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医药导报, 2017, 36(12): 1415-1418
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2017.12.021
复方磺胺甲唑联合卡泊芬净治疗卡氏肺孢子菌肺炎疗效和安全性的Meta分析
宋贤, 普琳梅, 马翠莲, 彭琪

摘要:

目的 系统评价复方磺胺甲唑(SMZ-TMP)联合卡泊芬净治疗卡氏肺孢子菌肺炎的临床疗效及安全性。方法 通过检索中国知网(CNKI)、万方、CBM、PubMed、Cochrane Library、EMbase等数据库,收集从建数据库到2016年6月已发表的SMZ-TMP联合卡泊芬净治疗卡氏肺孢子菌肺炎的临床随机对照试验。由2名研究者按照纳入标准独立筛选文献,提取资料和评价质量后,采取RevMan 5.3软件进行Meta分析。对SMZ-TMP联合卡泊芬净治疗卡氏肺孢子菌肺炎的药品不良反应(ADR)发生情况进行描述性分析。结果 共纳入研究5项,样本总数254例。Meta分析结果显示:SMZ-TMP联合卡泊芬净可以提高肺孢子菌肺炎治疗的有效率[RR=1.25,95%CI(1.11,1.42),P=0.000 3<0.05];SMZ-TMP联合卡泊芬净与单用SMZ-TMP治疗比较,不会增加ADR的发生率[RR=0.97,95%CI(0.53,1.77),P=0.91>0.05]。结论 SMZ-TMP联合卡泊芬净治疗卡氏肺孢子菌肺炎(无论是否并发艾滋病)疗效均优于单纯使用SMZ-TMP的疗效,且联合用药安全性良好。

关键词: 磺胺甲唑 ; 复方 ; 卡泊芬净 ; 肺炎 ; 卡氏肺孢子菌 ; Meta分析

Abstract:

1 资料与方法
1.1 纳入标准

①研究类型:试验类型为随机对照试验,无论是否采用盲法;②研究对象:患者性别及年龄均不限,确诊为PCP者;③干预措施:治疗组使用SMZ-TMP+卡泊芬净注射液,对照组使用SMZ-TMP;④结局指标:治疗有效率,不良反应发生率。

1.2 排除标准

①非随机对照试验;②对照设置不合理或不符合纳入标准;③无原始数据或无法查到原始数据;④原始文献采用的临床疗效指标不完全或不规范;⑤结局指标的表述方式无法进行Meta分析者。

1.3 检索策略

计算机检索PubMed、Cochrane Library、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(Wanfang Database)、中国生物医学文献数据库(CBM)等。检索日期为建数据库至2016年6月1日。检索采用主题词与自由词相结合的方式,如中文检索主题词为“(耶)卡氏肺孢子菌肺炎”或“(耶)卡氏肺囊虫肺炎”或“(耶)卡氏肺孢子虫肺炎”或“pcp”或“卡泊芬净”或“复方磺胺甲唑”或“复方新诺明”或“SMZ-TMP”。英文检索主题词为“Pneumonia, Pneumocystis”“caspofungin ”Trimethoprim, Sulfamethoxazole Drug Combination。

1.4 资料提取

由2名评价员独立进行研究纳入和数据的提取,然后核对汇总如果遇到分歧则由第3位研究者决定是否纳入。

1.5 质量评价

按照Cochrane偏移风险评估工具(5.3)对纳入研究的文献质量进行评价。评价指标包括:①采用何种随机分配方法;②是否进行分配隐藏;③实施者与参与者是否双盲;④有无数据缺失;⑤是否选择性报道结果;⑥是否存在其他方面偏倚。针对每一项研究结果,对上述6项做出“低风险”、“高风险”或“不明”的判断。

1.6 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(risk ratio,RR)为疗效分析统计量,计量资料采用均数差(mean difference,MD)为疗效分析统计量;各效应量均以95%可信区间(CI)表示。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。若纳入研究具有足够的一致性(P>0.05,I2<50%)时, 采用固定效应模型进行分析;若纳入研究存在异质性时,分析其异质性来源,对可能导致异质性的因素进行亚组分析、敏感性分析等方法对可能产生临床异质性和统计学异质性的原因进行分析,如果排除干扰因素后结果仍具有异质性,则需要采用随机效应模型进行合并分析。如果研究不存在异质性,则采用固定效应模型进行合并分析。

