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医药导报
医药导报, 2017, 36(12): 1448-1456
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2017.12.031
治疗非小细胞肺癌新药——布格替尼(brigatinib)
陈本川编译
湖北丽益医药科技有限公司,武汉 430205

作者简介 陈本川(1936-),男,福建厦门人,研究员,从事药物化学、药物信息调研工作。 电话:027-81628599-5110,E-mail:chbch36@com。
中图分类号: R979.1     文献标识码: A     文章编号: 1004-0781(2017)12-1448-09
摘要:

布格替尼(brigatinib)最初由美国Ariad制药公司研制。Ariad制药公司后来被武田制药株式会社收购,成为武田制药旗下的子公司,负责在美国上市和销售。布格替尼是新一代的酪氨酸激酶(TK)抑制药,对间变性淋巴瘤激酶(ALK+)转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者有显著的疗效,2016年8月30日美国食品药品管理局(FDA)授予布格替尼对第一代ALK+NSCLC治疗药克唑替尼(crizotinib)已进展或不能耐受的患者以突破性疗法和用于ALK+NSCLC治疗罕用药地位,给予上市申请优先审评及允许申请资料滚动递交的待遇。FDA 于2017年4月28日批准布格替尼上市,商品名为Alunbrigtm®。该文对布格替尼的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。
关键词: 布格替尼 ; brigatinib ; 酪氨酸激酶 ; 间变性淋巴瘤激酶 ; 癌 ; 肺 ; 非小细胞

Abstract:

肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一, 病死率居所有恶性肿瘤的首位。肺癌分为小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),其中NSCLC占肺癌的85%,包括鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma)、腺癌(adenocarcinoma)和大细胞未分化癌 (large cell undifferentiated carcinoma);SCLC仅占15%。NSCLC与SCLC相比,其癌细胞生长分裂较慢,扩散转移相对较晚。约75%的NSCLC患者发现时已处于中晚期,5年生存率很低。而间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)基因重排是NSCLC患者中染色体倒位形成棘皮动物微管相关类蛋白4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4,EML4)与ALK基因重排形成的融合基因(EML4-ALK),亦称ALK基因阳性,是促使NSCLC发生和进展重要的肿瘤驱动新基因,其发生率占SCLC患者的3%~5%。由美国辉瑞公司研制的第一代ALK酪氨酸激酶抑制药克唑替尼(crizotinib)是ATP竞争性酪氨酸酶抑制药,能有效地针对NSCLC个体化靶向治疗中发挥重要作用。 从2011年至今,美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)和欧洲肿瘤医学会(European Society for Medical Oncology, ESMO)历年发布的NSCLC诊疗指导原则都推荐作为ALK+(阳性)NSCLC的一线治疗首选治疗药物。2011年8月28日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市, 2014年9月18日克唑替尼2种规格的胶囊剂获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)的进口注册证,用于治疗晚期或转移性ALK+NSCLC。然而,尽管克唑替尼在ALK+患者获得良好中位无进展生存期(progressionfree survival, PFS)和客观缓解率(objective response rate, ORR),但克唑替尼不能越过血-脑屏障,无法治疗中枢神经系统内ALK+肺癌;而且,NSCLC不断产生新的基因亚型,最终难逃耐药性而治疗失败的命运。Brigatinib暂译名为布格替尼,其他译名为布吉替尼、布里替尼、布吉他滨等。代号为AP26113,英文化学名为5-chloro-N4-[2-(dimethylphosphoryl)phenyl]-N2-{2-methoxy-4[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl}pyrimidine-2,4-diamine;中文化学名为5-氯-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1基)哌啶-1-基]苯基}-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺。布格替尼最初由美国Ariad制药公司研制,该公司后被日本武田(Takeda)制药株式会社收购,成为武田制药旗下的子公司,负责在美国上市和销售。布格替尼是新一代酪氨酸激酶(TK)抑制药,对ALK+转移性NSCLC有显著的疗效,2016年8月30日美国FDA授予布格替尼对第一代ALK+NSCLC治疗药克唑替尼(crizotinib)已进展或不能耐受的患者以突破性疗法和用于ALK+NSCLC治疗罕用药地位,给予上市申请优先审评及允许申请资料滚动递交的待遇[1]。FDA 于2017年4月28日批准布格替尼上市,商品名为Alunbrigtm®。

1 非临床药理毒理学
1.1 致畸、致突变

尚未对布格替尼进行致癌性研究。在体内,对大鼠哺乳动物红细胞微核试验,用布格替尼处置,能致染色体损伤;但在体外,Ames试验或哺乳动物染色体畸变试验均为阴性[2]。

1.2 对生殖能力的影响

尚未专用布格替尼对动物生育能力的影响进行研究,给予雄性大鼠重复喂饲低至20%人用剂量(180 mg)的接触量时,观察到出现睾丸毒性,包括睾丸、精囊和前列腺体质量较轻和睾丸小管退行性变性。在2个月的恢复期间,这些不良效应未见可逆性变化。在雄性猴的试验中,观察到睾丸缩小,在显微镜下看到精子产生率低下,但在恢复期内,这些不良效应可逆[2]。

