质对于药物的质量控制具有重要意义[13]。溶出实验过程由于在纯化水、盐酸溶液、醋酸缓冲液和磷酸盐缓冲液中溶出度很低,在实验过程中干扰因素较多。15 min时可能由于滤膜的滤过不完全或取样位置发生改变等因素,导致样品在前30 min浓度测量存在误差,但不影响说明两种晶型的溶出过程和趋势。

笔者在本研究通过快速去溶剂法获得尼莫地平的2种晶型,通过粉末X射线衍射技术所得图谱与理论粉末图谱对比,确证晶型种类。并通过粉末X射线衍射、红外光谱和拉曼光谱从晶型的不同性质、多角度地对2种晶型进行表征,为尼莫地平的2种晶型的鉴别和质量控制提供了重要的科学依据。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

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DOI:10.3870/yydb.2012.11.002      URL    
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尼莫地平
晶型
X射线衍射
粉末
分析
拉曼光谱
溶出度

Nimodipine
Crystal forms
X-ray diffraction
powder
Analysis
Raman spectroscopy
Dissolution

作者
焦凌泰
张丽
杨德智
杨世颖
杜冠华
吕扬

JIAO Lingtai
ZHANG Li
YANG Dezhi
YANG Shiying
DU Guanhua
LYU Yang