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医药导报, 2017, 36(12): 1376-1379
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2017.12.011
窄谱中波紫外线联合卡泊三醇搽剂治疗寻常型银屑病80例
陆延娜

摘要:

目的 探讨窄谱中波紫外线联合卡泊三醇搽剂治疗寻常型银屑病的疗效及对炎症因子的影响。方法 选取2013年9月—2015年9月期间确诊的寻常型银屑病患者160例,依据随机数表法分为窄谱卡泊组和单纯窄谱组,每组80例,单纯窄谱组患者给予窄谱中波紫外线治疗(每周3次,持续6周),窄谱卡泊组患者给予卡泊三醇搽剂治疗(早晚各1次,持续6周),采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血浆中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-2(IL-2)和C反应蛋白(CRP)水平,采用皮损面积和严重性指数(PASI)评估病情,采用皮肤病生活质量问卷(DLQI)评估生活质量,随访6个月,统计分析所有患者疗效、治疗前后血浆中TNF-α、IL-2、CRP水平、治疗期间不良反应情况和治疗前、治疗后2,4,6个月的生活质量及复发情况。结果 窄谱卡泊组患者治疗有效率明显高于单纯窄谱组,前者治疗后PASI评分明显低于后者,差异有统计学意义(P<0.05);窄谱卡泊组患者治疗后血浆中TNF-α、IL-2、CRP水平明显低于单纯窄谱组,差异有统计学意义(P<0.05);窄谱卡泊组患者治疗期间不良反应发生率高于单纯窄谱组,但差异无统计学意义(P>0.05);窄谱卡泊组患者治疗后2,4,6个月的DLQI得分明显低于单纯窄谱组,差异有统计学意义(P<0.05);窄谱卡泊组患者治疗后第2,4,6个月的累积复发率明显低于单纯窄谱组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 窄谱中波紫外线联合卡泊三醇搽剂治疗可有效提高寻常型银屑病患者疗效和缓解患者的炎症反应,且无明显增加患者不良反应发生的风险,同时可有效改善患者的生活质量和减少治疗后复发,值得临床作进一步推广。

关键词: 卡泊三醇搽剂 ; 紫外线 ; 中波/窄谱 ; 银屑病 ; 寻常型 ; 炎症因子

Abstract:

寻常型银屑病是临床上最常见的皮肤科疾病之一,多为急性发病,鳞屑、薄膜和点状出血是该病的三大临床特征,严重影响患者的身心健康,其治疗方法有多种,如物理疗法、药物治疗等,均可有效效缓解患者的临床症状[1]。有研究显示,窄谱中波紫外线疗法是临床上治疗多种皮肤病常用的物理疗法之一,可通过紫外线刺激病灶皮肤而产生光化学反应或调节免疫反应等作用,进而可有效控制患者的病情[2]。卡泊三醇是临床上常用的维生素D衍生物之一,具有促进角质形成细胞凋亡的作用,已逐渐被应用于多种皮肤病的治疗中,且具有良好的临床疗效[3]。对此,本研究通过给予患者窄谱中波紫外线联合卡泊三醇搽剂治疗,探讨其对寻常型银屑病的近、远期疗效和患者血浆中炎性因子及生活质量的影响,现报道如下。

1 资料与方法
1.1 临床资料

选取2013年9月—2015年9月期间我院门诊确诊的寻常型银屑病患者160例,本次研究已经我院伦理委员会审批且通过,依据随机数表法分为窄谱卡泊组和单纯窄谱组,每组80例,窄谱卡泊组:男48例,女32例,年龄19~52岁,病程1~6年,体质量指数16.7~27.8 kg·(m2)-1,单纯窄谱组:男44例,女36例,年龄21~51岁,病程1~6年,体质量指数16.5~27.3 kg·(m2)-1,两组患者在性别、年龄、文化程度、体质量指数、病程等资料上比较差异无统计学意义(P>0.05),一般资料具有可比性。见表1。

表1 两组患者临床资料的比较 x¯±s,n=80
组别 性别 年龄/
文化程度 体质量指数/
[kg·(m2)-1]
病程/
大学及以上 高中 初中及以下
% % % % %
单纯窄谱组 48 60.00 32 40.00 32.46±10.27 16 20.00 41 51.25 23 28.75 23.82±3.04 2.46±1.24
窄谱卡泊组 44 55.00 36 45.00 31.22±10.87 15 18.75 39 48.75 26 32.50 23.68±3.07 2.50±1.27

