中国科技论文统计源期刊　中文核心期刊  
美国《化学文摘》《国际药学文摘》
《乌利希期刊指南》
WHO《西太平洋地区医学索引》来源期刊  
日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖  
医药导报
医药导报, 2017, 36(12): 1380-1382
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2017.12.012
托珠单抗治疗类风湿关节炎35例*
Clinical Efficacy and Safety of Tocilizumab on Rheumatoid Arthritis in 35 Cases
陈赵玲, 刘岐焕, 刘婧依, 蒋小端, 薛颖
湖北医药学院附属东风医院血液风湿科,十堰 442000
CHEN Zhaoling,, LIU Qihuan,, LIU Jingyi, JIANG Xiaoduan, XUE Ying
Department of Rheumatism,Dongfeng Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine,Shiyan 442000,China
通信作者 刘岐焕(1970-),女,陕西岐山人,主任医师,硕士,从事血液风湿科临床工作。电话:0719-8272442,E-mail:liuqihuan03@163.com。

作者简介 陈赵玲(1982-),女,湖北十堰人,主治医师,硕士,从事血液风湿科临床工作。电话:0719-8272442,E-mail:chenzhaoling86@163.com。
基金资助: 湖北省科学技术研究与开发资金项目(2009CDA063)
中图分类号: R979.5     文献标识码: B     文章编号: 1004-0781(2017)12-1380-03
摘要:

目的 探讨托珠单抗治疗类风湿关节炎(RA)的临床疗效并评价其安全性。方法 选取该院2015年3月—2016年3月风湿科收治的70例RA患者为研究对象,采用随机数表法将患者分为治疗组和对照组,每组35例。治疗组患者静脉滴注托珠单抗,8 mg·kg-1,每4周1次。对照组患者口服来氟米特片,第1~3天,50 mg·d-1;第4天至治疗结束,20 mg·d-1。两组治疗周期均为24周。比较治疗前及治疗过程中关节肿胀度、关节疼痛度、晨僵时间、红细胞沉降率(ESR)、C-反应蛋白(CRP)、重组人源化抗人白细胞介素 6(IL-6)及重组人源化抗人白介细胞素8(IL-8)。 比较两组患者治疗总有效率。统计患者在治疗过程中出现的药品不良反应,比较药品不良反应发生率。结果 治疗后治疗组关节肿胀度、关节疼痛度、晨僵时间、ESR、CRP、IL-6及IL-8显著低于对照组(P<0.05);总有效率较对照组显著高(P<0.05);药品不良反应发生率显著低于对照组(P<0.05)。结论 托珠单抗与来氟米特在RA的治疗中均有一定疗效,但托珠单抗疗效更显著,药品不良反应发生率低,具有较高的临床推广价值。
关键词: 托珠单抗 ; 来氟米特 ; 类风湿关节炎

Abstract:

Objective To explore and compare the clinical curative effect of tocilizumab and leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis and to evaluate the safety. Methods From March 2015 to March 2016,70 cases of rheumatoid arthritis treated in the department of rheumatism in this hospital were divided into treatment group and control group by using a random number table method,35 cases in each group.The patients in the observation group were intravenously treated with tocilizumab,at dosage of 8 mg·kg-1,once every four weeks.The control group was treated by oral administration of leflunomide tablets,at 50 mg·d-1 from the 1st to 3rd day,and at 20 mg·d-1 from the fourth day to the end of the treatment.The treatment period was 24 weeks in the two groups.Joint swelling,joint pain,morning stiffness,ESR,CRP,IL-6 and IL-8 were recorded and compared before and during the treatment.Total effective rate of treatment was compared between the two groups.Adverse drug reaction was recorded and the incidence of adverse drug reactions was compared. Results After the treatment,joint swelling,joint pain,morning stiffness,ESR,CRP,IL-6 and IL-8 were significantly lower in the treatment group than those in the control group (P<0.05).After the treatment,the total effective rate of the treatment was significantly higher than that of the control group (P<0.05).After the treatment,incidence of adverse reaction was significantly lower in the treatment group than that in the control group (P<0.05). Conclusion Tocilizumab and leflunomide has certain curative effect in the treatment of rheumatoid arthritis,but tocilizumab is more effective,with low incidence of adverse reaction and a high clinical value.
Key words: Tocilizumab ; Leflunomide ; Rheumatoid arthritis

