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医药导报
医药导报, 2017, 36(12): 1339-1343
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2017.12.001
左炔诺孕酮优势药用晶型研究*
Research on Preponderant Pharmaceutical Polymorphs of Levonorgestrel
曹俊姿1,, 杨德智1, 张丽1, 杜冠华2, 吕扬1,
北京协和医学院&中国医学科学院药物研究所1.晶型药物研究北京市重点实验室
2.药物靶点研究和新药筛选北京市重点实验室,北京 100050
CAO Junzi1,, YANG Dezhi1, ZHANG Li1, DU Guanhua2, LYU Yang1,
1.Beijing Key Laboratory of Polymorphic Drugs
2.Beijing Key Laboratory of Drug Target and Screening Research, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100050, China
通信作者 吕扬(1959-),女,北京人,研究员,博士生导师,从事药物分析研究。电话:010-63165212,E-mail:luy@imm.ac.cn。

作者简介 曹俊姿(1987-),女,河南安阳人,在读博士,从事药物分析研究。电话:010-63030566,E-mail:caojunzi513@163.com。

基金资助: 国家重点研发计划(2016YFC1000900,2016YFC1000901)
中图分类号: R979.2     文献标识码: A     文章编号: 1004-0781(2017)12-1339-05
摘要:

目的 采用多种分析技术对左炔诺孕酮不同晶型进行表征,通过体外评价(包括晶型稳定性与溶解速率),获得左炔诺孕酮优势药用晶型。方法 通过快速溶剂去除法和快速沉淀法获得左炔诺孕酮3种晶型样品,采用粉末X射线衍射法(PXRD)、差示扫描量热法(DSC)、红外光谱法(IR)、拉曼光谱法和显微分析法对制备的晶型样品进行表征;以PXRD法为分析手段对3种晶型样品稳定性进行评价;采用溶解曲线法对左炔诺孕酮3种晶型样品溶解速率进行评价。结果 确定获得左炔诺孕酮的3种晶型,即晶α、β和γ型;稳定性实验结果表明,晶α和β属于亚稳定晶型,晶γ为稳定晶型;溶解速率:α>β>γ。结论 左炔诺孕酮晶α型为优势药用晶型,该研究为其临床用药评价和质量标准的建立提供了科学依据。
关键词: 左炔诺孕酮 ; 药用晶型 ; 优势 ; 多晶型 ; 晶型评价

Abstract:

Objective To evaluate the polymorphism of levonorgestrel by kinds of analysis technologies, and get the preponderant pharmaceutical polymorph by in vitro assessment including the stability and solubility. Methods Three polymorphs were obtained by quick solvent removal and precipitation methods. These polymorphs were characterized by X-ray powder diffraction (PXRD), differential scanning calorimetry (DSC), infrared absorption spectroscopy (IR), Raman spectroscopy and microscope. Furthermore, the stability was studied by X-ray powder diffraction analysis technology and using the curve of solubility to evaluate the dissolution rate of the three crystal forms. Results The levonorgestrel polymorphs α, β and γ were identified. The results of stability indicated that the levonorgestrel polymorphs α and β were metastable while the levonorgestrel polymorph γ was stable,and the dissolution rate of α, β, γ decrease in turn. Conclusion The levonorgestrel polymorph α is preponderant pharmaceutical polymorph. And the research on preponderant pharmaceutical polymorph of levonorgestrel provides scientific basic data for its clinical drug evaluation and establishing the quality standards.
Key words: Levonorgestrel ; Pharmaceutical polymorph ; preponderant ; Polymorphism ; Polymorph evaluation

多晶型现象普遍存在于固体化学药物中,同一固体化学药物由于其晶型不同,溶解性和稳定性可能显著不同,因而表现出不同的生物利用度,从而改变临床药效和毒性[1-4]。因此,在药物研究中对多晶型进行研究并选择优势药用晶型意义重大。笔者选取存在多晶型现象的左炔诺孕酮(levonorgestrel,图1)为研究对象,开展优势药用晶型的评价研究。左炔诺孕酮可以抑制排卵并阻止孕卵着床,同时使宫颈黏液浓度增大,阻止精子前进[5],从而达到避孕的目的,是目前国内外应用最广泛的紧急避孕固体药物。

目前国外已有专利报道左炔诺孕酮α、β和γ 3种晶型的制备方法[6-8],但未对3种晶型进行系统评价,包括晶型表征、稳定性和溶解性研究。笔者通过快速溶剂去除法和快速沉淀法制备获得了左炔诺孕酮3种晶型样品,采用粉末X射线衍射法(X-ray powder diffraction,PXRD)、显微镜分析法(microscope)、差示扫描量热法(differential scanning calorimetry,DSC)、红外光谱法(infrared absorption spectroscopy,IR)和拉曼光谱法(Raman spectroscopy)对制备的晶型样品进行表征;通过评价晶型稳定性及溶解速率,以获得左炔诺孕酮优势药用晶型。