表1 两组患者临床资料的比较 x¯±s,n=80

1.2 纳入标准

经临床症状、病史、血常规等证实为寻常型银屑病;②无本次治疗药物过敏史;③无精神病病史或脑部严重性疾病;④患者或其家属签署知情同意书[4]

1.3 排除标准

拒绝或中途退出本次研究者;②不可通过语言、眼神等方式进行沟通交流;③伴有心、肝、肾等重要器官原发性严重性疾病;④治疗前3个月内有大面积强效皮质类固醇激素和免疫抑制剂等药物治疗。

1.4 治疗方法

所有患者入院后均检查血常规、临床症状评估、病史询问等,完毕后窄谱卡泊组患者通过德国Waldmann UV801BL紫外光皮肤病治疗仪进行窄谱中波紫外线治疗,波长311 nm,初始剂量为0.3~0.5 J·(cm2)-1(根据患者的皮肤类型、皮疹形态而定),根据皮肤反应每次增加固定剂量[0.05或0.1 J·(cm2)-1],照射时戴好配套的护目镜,用衣服遮盖外生殖器等部位,若出现疼痛性红斑则暂停照射并于红斑消退后恢复照射但剂量减为原来的50%,若无疼痛感则维持该剂量并待红斑消退后再增加剂量,每周3次,同时给予卡泊三醇搽剂[丹麦LEO Pharmaceutical Products Ltd.A/S (LEO Pharma A/S)有效公司,批准文号:注册证号 H20150664,规格:30 mL:1.50 mg]治疗,即将药剂少量均匀、缓慢、轻柔地涂于患处皮肤,早晚各1次,每次总剂量2~5 mL,每周用量不可超过60 mL,持续6周;单纯窄谱组患者给予单纯的窄谱中波紫外线治疗,即治疗方法、剂量、疗程等均同窄谱卡泊组,但不给予卡泊三醇搽剂治疗。

1.5 观察指标和疗效判定标准

所有患者均于治疗前、治疗8周后抽取早晨左上臂静脉血6 mL置于无菌抗凝试管中,常规血清分离(3 000 r·min-1,持续12 min),取上清液分别置入无菌试管A[用于肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)检测]、B[用于白介素-2(interleukin -2,IL-2)检测]、C[用于C反应蛋白(c-reactive protein,CRP)检测]并采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent,ELISA)检测上述因子水平,操作均依据说明书规定进行;同时采用皮损面积和严重性指数(psoriasis area and severity index,PASI)评估病情,并通过电话、复诊等方式随访6个月,采用皮肤病生活质量问卷(dermatology life quality index,DLQI)评估生活质量和记录复发情况,统计分析所有患者治疗疗效、治疗前后血浆中TNF-α、IL-2、CRP水平、治疗期间不良反应情况和治疗前、治疗后2,4,6个月的生活质量及复发情况;其中PASI指数得分为0~72分,治疗8周后与治疗前比较,皮损、红斑、丘疹消退、鳞屑、瘙痒等症状无变化PASI评分降低<30%或病情加重为无效,皮损部分消退、临床症状改善且PASI评分降低≥30%~<60%为有效,皮损明显消退、临床症状基本消失且PASI评分降低≥60%~<95%为显效,皮损全部消退、留色素沉着或色素减退斑且PASI评分降低≥ 95%为治愈,治疗总有效率(%)=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%;DLQI问卷有10个项目,采用4级评分(0~3分),总得分为0~30分,得分越高表示生活质量越差;不良反应包括皮肤热灼感、恶心、皮肤瘙痒、眼干燥等[5-7]

1.6 统计学方法

采用SPSS 16.0版统计软件处理数据,计数资料比较采用χ2检验,计量资料采用t检验,以均数±标准差( x ¯ ±s)表示,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 两组患者的疗效和治疗前后PASI评分的比较

治疗前,窄谱卡泊组和单纯窄谱组患者PASI评分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。窄谱卡泊组患者治疗后有效率明显高于单纯窄谱组,前者治疗后PASI评分明显低于后者,两组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者的疗效和治疗前后PASI评分的比较 x¯±s,n=80
组别 疗效 PASI评分/分
治愈/例 显效/例 有效/例 无效/例 总有效率/% 治疗前 治疗后
单纯窄谱组 30 17 19 14 82.50 14.76±2.34 3.25±0.54
窄谱卡泊组 38 22 17 3 96.25 14.82±2.37 2.43±0.32
χ2/t 7.964 0.161 11.685
P 0.007 6.854 <0.001