2 结果
2.1 文献检索结果

初选共检索到81篇,根据排除标准:①为非随机对照性试验68篇;②对照设置不合理或不符合纳入标准3篇;③原始文献采用的临床疗效指标不完全或不规范2篇;④结局指标的表述方式无法进行Meta分析者3篇。最终纳入5篇,患者共254例[4-8]。通过对PubMed、Cochrane Library等的检索未发现符合要求的外文文献,因而未纳入国外研究。

2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价

纳入5个研究的基本特征见表1。纳入5个研究的偏倚风险评价见图1。

表1 纳入研究的基本特征
第一作者及年份 组别 药品名称及剂型 例数 平均年龄/
性别 剂量 疗程/
d
结局指标
男/例 女/例
柴晓青[4] (2013) 对照组 SMZ-TMP片 20 34.2±1.1 18 2 20 mg·kg-1,3次·d-1
治疗组 注射用卡泊芬净+SMZ-TMP片 23 32.1±0.7 19 4 在对照组基础上,给予卡泊芬 20~30 总有效率
净首次剂量70 mg·d-1,第
2次以后50 mg·d-1
相巧丽等[5] (2015) 对照组 SMZ-TMP片 26 51.2(中位数) 17 9 每次2片(每片含SMZ0.4 g、
TMP0.08 g),3次·d-1
治疗组 注射用卡泊芬净+SMZ-TMP片+ 25 51.2(中位数) 15 10 在对照组基础上,给予卡泊芬 14 总有效率、
注射用胸腺肽 净首次剂量70 mg·d-1,第 ADR发生率
2次以后50 mg·d-1;胸腺
肽200 mg·d-1
相巧丽等[6] (2015) 对照组 SMZ-TMP片 26 51.2(中位数) 17 9 每次2片(每片含SMZ0.4 g、
TMP0.08 g),2次·d-1
治疗组 注射用卡泊芬净+SMZ-TMP片 32 51.2(中位数) 21 11 在对照组基础上,给予卡泊芬 14 总有效率、
净首次剂量70 mg·d-1,第 ADR发生率
2次以后50 mg·d-1
马秀珍等[7] (2015) 对照组 SMZ-TMP片 34 40.5±2.6 19 15 每次2片(每片含SMZ0.4 g、
TMP0.08 g),4次·d-1
治疗组 注射用卡泊芬净+SMZ-TMP片 34 40.3±2.1 18 16 先给予卡泊芬净首次剂量 12~15 总有效率
70 mg·d-1,第2次以后
50 mg·d-1,5~8 d后再给
予SMZ-TMP每次2片,
4次·d-1,连用7 d
刘海霞等[8] (2015) 对照组 SMZ-TMP片 24 不明 不明 SMZ-TMP120 mg·kg-1·d-1,
分3次口服
治疗组 注射用卡泊芬净+SMZ-TMP片 10 不明 不明 在对照组基础上,给予卡泊芬净 14 总有效率、
60 mg·d-1 ADR发生率

表1 纳入研究的基本特征

图1 纳入研究的偏倚风险评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效性的分析 纳入的5个研究均报告SMZ-TMP联合卡泊芬净治疗PCP的有效率[4-8]。5项研究对于有效率的判定总体一致,均基于以下标准:显效: 临床症状消失,无发热、咳嗽及呼吸困难,血气分析示低氧血症纠正,X线胸片恢复正常; 有效: 临床症状较前改善,仍有发热,但热峰下降,咳嗽减轻,呼吸困难有所改善,低氧血症需吸氧条件下才能纠正,X线胸片提示较治疗前有所吸收;无效: 临床症状无改善或加重, 甚至出现死亡。总有效率(%)=(显效+有效)/总例数×100%。5个研究采用固定效应模型分析。见图2。两组总有效率比较,差异有统计学意义[RR=1.25,95%CI(1.11,1.42),P=0.000 3<0.05]。SMZ-TMP联合卡泊芬净治疗PCP,能提高疗效。