图1 左炔诺孕酮分子结构式

Fig.1 Molecular structural formula of levonorgestrel

1 仪器与试药
1.1 仪器

D/max 2550粉末X射线衍射仪(日本Rigaku);DSC1差示扫描量热分析仪(瑞士Mettler Toledo);Spectrum400傅里叶变换红外光谱仪(美国Perkin Elmer);LabRAM HR Evolution显微拉曼光谱仪(法国HORIBA);59XC显微镜(上海光学仪器六厂);RC8MD溶出仪(天大天发科技有限公司); HPLC(美国Agilent);Five easy pH计(瑞士Mettller Toledo);XS105电子分析天平(瑞士Mettller Toledo);YRT-3药品稳定性试验箱(海迈捷实验设备有限公司)。

1.2 试药

左炔诺孕酮原料(南京康清林化工实业有限公司,含量>98%,批号:20150427);乙腈(美国Burdick&Jackson公司,HPLC级),水,Milli-Q超纯水,其他试剂均为分析纯(国药试剂集团)。

2 方法与结果
2.1 左炔诺孕酮不同晶型物质制备方法

称取原料药样品70 mg,加入二氧六环2.5 mL,充分溶解,然后加入到处于冰水浴条件下的水和二氧六环(水50 mL:二氧六环20 mL)的混合溶剂中,静止滤过即得晶α型;称取原料药样品70 mg,加入二氧六环2.5 mL,充分溶解,然后加入到处于冰水浴条件下的正己烷100 mL中,静止滤过即得晶β型;称取原料药50 mg,加入乙醇8 mL,充分溶解,快速蒸去溶剂即得晶γ型。

2.2 PXRD分析方法

CuKa辐射,石墨单色器,管压40 kV,管流150 mA,2θ扫描范围3°~80°,扫描速度8°·min-1,步长0.02°,发散狭缝DS=1°,接收狭缝RS=0.15 mm,防散射狭缝SS=1°。

2.3 DSC分析方法

精密称取左炔诺孕酮3种晶型样品2~4 mg,置于40 μL标准Al2O3坩埚中,以40 μL标准Al2O3空坩埚为参比,在范围为30~250 ℃,升温速率为10 ℃·min-1的条件下进行分析,记录DSC曲线。

2.4 显微分析方法

取少量3种晶型粉末样品置于玻璃载玻片上,在10×40倍条件下获得晶体图片。

2.5 红外分析方法

采用ATR附件,光谱扫描范围4 000~650 cm-1,分辨率4.000 cm-1,扫描次数8次,测力计值80。

2.6 拉曼分析方法

拉曼频移范围:4 000~200 cm-1,分辨率为2 cm-1,激光波长为532 nm。

2.7 高效液相色谱(HPLC)法测定溶解速度方法

色谱条件:色谱柱为C18柱(4.6 mm×150 mm,5 μm);流动相:乙腈-水[含体积分数0.1%三氟乙酸](3:2);流速 1.0 mL·min-1;柱温35 ℃;检测波长240 nm;进样量20 μL。

2.8 晶型表征结果

采用PXRD分析法对3种晶型进行分析。取左炔诺孕酮3种晶型样品适量,轻轻研磨后过筛,筛孔内径0.150 mm,精密称取50 mg进行PXRD分析。左炔诺孕酮3种晶型样品的PXRD图谱(图2)表明,3种晶型均为晶态,各晶型粉末图谱的衍射峰数量、位置、强度、峰形几何拓扑存在有明显的差异。晶α型最强峰位2θ处于16.9°,次强峰位处于15.8°和18.3°,且相对峰强度基本相等;晶β型最强峰位处于13.7°,次强峰位处于14.4°,其他峰相对强度均较低;晶γ型最强峰位处于15.7°,其他峰位处峰相对强度与最强峰相比差别较小,比如:13.8°、14.4°和19.7°等。由此可知PXRD分析可以作为鉴别左炔诺孕酮3种晶型的有效检测方法。

采用显微镜对3种晶型外形进行分析。室温条件下,取少量3种晶型粉末样品置于玻璃载玻片上,通过调节物镜、目镜和光圈获得3种晶型样品放大400倍的晶癖图像,见图3。其中晶α型为呈柱状晶体,晶β型呈片状,晶γ型呈块状。3种晶型粉末的晶癖在显微镜下存在明显的不同,显微镜可以作为左炔诺孕酮3种晶型粉末初步鉴别的工具。