表2 两组患者的疗效和治疗前后PASI评分的比较 x¯±s,n=80

2.2 两组患者治疗前后血浆中TNF-α、IL-2、CRP水平比较

治疗前,窄谱卡泊组和单纯窄谱组患者血浆中TNF-α、IL-2、CRP水平基本相同,差异无统计学意义(P>0.05)。窄谱卡泊组患者治疗后血浆TNF-α、IL-2、CRP水平明显低于单纯窄谱组,两组比较,差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 两组患者治疗前后血浆中TNF-α、IL-2、CRP水平比较 x¯±s,n=80
组别与时间 TNF-α/
(ng·mL-1)
IL-2/
(pg·mL-1)
CRP/
(mg·L-1)
单纯窄谱组
治疗前 44.16±6.43 37.86±7.87 18.63±2.52
治疗后 16.82±3.81 26.58±5.24 10.76±1.49
窄谱卡泊组
治疗前 43.34±6.40 38.79±7.85 18.06±2.46
治疗后 11.48±2.64 18.47±4.82 8.73±1.21
t
治疗前 0.808 0.748 1.448
治疗后 10.304 10.188 9.460
P
治疗前 2.346 2.687 1.237
治疗后 <0.001 <0.001 <0.001

表3 两组患者治疗前后血浆中TNF-α、IL-2、CRP水平比较 x¯±s,n=80

2.3 两组患者治疗期间不良反应发生情况比较

窄谱卡泊组患者治疗期间不良反应发生率高于单纯窄谱组,所有患者不良反应均为轻度且经休息后缓解,但差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗期间不良反应发生情况比较 例
组别 例数
恶心 皮肤热
灼感
皮肤
瘙痒
发生率/
%
单纯窄谱组 80 2 3 2 1 10.00
窄谱卡泊组 80 2 4 3 3 15.00

表4 两组患者治疗期间不良反应发生情况比较 例

2.4 两组患者治疗前后各时段DLQI得分比较

治疗前,窄谱卡泊组和单纯窄谱组患者DLQI得分基本相同,差异无统计学意义(P>0.05)。窄谱卡泊组患者治疗后2,4,6个月的DLQI得分明显低于单纯窄谱组,两组比较,差异有统计学意义(P<0.01)。见表5。

表5 两组患者治疗前后各时间点DLQI得分比较 x¯±s,n=80
组别 治疗前 治疗后
2个月
治疗后
4个月
治疗后
6个月
单纯窄谱组 14.28±2.86 9.63±1.63 8.04±1.22 5.78±0.99
窄谱卡泊组 13.99±2.81 8.11±1.57 6.73±1.05 4.12±0.89
t 0.647 6.007 7.279 11.153
P 3.421 <0.001 <0.001 <0.001

表5 两组患者治疗前后各时间点DLQI得分比较 x¯±s,n=80

2.5 两组患者治疗后各时段累积复发情况比较

窄谱卡泊组患者治疗后2,4,6个月的累积复发率明显低于单纯窄谱组,两组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 两组患者治疗后各时间点累积复发情况比较
组别 例数 治疗后2个月 治疗后4个月 治疗后6个月
% % %
单纯窄谱组 66 10 15.15 24 36.36 36 54.55
窄谱卡泊组 77 3 38.96 10 12.99 21 27.27
χ2 5.448 10.716 11.027
P 0.029 0.004 0.003

