妊娠周期对临床决定用药方案起到至关重要的作用。胎儿对药物的敏感性在妊娠的不同时期有很大差别^[1]。孕妇受精后2周(孕4周)内,药物对胚胎的影响具有“全”或“无”现象,即自然流产或正常发育,又称为不敏感期。受精后3~8周(孕5~10周),是大多数器官分化、发育、形成的阶段,最容易受药物影响,可发生严重畸形,如神经组织于受精后20~40 d,四肢于受精后24~46 d。此时间段又称为高敏感期。受精后第9周(孕11周)至14周(孕16周),仍有一些结构和器官尚未完全形成,用药后可能会造成某些畸形,如腭和生殖器。受精14周(孕16周)后,组织器官分化大体完成,药物对胎儿的影响主要表现为生长与功能发育。因此,在9~38周又称为低敏感期。

药物对胎儿产生不良影响最主要的因素是药物本身的性质、药物剂量、使用药物持续时间、用药途径^[2]。药物脂溶性越高、分子量越小、解离度越低、血浆蛋白结合率越低,越容易透过胎盘屏障,转运至胎儿;大剂量的药物、用药的持续时间长及重复用药,均会加重对胎儿的影响。同时,药物的安全性也影响胎儿的发育。目前,美国食品药品管理局(FDA)提出了更好的安全性评价方法。要求说明书采用更详细的描述^[3];但由于我国没有实行妊娠期用药安全性分级制度,西药的妊娠期用药风险评估一般仍采用FDA的妊娠用药分级(即A、B、C、D及X)。

当母亲给孩子哺乳时,药物可能通过母乳进入孩子体内,因此乳汁中药物的安全性,应充分考虑经血浆转运到乳汁中的药量及速度,与药物的脂溶性、分子量、蛋白结合率、半衰期、血浆与乳汁的pH值有关^[4]。根据药物性质,哺乳期妇女应选择脂溶性低、分子量大、蛋白结合率高的药物,这类药物不易进入乳汁;弱酸性药物,在乳汁中浓度低于血浆中浓度;宜选择半衰期短的药物,可减少两次哺乳间隔时间。

必须用药的哺乳期妇女,因乳汁中药物浓度随血药浓度波动,用药时间尤为重要。哺乳期患者应在用药前授乳,并在用药后尽量延长下次授乳时间间隔。若母亲因疾病必须长时间服药,而所用药物对孩子影响较大,应停止哺乳,实行人工喂养;恢复哺乳可在停药5个半衰期后恢复。

孕妇,28岁。既往有甲状腺功能减退病史10年,间断性口服“左甲状腺素钠片”,病情稳定。入院诊断:多形性红斑,孕7周+1 d。入院体检:面颈部、躯干、四肢可见泛发对称分布的大小不等的水肿性红斑、风团、部分红斑中央色泽降暗,呈靶形损伤。入院后,给予葡萄糖酸钙注射液20 mL·d^-1,维生素C注射液3.0 g·d^-1,静脉滴注;炉甘石+复方樟脑软膏,外用;入院1 d后,皮损消褪不明显,伴瘙痒明显,仍有较多新发水肿性红斑,追加诊断:荨麻疹性血管炎(urticarial vasculitis,UV)。分析:UV是一种皮损似荨麻疹但组织病理上呈白细胞破碎性血管炎改变的临床病理症候群,以单个皮损持续超过24 h,消褪后留下出血点或色素沉着斑为特征;易发生系统性损伤,关节、肺、胃肠道和肾脏常受累,严重者亦可致喉头水肿或休克。该患者面颈部、躯干、四肢可见泛发对称分布的大小不等的水肿性红斑、风团;抗过敏、止痒治疗24 h后,皮损不消褪,仍有较多新发水肿性红斑,瘙痒明显;白细胞计数13.63×10⁹·L^-1,中性粒细胞比值83.2%;根据病情,可使用糖皮质激素治疗,早期应用可有效预防肾脏损伤等并发症^[5]。患者,孕7周+2 d,处于胚胎器官分化发育阶段,此时胎儿最容易受药物影响。糖皮质激素可透过胎盘,引起胎盘功能不全,影响胎儿生长发育或死胎的发生,但尚未证明对人类有致畸作用,FDA分类为C类。全身性使用糖皮质激素对胎儿生长发育影响较大,建议医师让患者充分知情同意后,再使用糖皮质激素;初始剂量一般相当于泼尼松1 mg·kg^-1·d^-1,分次口服或静脉滴注,待皮损消退后逐渐减量维持^[6]。由于疾病本身可引起白细胞计数、中性粒细胞比值升高,红细胞沉降率加快,目前血常规异常并不能完全提示皮肤感染存在,建议考虑降钙素原(PCT)、C反应蛋白(CRP)等检验值,再综合考虑是否使用抗菌药物,目前暂不使用。3 d后复查血常规示白细胞计数14.58×10⁹·L^-1、中性粒细胞比值93%,CRP 33.64 mg·L^-1、PCT 0.050 ng·mL^-1;患者皮损逐渐好转,白细胞计数、中性粒细胞比值、CRP升高考虑与疾病本身及使用糖皮质激素的使用有关,不考虑皮肤感染。