2.3.2 安全性分析 在纳入的5个研究中,其中3个研究[5-6,8]记录SMZ-TMP联合卡泊芬净治疗的ADR发生情况。刘海霞等[8]研究中,不良反应的判定标准如下。重度:出现肝坏死和(或) 急性肾衰竭, 伴或不伴恶心、呕吐、皮疹;轻度: 有转氨酶升高但无肝坏死和(或) 蛋白尿、血肌酐升高但未达到肾衰竭水平,伴或不伴恶心、呕吐、皮疹;轻微:有恶心、呕吐或皮疹,无肝肾损伤。两组不良反应发生情况, 治疗组总不良反应发生率25.00%,对照组18.18%。另外两项研究[5-6]中未说明不良反应的判定标准,只报告两组药品不良反应发生情况。两组患者在治疗过程中最主要不良反应为恶心、呕吐,少部分出现皮疹、蛋白尿或肝损伤,上述症状经对症治疗后缓解或好转,均未影响治疗过程。相巧丽等[5]报道治疗组恶心3例,呕吐1例,皮疹2例,总不良反应发生率为24.00%; 对照组恶心3例,呕吐2例,蛋白尿1例,肝损伤1例,总不良反应发生率为26. 92%。相巧丽等[6]报道治疗组恶心4例,呕吐2例,皮疹1例,不良反应总发生率为21. 88%; 对照组恶心3例,呕吐2例,蛋白尿1例,肝损伤1例,总不良反应发生率为26. 92%。3个研究的ADR Meta分析结果见图3。两组患者ADR发生率比较,差异无统计学意义[RR=0.97,95%CI(0.53,1.77),P=0.91>0.05]。

图2 两组治疗卡氏肺孢子菌肺炎总有效率比较的Meta分析

图3 两组与对照组药品不良反应发生率比较的Meta分析

3 讨论

本研究共纳入5项研究,纳入研究有明确一致的诊断标准。所纳入研究均对SMZ-TMP联合卡泊芬净治疗PCP的有效性及无效性均有明确判定,且判定标准一致。对两组患者的年龄、性别及用药情况均有详细说明,明确有效率的判定标准的一致性,分析结果具有一定的可信度。从Meta分析结果看,5项研究同质性好。文献[4-7]是观察AIDS合并PCP患者的临床对照研究,文献[8]是观察非AIDS的PCP患者的临床对照研究。5个纳入研究的临床观察结果,SMZ-TMP联合卡泊芬净治疗PCP(无论是否合并AIDS)疗效均优于单用SMZ-TMP。而对于联合用药安全性的观察,文献[5-6,8]报告了SMZ-TMP联合卡泊芬净治疗PCP的ADR发生情况。3项研究ADR发生情况合并分析结果显示联合用药没有增加ADR的发生率。从现有SMZ-TMP联合卡泊芬净治疗PCP的临床研究结果看,认为联合用药没有增加ADR,联合用药安全性较好。

本次研究的局限性:①符合纳入标准的文献仅限于中文,且未检索到有关SMZ-TMP联合卡泊芬净治疗PCP的文献。其原因与SMZ-TMP单用仍是目前治疗PCP的首选治疗方案有关[9];②本次研究纳入文献较少,且合并分析的病例数较少,尽管原始研究的结果均为联合用药的有效率高,有2个研究未对SMZ-TMP联合卡泊芬净治疗PCP的ADR发生情况进行统计及说明[4,7];③纳入研究均未明确提及随机化方法,是否分配隐藏,是否采用盲法等信息,原始文献质量不高。上述问题都可能影响本次研究结果,存在偏倚的可能性。

综上所述,基于现有证据,本次研究结果提示SMZ-TMP联合卡泊芬净治疗PCP的疗效肯定,有利于提高PCP有效率,联合用药没有增加药品不良反应。但是,由于相关临床研究较少,观察病例少,现有研究的质量不高,尚需有高质量、大样本或多中心的临床随机对照试验进一步验证其疗效及安全性。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