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种全身免疫性疾病。该病病因不明,一般认为是滑膜组织炎症引起骨质破坏,继而造成患肢畸形或残疾,严重影响患者生活。炎症介质重组人源化抗人白细胞介素 6(IL-6)可促进B细胞增殖及类风湿因子的合成,与TNF-α共同参与RA的病理过程。托珠单抗是一种专门针对IL-6受体的人源化单克隆抗体,可直接作用于RA的致病因子,临床上多用于治疗应答不足的成人中、重度RA,疗效确切,但患者用药后出现肝功能异常、血脂升高等不良反应。来氟米特是一种异唑类免疫调节药,具有抗增殖活性,张君[1]研究证明该药具有抗炎作用,常用于治疗RA。为了探讨二者疗效及不良反应的差异,笔者对我院风湿科2015年3月—2016年3月收治的RA患者分别给予托珠单抗与来氟米特治疗,为临床优化治疗、改善预后提供参考。现报道如下。

1 资料与方法
1.1 临床资料

选择上述时间内我院风湿科收治的70例RA患者为研究对象,采用随机数表法将患者分为治疗组(n=35)和对照组(n=35)。纳入标准:①晨僵至少持续1 h;②腕、掌指、指间关节至少1处肿胀;③骨质侵蚀或关节及邻近部位有骨质脱钙;④年龄>18岁。排除标准:①对托珠单抗或者对制剂中辅料发生超敏反应的患者;②妊娠及哺乳期妇女;③有免疫缺陷、未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肝肾功能不足、骨髓发育不良的患者;④准备生育的男性患者。诊断标准:①晨僵;②至少一个关节活动时疼痛或压痛;③至少两个关节肿胀;④对称性关节肿胀;⑤标准X线确诊;⑥类风湿因子阳性。所有患者症状持续均大于6周。经我院伦理委员会批准审核,患者对本次研究知情同意并签署知情同意书。两组患者在年龄、病程、性别比例、关节功能分级及X线分期等方面,均差异无统计学意义(P>0.05),说明分组均衡,具有可比性。见表1。

表1 两组患者临床资料比较
Tab.1 Comparison of baseline data between two groups of patients x¯±s,n=35
组别 性别 年龄/
岁		 病程/
个月		 关节功能分级 X线分期
男/例 女/例 Ⅰ/例 Ⅱ/例 Ⅲ/例 Ⅳ/例 Ⅰ/例 Ⅱ/例 Ⅲ/例 Ⅳ/例
对照组 18 17 32.1±5.1 25.4±2.9 6 15 13 1 16 11 6 2
治疗组 16 19 30.3±5.7 26.3±2.5 7 16 10 2 18 10 7 0

表1 两组患者临床资料比较

Tab.1 Comparison of baseline data between two groups of patients x¯±s,n=35

1.2 治疗方法

治疗组患者静脉滴注托珠单抗注射液(商品名:雅美罗,日本 Chugai Pharma Manufacturing Co.Ltd,批准文号:注册证号S20130021,规格:80 mg:4 mL),每4周一次, 每次8 mg·kg-1,对于体质量>100 kg的患者,单次滴注剂量不得大于800 mg。对照组患者口服来氟米特片(江苏亚邦爱普森药业有限公司,批准文号:国药准字H20080420,规格:每片10 mg),第1~3天,50 mg·d-1;第4天至治疗结束,20 mg·d-1。两组治疗周期均为24周。

1.3 观察指标

①统计并比较两组年龄、病程及性别比例等临床资料。②分别于治疗前及治疗过程中记录关节肿胀度、关节疼痛度、晨僵时间、红细胞沉降率(ESR)、C-反应蛋白(CRP)、重组人源化抗人白细胞介素 6(IL-6)及重组人源化抗人白细胞介素8(IL-8)。③比较两组治疗效果。疗效判定:计算每个患者的疗效平均指数(EAI=治疗单项指标改善百分数之和/项目总个数)用于判定治疗效果。缓解:治疗后EAI改善≥90%;显效:治疗后EAI改善≥60%,<90%;有效:治疗后EAI改善≥30%,<60%;无效:治疗后EAI改善<30%或出现负值(加重)。总有效率(%)=(缓解+显效+有效)病例数/总病例数×100%。④统计患者在治疗过程中出现的药物不良反应,比较药物不良反应发生率。