采用DSC法对左炔诺孕酮3种晶型样品进行表征,DSC图谱见图4。结果表明,3种晶型样品中均只存在1个尖锐吸热峰,说明3种晶型中均不含有结晶水或者结晶溶剂。此外,晶β型和晶γ型的吸热峰差别小于1 ℃,无明显差异,故DSC法无法有效鉴别左炔诺孕酮晶β型和晶γ型。

采用衰减全反射红外光谱法对左炔诺孕酮晶型样品进行表征,消除压片、研磨等因素对晶型的干扰。左炔诺孕酮3种晶型的红外图谱见图5。通过对比发现, 晶α型和晶β型的红外吸收光谱较为相似,此方法不能有效鉴别2种晶型;γ晶型与其他两种晶型红外光谱图相比,最大区别是在波数为1 065 cm-1附近多了1 046 cm-1的峰;波数3 300 cm-1处峰较宽,这可能与分子间氢键有关。


图2 左炔诺孕酮3种晶型PXRD图谱

Fig.2 PXRD patterns of three polymorphs of levonorgestrel

拉曼光谱和红外光谱同属振动光谱,红外光谱可以探测分子中化学键的伸缩和弯曲典型振动,而拉曼光谱不仅像红外光谱一样探测分子中典型振动,还能探测分子间的振动,常常被用做分子结构变化的研究手段,二者互为补充[9]。实验采用显微拉曼光谱对左炔诺孕酮3种晶型进行分析。左炔诺孕酮3种晶型的拉曼光谱图谱见图6,3种晶型拉曼光谱图谱基本相似,拉曼光谱对其无法明显区分。


图3 左炔诺孕酮3种晶型晶癖图(×400)

Fig.3 Crystal habit of three crystal forms of levonorgestrel(×400)


图4 左炔诺孕酮3种晶型DSC图谱

Fig.4 DSC spectrogram of three crystal forms of levonorgestrel


图5 左炔诺孕酮3种晶型的IR图谱

Fig.5 IR spectrogram of three crystal forms of levonorgestrel

2.9 稳定性

为了考察左炔诺孕酮晶型稳定性,对不同晶型样品存放条件或者制剂工艺提供科学数据,对左炔诺孕酮的3种晶型进行了影响因素实验,将3种晶型样品分别放于高温(60 ℃)、高湿(92.5%)、光照(4 500 lx)条件下,并于5和10 d取样,同时考察3种晶型样品在19.6,39.2,78.4 kN压力下稳定性,采用粉末X射线衍射法对经不同影响因素试验后的样品进行分析。结果显示,对左炔诺孕酮的3种晶型稳定性考察数据进行综合对比,结果表明晶γ型为稳定晶型;晶α和β型为亚稳定晶型,在压力条件下不稳定,转为晶γ型。见表1。


图6 左炔诺孕酮3种晶型拉曼光谱图谱

Fig.6 Raman spectrogram of three crystal forms of levonorgestrel

2.10 溶解速率

精密称取左炔诺孕酮3种晶型样品各50 mg,置于(37±2) ℃溶媒中,溶媒体积900 mL,根据人体生理环境pH值不同,选择了4种溶媒考察左炔诺孕酮3种晶型的溶解速率,溶媒分别为:水、pH值1.2的盐酸溶液、pH值6.8的磷酸盐溶液和pH值4.0的磷酸盐-柠檬酸溶液,由于左炔诺孕酮几乎不溶于水,因此4种溶媒中都加入了1%聚山梨酯80。浆法,转速:50 r·min-1,分别于5,10,15,30,60,90,120,180,300,420 min取样,过滤,取续滤液,采用高效液相色谱法以外标法进行测定。

以时间为横坐标,溶解百分量为纵坐标绘制溶解速率曲线见图7。由图7可知,在水含1%聚山梨酯80溶媒中,晶α和β型溶解速率及溶解度明显大于晶γ型;在pH值1.2-1%聚山梨酯80溶媒中溶解速率α≈β>γ,3种晶型溶解度关系为γ≈β略大于α;在pH值4.0-1%聚山梨酯80溶媒中溶解速率α>γ>β,3种晶型溶解度基本一致;在pH值6.8-1%聚山梨酯80溶媒中溶解速率α>β>γ,3种晶型溶解度基本一致。