表6 两组患者治疗后各时间点累积复发情况比较

3 讨论

寻常型银屑病其发病机制仍未完全清楚,与感染、生活习惯、环境等因素有关,但尚无完全根治的方法和通行的治疗方案[8-9]。窄普中波紫外线疗法可诱导免疫T细胞死亡而减轻皮肤的免疫炎症反应,从而达到控制病情和治疗疾病的作用[10-11]。而曾碧君等[12]研究表明,卡泊三醇是临床一种合成的维生素D3的类似物,具有抑制皮肤细胞增生和分化的作用,可有效改善多种皮肤病的临床症状,有利于提高患者的临床疗效。TNF-α是一种主要由巨噬细胞和单核细胞产生的促炎细胞因子,IL-2则是一种可有效诱导细胞免疫和体液免疫应答及介导炎症反应的细胞因子,同时CRP是一种在感染、炎症、组织损伤等炎症性刺激时可由肝脏大量合成分泌的急性相蛋白,故上述因子水平均可有效反映机体的炎症状态[13-14]。对此,本研究通过给予患者窄谱中波紫外线联合卡泊三醇搽剂治疗,结果显示窄谱卡泊组患者治疗有效率明显高于单纯窄谱组,前者治疗后PASI评分和治疗后血浆中TNF-α、IL-2、CRP水平和治疗后2,4,6个月的累积复发率明显低于后者,表明该治疗方法可有效提高患者疗效和缓解患者的炎症反应,减少复发;这可能是由于窄谱中波紫外线治疗中,其有效波段(311±2) nm可对病灶皮肤产生光化学反应或调节免疫反应等作用,进而诱导免疫T细胞死亡和抑制朗格汉斯细胞递呈抗原能力和自然杀伤细胞功能,同时可能通过抑制淋巴细胞增殖和降低机体IL水平,进而减轻皮肤炎症反应,从而缓解患者的症状和炎症状态。而加用卡泊三醇后,可能通过其对维生素D的抑制作用,进而诱导病灶皮肤中角质形成细胞的增殖和分化,加速后者的生长周期而凋亡后者,有利于抑制表皮异常增殖和增强表皮的正常角化,同时可能由于维生素D受抑制,进而影响炎症因子(如TNF-α、IL-2等)的表达,介导和调节病灶的免疫反应,从而抑制各种皮肤炎症和改善机体的炎症刺激,表现为CRP水平下降;此外,可能由于该联合治疗有效介导了病灶的免疫调节作用和抑制表皮异常增殖及增强表皮的正常角化,有利于降低停止治疗后由于药理药效逐渐消退所致复发的风险,从而改善患者的预后。

此外,本研究结果还显示两组患者不良反应发生率基本相同,表明该治疗方法无增加患者不良反应发生的风险;原因可能是卡泊三醇是一种维生素D3类似物而非皮质类激素药物,可经肝脏代谢,半衰期很短,并具有选择性低钙活性的作用,同时其为搽剂型,涂抹后可均匀散布病灶但不阻碍皮肤与空气中氧的交换,故在遵从药物用法用量条件下具有良好的安全性。同时,窄谱卡泊组患者治疗后2,4,6个月的DLQI得分明显低于单纯窄谱组,表明该治疗方案可有效改善患者的生活质量;这可能是由于其有效间接调节机体的免疫和炎症反应,促使皮损细胞增殖病变转化或吸收,并有效恢复了病灶表皮的正常角化,进而使患者可更快更有效地缓解临床症状和控制病情,同时减少了患者复发的风险,从而有利于患者生活质量的恢复。

综上所述,窄谱中波紫外线联合卡泊三醇搽剂治疗可有效提高寻常型银屑病患者疗效和缓解患者的炎症反应,且无明显增加患者不良反应发生的风险,同时可有效改善患者的生活质量和减少治疗后复发。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