1.4 统计学方法

采用SPSS19.0版统计学软件进行数据分析处理,计数资料采取率用(n,%)表示,计量资料以均数±标准差( x ¯ ±s)表示,利用人工和计算机对数据进行再次核查。组间数据比较行χ2、t值检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 两组患者治疗后相关指标

见表2。

表2 两组患者治疗后相关指标比较
Tab.2 Comparison of treatment-related indices between two groups of patients x¯±s,n=35
组别 关节肿胀度 关节疼痛度 晨僵时间/
min		 ESR/
(mm·h-1)		 CRP/
(mg·L-1)		 IL-6 IL-8
分 (μg·L-1)
对照组 5.32±1.14 1.26±0.77 23.81±8.91 36.2±10.1 19.29±7.33 147.3±28.5 1.04±0.31
治疗组 4.02±0.97 0.92±0.47 16.39±7.42 28.3±9.4 15.82±6.81 122.9±20.7 0.92±0.14
t 5.138 2.230 3.786 3.387 2.052 4.098 2.087
P <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05

表2 两组患者治疗后相关指标比较

Tab.2 Comparison of treatment-related indices between two groups of patients x¯±s,n=35

2.2 两组患者疗效比较

见表3。

表3 两组患者疗效比较（例）
Tab.3 Comparison of the efficacy between two groups of patients
组别 例数 缓解 显效 有效 无效 总有效
例 %
对照组 35 12 5 6 12 23 65.71
治疗组 35 17 11 5 2 33 94.29*1

Compated with control group,χ2=8.929,*1P<0.05

与对照组比较,χ2=8.929,*1P<0.05

表3 两组患者疗效比较（例）

Tab.3 Comparison of the efficacy between two groups of patients

2.3 两组患者的不良反应比较

治疗后治疗组不良反应发生率14.29%,显著低于对照组的42.86%,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者不良反应比较 （例）
Tab.4 Comparison of adverse reactions between two groups of patients
组别 例数 腹泻 皮疹 肝肾功
能异常		 呕吐 不良反应
例 %
对照组 35 3 4 5 3 15 42.86
治疗组 35 1 2 1 1 5 14.29*1

Compated with control group,χ2=7.000,*1P<0.05

与对照组比较,χ2=7.000,*1P<0.05

表4 两组患者不良反应比较 （例）

Tab.4 Comparison of adverse reactions between two groups of patients

3 讨论

RA是一种自身免疫性疾病,具有病程长、治疗难度大、致畸致残率大的特点,是我国重要的公共卫生问题之一。该病发病部位多为关节及关节周边软组织,患病关节及其周围组织呈现进行性破坏,受损关节多伴有功能障碍,严重影响患者生活质量。吴丽萍等[2]研究表明,RA的发病率女性高于男性,是男性的2~3倍;欧美国家的发病率明显高于我国。传统药物治疗可减轻患者疼痛,但无法控制该病进一步发展及其对患者关节的损伤。来氟米特是异唑类免疫调节剂之一,贾萍等[3]研究表明,该药作用机制是通过遏制二氢乳清酸脱氢酶及酪氨酸激酶来影响活化淋巴细胞的嘧啶合成,致使DNA合成障碍,进而抑制淋巴细胞增殖及由此导致的机体免疫反应。该药对白细胞及血小板影响较小。陆璧[4]研究证明,用药1年内,该药减缓骨侵蚀及保护关节的作用优于甲氨蝶呤,但长期服药会有不良反应,如全身乏力、腹泻、恶心呕吐、皮肤瘙痒、脱发等。托珠单抗是免疫球蛋白IgG1亚型的重组人源化抗人IL-6受体单克隆抗体,由中国仓鼠卵巢(CHO)细胞通过DNA重组技术制得。张如峰等[5]的研究表明,多种细胞因子共同参与RA的病理过程,IL-6是其中的关键因素,在细胞存活、分化、增殖、凋亡中有重要作用。托珠单抗与IL-6受体进行特异性结合,阻断IL-6信号转导,减少CRP、ESR,增加血红蛋白,减少B细胞活化及软骨转化,抑制T淋巴细胞向Th17细胞的分化,最终控制RA。