表1 左炔诺孕酮3种晶型样品稳定性考察结果
Tab.1 Results of the stability test on three crystal forms of levonorgestrel
晶型种类 高温实验 高湿实验 光照实验 压力实验
5 d 10 d 5 d 10 d 5 d 10 d 19.6 kN 39.2 kN 78.4 kN
α 稳定 稳定 稳定 稳定 稳定 稳定 不稳定 不稳定 不稳定
β 稳定 稳定 稳定 稳定 稳定 稳定 不稳定 不稳定 不稳定
γ 稳定 稳定 稳定 稳定 稳定 稳定 稳定 稳定 稳定

表1 左炔诺孕酮3种晶型样品稳定性考察结果

Tab.1 Results of the stability test on three crystal forms of levonorgestrel


图7 左炔诺孕酮3种晶型在4种溶媒中溶解曲线图谱
A.水-1%聚山梨酯80;B.pH值1.2-1%聚山梨酯80;C.pH值4.0-1%聚山梨酯80;D.pH值6.8-1%聚山梨酯80

Fig.7 Solubility curves of three crystal forms of levonorgestrel
A.water-1% polysorbate 80;B. pH1.2-1%polysorbate 80;C. pH4.0-1%polysorbate 80;D. pH6.8-1%polysorbate 80

3 讨论

通过多种固态分析手段对左炔诺孕酮3种晶型系统的表征,发现PXRD法和显微镜分析法对其鉴别能力最强,红外光谱法和差示扫描量热法次之,拉曼光谱分析基本对3种晶型没有区分能力。总之,左炔诺孕酮3种晶型表征、稳定性及溶解性评价结果显示晶α型为优势药用晶型。

左炔诺孕酮除用于紧急避孕之外,已有文献报道用于乳腺癌患者子宫内膜的保护[10]和子宫内膜异位症的囊肿治疗[11]。左炔诺孕酮为难溶性化合物,溶解性差,这对其生物利用度存在影响,而药物多晶型与溶解性相关,因此对其进行多晶型研究,寻找优势药用晶型,对控制药品质量、提高生物利用度有重要意义。体外溶解评价实验中,溶媒中不添加表面活性剂时,3 h各晶型溶解不足1.5%,因此添加表面活性剂聚山梨酯80以增加其溶解速率,结果表明左炔诺孕酮晶α型溶解性最好,但该晶型压力不稳定,需要在制剂过程中充分考虑该因素,避免转晶现象发生。左炔诺孕酮不同晶型样品的生物利用度与临床疗效是否存在差异,还需通过整体动物试验进一步证明。本研究为左炔诺孕酮的研发、生产以及存储中药物的快速检测分析、质量监控的相关研究和优势药用晶型的选择提供了重要的科学数据。