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No abstract is available for this article.
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目的:探讨退银汤联合窄谱中波紫外线(NB-UVB)治疗寻常型银屑病的疗效及对外周血IL-2、INF-γ、IL-4、IL-10、IL-17、IL-23表达水平的影响。方法:90例中/重度寻常型银屑病患者分为治疗组、对照Ⅰ组、对照Ⅱ组。治疗组内服退银汤,bid,并予NB-UVB局部照射,2次/周;对照Ⅰ组单纯内服退银汤;对照Ⅱ组单纯使用NB-UVB局部照射,方法均同治疗组,3组疗程均为12周。另选志愿者30例作为健康对照组。分别于治疗前和治疗后第4,8,12周记录PASI评分,同时评价临床疗效,检测健康对照组以及银屑病患者治疗前后IL-2、INF-γ、IL-4、IL-10、IL-17、IL-23表达水平。结果:治疗后,治疗组PASI评分为(1.91±1.12)、对照Ⅰ组为(4.63±1.36)、对照Ⅱ组为(5.35±1.54),治疗组与对照Ⅰ组、对照Ⅱ组比较,差异均有统计学意义(P0.01);治疗组有效率为96.7%、对照Ⅰ组为73.3%、对照Ⅱ组为66.7%,治疗组与对照Ⅰ组、对照Ⅱ组比较,差异均有统计学意义(P0.05或P0.01);治疗组IL-2、INF-γ、IL-4、IL-10、IL-17、IL-23和对照Ⅰ组、对照Ⅱ组IL-2、INF-γ、IL-17、IL-23与治疗前比较,差异均有统计学意义(P0.01);治疗组上述各指标与对照Ⅰ组、对照Ⅱ组比较,差异均有统计学意义(P0.01);治疗组、对照Ⅰ组、对照Ⅱ组IL-2、INF-γ、IL-17、IL-23与PASI评分呈正相关性,治疗组IL-4、IL-10与PASI评分呈负相关性。结论:退银汤联合NB-UVB治疗寻常型银屑病疗效显著,可能是通过降低患者血清中Th1、Th17细胞相关因子IL-2、INF-γ、IL-17、IL-23表达水平,升高Th2细胞相关因子IL-4、IL-10表达水平来发挥治疗银屑病的作用。
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Accumulating evidence indicates that IL-1 family members and Th17 cytokines have a pathogenic role in psoriasis. We investigated the regulatory interactions of the IL-1-like IL-36 cytokine family and the Th17 cytokines in the context of skin inflammation. We observed increased gene expression of all three IL-36 cytokines in a Th17-dominant psoriasis-like animal model. The induction was downregulated by neutralizing IL-22. Expression of the IL-36s was also induced in cultured primary human keratinocytes (KC) by IL-17A and tumor necrosis factor (TNF)-α, and IL-22 synergized with IL-17A and TNF-α. Furthermore, the IL-36s directly induced their own expression and the production of proinflammatory mediators (TNF-α, IL-6, IL-8) in KC. These functions were markedly enhanced with the addition of IL-17A or TNF-α to the cultures. Similarly, IL-36α and IL-36β augmented IL-17A-mediated induction of antibacterial peptides. Finally, we show that the increased gene expression of IL-36 correlated with Th17 cytokines in the lesions of psoriatic patients. Our results indicate that the IL-36 cytokines are not only regulated by Th17 cytokines, but that they themselves can regulate the expression and enhance the function of Th17 cytokines. We propose that a feedback loop between the IL-36 and Th17 cytokines is involved in driving cytokine expression in psoriatic tissues.
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Psoriasis vulgaris is a chronic autoimmune, inflammatory and proliferative skin disease. Recently, there is a need for new methods to detect and to monitor this dermatological syndrome at any stage. The application of differential scanning calorimetry (DSC) should be as a new diagnostic method for psoriasis detection and monitoring using human plasma. We aimed to detect blood plasma components with DSC in psoriasis patients. The study included 18 white adults (eight men and ten women; median age 55.7 years) who had underwent a full skin examination for psoriasis. According to the psoriasis area severity index (PASI) we selected them into three groups: PASI: 0 (symptomless), PASI: 1-6 (minimal symptoms), PASI: >7 (symptoms). According to medical treatment human blood plasma samples were collected from healthy controls, patients without or with therapy, and were analyzed by DSC technique. In this preliminary study we observed that thermal changes ( T m , calorimetric enthalpy) in blood plasma showed closed correlation with psoriasis severity and medical treatment. Further studies are needed to elucidate these relationships, but our application of the DSC method has provided a potential new tool for the early diagnosis and monitoring of psoriasis patients.
DOI:10.1007/s10973-012-2468-2      URL    
[本文引用:1]
[12] 曾碧君,罗美俊子.桃红四物汤、卡泊三醇软膏联合薇诺娜柔润保湿霜治疗血瘀证寻常型银屑病的临床观察[J].中医药导报,2015,21(11):31-33.
目的:探讨桃红四物汤、卡泊三醇软膏联合医学护肤品薇诺娜柔润保湿霜治疗寻常型银屑病的疗效。方法:将168例寻常型银屑病患者随机分成治疗组和对照组,治疗组采用口服桃红四物汤、外涂卡泊三醇软膏联合薇诺娜柔润保湿霜治疗,对照组采用口服桃红四物汤、外涂卡泊三醇软膏,比较两组治疗后临床疗效和皮肤生理功能(包括经表皮水流失、角质层含水量、皮肤油脂含量)的变化。结果:患者治疗4周后,两组表皮水分流失均值均较治疗前明显下降,治疗组明显低于对照组,前者治愈率、显效率明显高于后者;角质层含水量和皮脂含量增加,治疗组明显优于对照组,差异有统计学意义(P0.05)。结论:桃红四物汤、卡泊三醇软膏联合薇诺娜柔润保湿霜治疗血瘀证寻常型银屑病疗效显著,副作用少。
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[本文引用:1]
[13] NAST A,SCHMITT J.Physician Global Assessment(PGA)and Psoriasis Area and Severity Index(PASI):why do both?A systematic analysis of randomized controlled trials of biologic agents for moderate to severe plaque psoriasis[J].J Am Acad Dermatol,2013,68(6):1040-1041.
DOI:10.1016/j.jaad.2012.05.047      URL    
[本文引用:1]
[14] 梁育,杨志波.竹黄颗粒干预治疗寻常型银屑病(血热型)及对外周血中细胞因子表达水平的影响[J].中华中医药杂志,2015,30(5):1827-1829.
[本文引用:1]
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作者
陆延娜