本研究通过使用托珠单抗与来氟米特治疗RA患者,结果发现托珠单抗与来氟米特在RA的治疗中均有一定疗效,这与霍爱鑫等[6]研究结果相一致。本研究还发现,治疗后治疗组关节肿胀度、关节疼痛度、晨僵时间、ESR、CRP、IL-6及IL-8显著低于对照组,关节肿胀度、关节疼痛度、晨僵作为RA患者的主要症状,说明托珠单抗可显著缓解RA患者的症状,提高患者生活质量,这与张晶等[7]研究结果较为一致;王硕等[8]研究表明IL-6是一种炎性细胞因子,主要功能是诱导肝脏合成急性期蛋白,其浓度与疾病活性及临床表现密切相关,是RA最主要的致病因子之一。治疗组治疗后IL-6显著低于对照组说明托珠单抗可显著改善实验室炎性指标,与杨兆文等[9]研究结果一致。治疗后治疗组治疗总有效率较对照组显著高,药物不良反应发生率显著低于对照组,说明托珠单抗安全性高于来氟米特。

综上所述,与来氟米特相比,托珠单抗对RA疗效显著,能显著改善炎症指标,缓解患者临床症状,不良反应较少,具有较高的临床推广价值。

The authors have declared that no competing interests exist.
参考文献
[1] 张君. 甲氨蝶呤联合来氟米特治疗类风湿关节炎的疗效[J].职业与健康,2014,30(10):1420-1422.
[本文引用:1]
[2] 吴丽萍,胡晓斐.类风湿性关节炎患者的自我管理研究现状[J].护理学报,2016,23(10):23-26.
类风湿性关节炎病程慢性而迁延，多表现为缓解与发作的病程经过。疾病发作次数和生活质量与患者自我管理水平密切相关，国内外学者越来越重视针对患者自我管理水平的干预研究；本文简要综述了围绕类风湿性关节炎患者服药依从性、功能锻炼及心理干预等自我管理水平的干预研究现状。
DOI:10.16460/j.issn1008-9969.2016.10.023      URL    
[本文引用:1]
[3] 贾萍,荣晓凤,钟玉,等.锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液联合甲氨蝶呤、来氟米特治疗类风湿关节炎的临床观察[J].中国药房,2014,25(44):4174-4176.
[本文引用:1]
[4] 陆璧. 甲氨蝶呤联合来氟米特治疗类风湿关节炎的临床研究[J].河北医药,2014,36(20):3132-3133.
[本文引用:1]
[5] 张如峰,包淑贞.老年类风湿性关节炎患者的血清细胞因子的表达及意义[J].实用临床医药杂志,2014,18(13):26-28.
<strong>摘要:目的</strong>&nbsp; 比较老年类风湿性关节炎(RA)患者和正常对照组血清炎性因子IL-33、IL-13、IL-4及IFN-y的差异以及其与RA评分的相关性。<strong>方法</strong>&nbsp; 分析2012年4月一2014年2月在本院风湿血液科接受住院治疗的老年RA患者的临床资料，并选取相似年龄段的正常体检者作为对照组。比较两组受试者的一般临床信息、炎性因子(包括IL-33、工L-13、IL-4及IFN-们的水平、RA评分与炎性因子的相关性。<strong>结果</strong>&nbsp; 本研究共纳人研究对象70例，其中观察组RA患者38例，对照组32例。观察组患者的IL-33 (t=3.765, P&lt;0.01)，IL-13(t=4.124, P&lt;0.01),IL-4(t=3.687, P&lt;0.01)及IFN-y (t=2.228, P&lt;0.01)水平均显著高于正常对照组；RA评分与IL-33 (r=0.366, P=0.024), IL-13 (r=0.461,P=0.012)均呈线性正相关，而与IL-4、IFN-y并无线性关系。<strong>结论</strong>&nbsp; RA患者血清IL-33、IL-13、IL-4、IFN-y等细胞因子的水平均显著升高，一定程度上其血清细胞因子如IL-33、IL-13的测定能够评估RA的病情进展程度