The authors have declared that no competing interests exist.
参考文献
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目的研究盐酸伐昔洛韦多晶型溶解性和生物利用度,为提高其质量标准提供实验依据。方法采用溶解度测定法研究晶Ⅰ型、晶Ⅳ型和晶Ⅷ型盐酸伐昔洛韦的溶解度;SD大鼠灌胃给予不同晶型盐酸伐昔洛韦固体（100 mg.kg-1）,采用反相高效液相色谱（RP-HPLC）法检测不同时间大鼠血药浓度,比较不同晶型药物的生物利用度。结果晶Ⅷ型在6种溶剂系统中溶解度均优于晶Ⅰ型、晶Ⅳ型;大鼠灌胃给予晶Ⅰ、晶Ⅳ和晶Ⅷ型盐酸伐昔洛韦后血中盐酸伐昔洛韦代谢产物阿昔洛韦Cmax分别为（10.304±5.246）,（9.321±3.701）和（10.365±6.787）mg.L-1,晶Ⅰ型和晶Ⅷ型相近且高于晶Ⅳ型;AUC0→t分别为（20.167±1.775）,（22.337±5.166）和（20.289±7.845）mg.L-1.h,晶Ⅳ型虽略高于晶Ⅰ型和晶Ⅷ型,但差异无统计学意义。结论盐酸伐昔洛韦晶Ⅰ型、晶Ⅳ型和晶Ⅷ型样品的溶解性质有一定差异,大鼠体内生物学表现基本相同。
DOI:10.3870/yydb.2012.11.002      URL    
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目的研究新型紧急避孕药醋酸乌利司他的多晶型现象,寻找对临床有效的优势药用晶型。方法通过多种物理或化学方法制备醋酸乌利司他的5种不含溶剂晶型样品和6种溶剂合物晶型样品;采用粉末X射线衍射分析法(PXRD)、热重分析法(TG)、差示扫描量热法(DSC)、红外光谱法(IR)对上述11种晶型样品进行表征;通过多种影响因素实验对晶型样品的稳定性和转晶规律进行研究。结果醋酸乌利司他存在多晶型现象,采用多种不同检测方法均可对其晶型进行鉴别。制备的11种晶型样品中有5种为首次发现。结论通过醋酸乌利司他的多晶型现象系统研究,阐明其多种晶型样品的物质组成、制备方法、晶型稳定性、溶解性及晶型转变规律,为优势药用晶型选择提供了科学基础数据,为提高药品质量、保证临床疗效、制定晶型药物质量控制标准提供科学依据。
DOI:10.3870/j.issn.1004-0781.2016.12.012      URL    
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左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)(商品名:曼月乐),以20μg/d的剂量释放高效孕激素,使子宫内膜腺体萎缩,间质蜕膜样变,黏膜变薄,公认的临床用途包括避孕,治疗月经过多和针对HRT的内膜保护。近年来,曼月乐用于缓解子宫内膜异位症疼痛和防止复发的研究取得初步效果。带器后的点滴或不规则出血甚至闭经是影响续用率的主要问题,其发病机制和防治措施亟待解决,加强事前咨询可有效改善续用率和患者满意度。
DOI:10.3969/j.issn.1674-1870.2004.05.007      URL    
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本文利用傅里叶变换红外(FT-IR)和拉曼(Raman)光谱方法在室温下对拉米夫定药物的水合与无水晶型进行表征,并对两种晶型的分子振动模式进行归属.结果表明两种晶型在分子振动模式上有着显著不同.此外,使用Raman光谱技术研究其水合晶型在加热过程中因失水而导致的晶型转变的动态特性,并选取拉曼光谱中峰面积随加热时间变化的785和798 cm-1处特征峰,建立单指数数据拟合模型.由结果可知,在水合晶型加热转变过程中,水合晶型特征峰的消失与无水晶型特征峰出现的速率一致.该结果为多晶型药物的质量监控及建立药物晶型转变模型的研究提供了理论依据.
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目的 观察左炔诺孕酮宫内缓释系统对服用他莫昔芬的乳腺癌患者子宫内膜的影响.方法 采用前瞻性随机对照研究,需服他莫西芬的围绝经期乳腺癌患者85例分为两组.治疗组32例,在服用他莫西芬前,宫腔内放置左炔诺孕酮宫内缓释系统;对照组53例,仅单纯口服他莫西芬.治疗前和治疗6,12,24,36个月分别经阴道超声检查子宫内膜的厚度,治疗36个月后宫腔镜下取内膜活检.结果 治疗12个月内,两组患者的子宫内膜厚度无明显差别.在治疗24,36个月,治疗组子宫内膜厚度明显小于对照组（P＜0.05或P＜0.0t）.治疗36个月后,治疗组无一例子宫内膜增生和内膜息肉,对照组发生子宫内膜息肉13例（P＜0.01）.结论 左炔诺孕酮宫内缓释系统能够防止服用他莫昔芬的乳腺癌患者子宫内膜增生和内膜息肉形成.
DOI:10.3870/yydb.2015.01.020      URL    
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目的探讨左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)在卵巢子宫内膜异位囊肿手术后巩固治疗的临床效果。方法行腹腔镜或开腹卵巢子宫内膜异位囊肿剔除术患者60例,随机分为治疗组和对照组各30例。治疗组行保守性手术治疗后即时放置LNG-IUS;对照组行保守性手术治疗后服孕三烯酮片(2.5 mg,每周2次,视肝功能情况连续服用3～6个月)。在手术前及手术后第3,6,12,24,36个月随访观察痛经评分、卵巢激素及血清糖类抗原(CA)125测定、月经改变、手术后复发率等多项指标。结果两组手术后3年随访中痛经评分及血清CA125水平均较手术前明显降低,手术后1年内比较痛经评分及血清CA125水平均无明显差异,但手术后24及36个月两组痛经评分及血清CA125水平有明显差异。治疗组手术后雌激素水平均在正常范围,而对照组在手术后6个月内雌激素水平明显降低。治疗组和对照组随访第3年内异囊肿复发率分别为6.7%,26.7%;复发患者再次手术分别为0,2例。治疗组患者满意度逐年提升,3年末满意度为96.67%,续用率100.00%。结论卵巢子宫内膜异位囊肿保守性手术后应用LNG-IUS可明显缓解痛经,且疗效持久,手术后复发率及再次手术率明显降低,患者依从性好,具有较好的临床应用价值。
DOI:10.3870/yydb.2012.06.007      URL    
[本文引用:1]
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左炔诺孕酮
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多晶型
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Levonorgestrel
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preponderant
Polymorphism
Polymorph evaluation
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曹俊姿
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张丽
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CAO Junzi
YANG Dezhi
ZHANG Li
DU Guanhua
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