孕妇,27岁。既往体健,近2 d出现头痛症状。静息5 min后,取坐位,两次测同侧血压150/98 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、148/100 mmHg,4 h后复测血压。临床诊断:妊娠高血压,孕25周+3 d。分析:妊娠期妇女降压治疗的目的是预防心脑血管意外和胎盘早剥等严重母胎并发症^[7]。常用降压药物有β受体阻断药、钙离子通道拮抗药及中枢性肾上腺素能神经拮抗药等药物。常用口服降压药物有拉贝洛尔(证据等级Ⅰ-A)、硝苯地平(证据等级Ⅰ-A)或硝苯地平缓释片(证据等级Ⅱ-B)等;如口服药物血压控制不理想,可使用静脉用药,常用有:拉贝洛尔、酚妥拉明;孕期一般不使用利尿药降压,以防血液浓缩、有效循环血量减少和高凝倾向。孕妇处于孕25周+3 d,胎儿组织器官大体分化完成;根据医院药品供应情况,选用硝苯地平片控制孕妇血压。建议给予硝苯地平片5~10 mg口服,每天3次。降压过程力求血压下降平稳,快速血压不可低于130/80 mmHg,以保证子宫-胎盘血流灌注。告知患者每日监测血压,适当锻炼,控制盐的摄入(<6 g·d^-1)。

哺乳期妇女,30岁。因尿频、尿急、尿痛,发热,最高38.2 ℃就诊。血常规:白细胞计数12.98×10⁹·L^-1,中性粒细胞比值78.3%;肋脊角叩击痛。临床诊断:急性肾盂肾炎。医嘱给予注射用头孢噻肟钠2.0 g,bid,静脉滴注。患者询问:正处于哺乳期,头孢噻肟钠能否使用,该药乳汁分泌情况,用药期间应如何调整哺乳?

分析:患者尿频、尿急、尿痛,伴发热,诊断为急性肾盂肾炎,致病菌以革兰阴性埃希菌为主,其中以大肠埃希菌最常见,占70%以上;应选择左氧氟沙星或β-内酰胺类,静脉用药,病情稳定后改为口服药物,疗程14 d^[8]。左氧氟沙星属于氟喹诺酮类药物,在动物实验中对幼年动物可致软骨损伤,且该药半衰期长;该患者应选择半衰期短的β-内酰胺类(第2,3代头孢菌素)。考虑到暂停母乳可能对婴幼儿产生的不利影响,药师建议,若为治疗需要,在母乳喂养期间使用头孢噻肟是可以接受的,即使头孢噻肟钠可少量分泌到乳汁,也并不会对母乳喂养的孩子造成不良影响^[9]。告知患者,母乳喂养期间需要关注幼儿是否有胃肠道菌群的破坏导致腹泻或发生鹅口疮的状况发生。头孢噻肟钠静脉注射的半衰期为0.84~1.25 h,理论上,停药后5个半衰期在体内消除完毕。研究表明,给予头孢噻肟2.0 g,bid,4 d后乳汁中药物浓度平均峰值水平为0.68 mg·L^-1(0.29~1.57 mg·L^-1),停药后12 h,乳汁中无法检测出药物残留^[9]。

哺乳期妇女,31岁。电话咨询临床药师,使用低分子肝素期间是否可以哺乳?若不建议哺乳期妇女使用,停用后多长时间可恢复哺乳?分析:因厂家生产工艺不同,各种低分子肝素的分子量、糖链末端结构、糖链上取代基的数目和位置,抗凝活性有所不同;详细询问患者,开具的是依诺肝素钠(进口)。有限的信息表明,每天给予依诺肝素钠40 mg,不会对母乳喂养的婴儿造成任何不良影响,因为其分子量是2 000~8 000,不易向乳汁转运,也不会被婴儿从母乳中吸收,不需要特别的预防措施^[10]。且药品说明书规定,由于新生儿不可能经胃肠道吸收本品,因此哺乳期妇女使用依诺肝素治疗并无禁忌;哺乳期妇女可以使用依诺肝素。依诺肝素的清除方式是单相的,单次皮下注射后半衰期约为4 h,重复给药后半衰期可延长至7 h,药物消除不受给药剂量影响。研究表明,12例接受依诺肝素皮下注射的哺乳期妇女(10例每天剂量20 mg,2例每天剂量40 mg),在产后5~7 d,完全母乳喂养状态的新生儿中,在母乳喂养后1.5~3 h内就无法检测到抗Xa水平,且所有新生儿均未发现出血^[11]。由于人乳是持续产生在体内而不贮留,且依诺肝素不分泌于乳汁^[12];因此可在哺乳后,立即皮下注射依诺肝素钠即可。告知患者,用药过程中母亲需定期监测血小板计数、肝功能;若孩子因某种原因须行手术治疗,应在手术前测定孩子凝血酶原时间。