DOI:10.7619/jcmp.201413009      Magsci     URL    
[本文引用:1]
[6] 霍爱鑫,王淑云,张苗,等.白芍总苷胶囊配合来氟米特治疗类风湿性关节炎的临床疗效[J].陕西中医,2015,36(10):1378-1379.
目的：对关节炎患者类风湿性患病采用对白芍总苷胶囊以及来氟米特联合口服后的临床效果进行分析探究。方法：选取在我院100例接受治疗的类风湿性关节炎发作的患者,将其平均分为治疗组及对照组,对照组采用来氟米特单独治疗,治疗组采用来氟米特联合白芍总苷胶囊治疗,对比分析临床治疗效果以及出现不良症状的人数情况。结果：治疗组研究对象总有效率（96.00%）与对照组总有效率（70.00%）相比明显较高,结果有统计学意义（P〈0.05）。治疗组出现不良症状的人数（6.00%）与对照组出现不良症状的人数（36.00%）比较明显降低,结果有统计学意义（P〈0.05）。结论：关节炎患者类风湿性患病采用白芍总苷胶囊及来氟米特的疗效显著,降低了不良症状的发生,安全且可靠,可以应用。
DOI:10.3969/j.issn.1000-7369.2015.10.060      URL    
[本文引用:1]
[7] 张晶,刘建,周乔,等.托珠单抗治疗难治性类风湿关节炎的临床观察[J].华西医学,2015,30(9):1633-1637.
目的 探讨托珠单抗治疗活动性难治性类风湿关节炎（RRA）的短期临床疗效及安全性。方法 选择 2013 年 10 月－ 2014 年 10 月使用托珠单抗治疗的 RRA 患者 40 例，给予托珠单抗 8 mg/kg，每 4 周输注 1 次，合并用药维持剂量不变。在基线水平，第 1、4、12、16、24 周和停用托珠单抗 4、8 周时分别评价临床和实验室指标。结果 在随访的各时间点患者RRA的各项指标均有一定改善，且随治疗时间的延长，各项指标呈进行性下降趋势。第 1 周时疼痛评分、红细胞沉降率、C 反应蛋白、28 个关节疾病活动度评分（DAS28）和健康评估问卷（HAQ）就有明显下降（P ＜ 0.05），第 12 周时所有患者的炎症指标已降至正常范围，63%（22/35）的患者达到美国风湿病学会制定的疾病活动度缓解 20%，29%（10/35）的患者达到美国风湿病学会制定的疾病活动度缓解 50%。第 24 周时 12例患者达到低疾病活动度（DAS28 评分≤ 3.2 分）及 ACR50。HAQ 评分在治疗第 24 周时最低（3.1±1.6）分，与基线时的（20.2±6.7）分相比差异有统计 学意义（P ＜ 0.01）。停用托珠单抗 4 周时，所有指标回升不明显。停药 8 周时，除了肿胀关节数、C 反应蛋白、DAS28 和 HAQ 无明显反弹外，其余指标均较停药 4 周时有明显增加（P ＜ 0.01）。不良反应主要为肝功能异常和血脂升高，其次为白细胞减少。仅 1 例患者因不良反应停药。结论 托珠单抗对RRA 的疗效确切、快速，安全性良好，停药后其疗效仍能维持 4 ～ 8 周。
DOI:10.7507/1002-0179.20150467      URL    
[本文引用:1]
[8] 王硕,李时荣.VEGF、IL-6在类风湿关节炎发病中的作用研究进展[J].山东医药,2014,54(7):94-96.
[本文引用:1]
[9] 杨兆文,曹金,张立民,等.托珠单抗在类风湿关节炎中的研究进展[J].世界临床药物,2014,35(9):523-526.
[本文引用:1]
资源
PDF (1082KB) | 摘要
PDF下载数    
RichHTML 浏览数    
摘要点击数    
分享
导出
EndNote | Ris | Bibtex
相关文章:
关键词（key words）
托珠单抗
来氟米特
类风湿关节炎
Tocilizumab
Leflunomide
Rheumatoid arthritis
作者
陈赵玲
刘岐焕
刘婧依
蒋小端
薛颖
CHEN Zhaoling
LIU Qihuan
LIU Jingyi
JIANG Xiaoduan
XUE Ying