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This study of Pneumocystis carinii dihydropteroate synthase (DHPS) mutations in patients with AIDS who have P. carinii pneumonia compares the change in the prevalence of such mutations in the United States, where sulfa-drug prophylaxis is widespread, to that in China, where it is infrequent. The DHPS gene from 145 US patients presenting during 1983-2001 and from 15 Chinese patients presenting during 1998-2001 was amplified by polymerase chain reaction and was sequenced. In the United States, 40% of patients had DHPS mutations; 38% received sulfa-drug prophylaxis. Mutation prevalence increased to 70% during 2000-2001, from 25% during 1994-1995 (P<.01). In China, 7% of patients had DHPS mutations; none received sulfa-drug prophylaxis. The prevalence of P. carinii DHPS mutations has markedly increased in the United States but remains low in China.
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Pneumocystis jiroveci pneumonia may be a life-threatening opportunistic infection in immunosuppressed solid organ transplant recipients. Despite effective treatment with high-dose trimethoprim-sulfamethoxazole and steroids, morbidity is often severe and lethality remains high. New therapeutic approaches are therefore warranted. Caspofungin, a beta-1,3-glucan synthesis inhibitor, has shown activity against the cyst forms of P. jiroveci in experimental animal models. We here report our preliminary clinical experience with caspofungin as an additional drug to the standard trimethoprim-sulfamethoxazole regimen.Four solid organ transplant patients with severe hypoxemic P. jiroveci pneumonia were treated with the combination of trimethoprim-sulfametoxazole and caspofungin. In two cases, caspofungin was added as salvage treatment due to failure of trimethoprim-sulfametoxazole monotherapy.In these four patients, the use of caspofungin as an additional drug to the standard trimethoprim-sulfamethoxazole regimen led to a rapid improvement and a complete cure of pneumonia. No side effects or drug interactions were observed.This preliminary clinical experience suggests that the addition of caspofungin to trimethoprim-sulfamethoxazole, which is active against trophic forms, may provide a synergistic activity against P. jiroveci by fully inhibiting the organism life cycle.
DOI:10.1097/01.tp.0000280546.91617.6c      PMID:17893600      URL    
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目的 探讨艾滋病合并肺孢子菌肺炎的治疗疗效.方法 选择23例艾滋病合并肺孢子菌肺炎患者作为观察组,应用卡泊芬净和复方磺胺甲噁唑联合治疗,另选择同期同病患者20例作为对照组,单纯应用复方磺胺甲噁唑治疗,比较两组患者的疗效.结果 观察组患者显效8例,有效9例,无效4例,死亡2例,总有效率73.91%,CD4+T淋巴细胞数、病毒载量、血气分析等指标变化比对照组患者有明显优势,两组差异有统计学意义(p<0.05).结论 卡泊芬净和复方磺胺甲噁唑联合治疗艾滋病合并肺孢子菌肺炎,治疗效果良好,具有较强推广作用.
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[6] 相巧丽,魏月霞,姚彦芬.卡泊芬净联合小剂量复方新诺明治疗肺孢子菌肺炎疗效观察[J].临床合理用药,2015,8(8A):69-70.
目的观察卡泊芬净联合小剂量复方新诺明治疗肺孢子菌肺炎的临床疗效。方法将肺孢子菌肺炎患者58例随机分为2组,对照组26例给予常规对症支持及小剂量复方新诺明治疗,观察组32例在对照组治疗的基础上给予卡泊芬净治疗,比较2组患者的临床疗效和不良反应。结果观察组总有效率为96.88%显著高于对照组的80.77%,差异有统计学意义(P0.05)。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P0.05)。结论卡泊芬净联合小剂量复方新诺明治疗肺孢子菌肺炎效果显著,安全性好,值得临床推广应用。
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[7] 马秀珍,余花,莫晨玲.卡泊芬净联合复方磺胺甲<inline-graphic xlink:href="1004-0781-36-12-1415/img_8.jpg"/>唑治疗艾滋病合并肺孢子菌肺炎效果分析[J].青海医药杂志,2015,45(3):8-9.
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目的:观察复方新诺明片联合卡泊芬净治疗非免疫缺陷病毒感染(AIDS)者耶氏肺孢子菌肺炎(PCP )的疗效和不良反应。方法根据患者住院时间选取非AIDS PCP 患者10例作为治疗组,24例为对照组,治疗组使用复方新诺明片联合卡泊芬净治疗,对照组单用复方新诺明治疗,比较两组临床治疗效果。结果治疗组有效率为 80.00%,高于对照组的45.83%,差异有统计学意义(P0.05)。结论复方新诺明片联合卡泊芬净治疗非AIDS PCP 肺炎效果满意,不良反应轻微,值得临床推广。
[本文引用:4]
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[本文引用:1]
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