2 临床药理毒理学
2.1 作用机制

布格替尼是酪氨酸激酶抑制药,在体外及临床上能达到的浓度下,对多种激酶,包括ALK,ROS1原癌基因(C-ros proto-oncogene 1)、胰岛素样生长因子-1受体(insulin-like growth factor 1 receptor,IGF-1R)和FMS样的酪氨酸激酶3(fms-like tyrosine kinase, FLT-3)以及表皮生长因子受体(EGFR)缺失和点突变有抑制活性。在体内外试验,布格替尼抑制ALK自身的磷酸化和ALK介导下游信号蛋白STAT3,AKT,ERK1/2和S6的磷酸化。布格替尼在体外也抑制表达EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白细胞系的增殖,以及在小鼠中显示出抑制EML4-ALK+NSCLC异种移植物生长的剂量相关作用。在临床上可实现浓度≤500 nmol·L-1,布格替尼在体外抑制表达EML4-ALK细胞和17突变体的存活率,这些突变体与对ALK抑制药的抗药性有关联,包括克唑替尼及EGFR-Del (E746-A750)、ROS1-L2026M、FLT3-F691L和FLT3-D835Y等。在体内布格替尼对4种EML4-ALK突变体也显示出抗肿瘤活性,包括经克唑替尼治疗后病情已进展的NSCLC患者,从血浆分离确定的G1202R和L1196M突变体。布格替尼能降低小鼠颅内植入带有驱动肿瘤细胞系的ALK负荷并延长小鼠的存活期[1-2]。

2.2 药效学

2.2.1 体内外抑制非小细胞肺癌激酶及其基因突变体的活性 体外激酶试验,布格替尼抑制ALK及其突变体有很强的活性。抑制ALK 的半数抑制浓度(IC50)为0.6 nmol·L-1,ALK突变体C1156Y为0.6 nmol·L-1,F1174L为1.4 nmol·L-1,L1196M为1.7 nmol·L-1,G1202R为4.9 nmol·L-1和R1275Q为6.6 nmol·L-1。对ROS1、FLT3、FLT3突变体D835Y和EGFR突变体L858R的IC50为1.5~2.1 nmol·L-1;对EGFR带有T790M耐药突变体L858R/T790M及原生EGFR IGF-R1和INSR突变体抑制活性稍低,IC50为29~160 nmol·L-1。布格替尼抑制各种间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和NSCLC细胞系表达NPM-ALK 或EML4-ALK融合细胞的增长,抑制50%细胞增长的浓度(GI50)为4~31 nmol·L-1。在这些细胞系中抑制ALK磷酸化的IC50为1.5~12 nmol·L-1,而3株ALK阴性ALCL和NSCLC细胞系中,布格替尼的GI50分别为503和2 387 nmol·L-1。在体外,布格替尼对一组17株已使克唑替尼、舍瑞替尼 (ceritinib)和艾乐替尼(alectinib)产生抗药性的ALK突变体仍有充分地抑制活性,IC50为9~184 nmol·L-1;除L1198F突变体之外,布格替尼比克唑替尼的所有突变体的抑制活性高2.2~77倍,克唑替尼对这些突变体的IC50为170~1 109 nmol·L-1;布格替尼比舍瑞替尼的L1152R/P、C1156Y、L1198F和G1269A突变体的抑制活性高3倍以上;也比艾乐替尼的L1152R,I1171N,V1180L,L1196M,G1202R和G1269A突变体的抑制活性高3倍以上。小鼠ALCL ALK+ 卡氏肉瘤-299和NSCLC的H2228异种移植模型给予口服布格替尼10,25或50 mg·kg-1,每天一次,抑制肿瘤活性与剂量有相关性。直接给予小鼠颅内注射NSCLC ALK+ H2228细胞建立原位脑肿瘤模型,口服布格替尼25 和 50 mg·kg-1,每天一次,中位存活期分别为62和64 d,与克唑替尼每天口服100 mg·kg-1比较,其中位存活期为47.5 d, 赋形剂为28 d[1,3] 。

2.2.2 心脏电生理学 在123例患者中,分别口服布格替尼30~240 mg,每天1次,相当于批准服药剂量为每天180 mg的16.7%~133.3%,评估其是否潜在延长QT间期。结果表明布格替尼对QT间期的影响无临床意义[2]。

2.3 药动学

分别口服布格替尼90和180 mg,每天1次,达到稳态药物浓度峰值(Cmax)的几何均值和变异系数(CV)分别为552 ng·mL-1 (65%)和1 452 ng·mL-1 (60%);相应的药物浓度-时间曲线下面积(AUC0-Tau)和CV分别为8 165 ng·h·mL-1 (57%)和20 276 (56%) ng·h·mL-1。在60~240 mg剂量(相当于批准剂量的0.3~1.3倍)的范围内,单次服药与重复服药,全身药物接触量与剂量呈正相关。重复服药后,蓄积比均值为1.9~2.4[1-2]。

2.3.1 吸收 单次口服布格替尼30~240 mg后,达到Cmax的中位tmax为1~4 h。健康受试者进食高脂餐(约3.85 kJ,含碳水化合物58 g,脂肪59 g和蛋白质40 g)后服药,与隔夜空腹比较,Cmax降低13%,AUC不受影响[1-2]。

2.3.2 分布 布格替尼与人血浆蛋白结合率为66%,在体外,蛋白结合率与药物浓度无关。血与血浆浓度的比值为0.69。口服布格替尼180 mg,每天1次,稳态时表观分布容积(Vz/F)均值为153 L[1-2]。

2.3.3 消除 口服布格替尼180 mg,每天1次,稳态时表观口服清除率(CL/F)均值为12.7 L·h-1,血浆消除半衰期(t1/2)均值为25 h[1-2]。

2.3.4 代谢 在体外,布格替尼主要被CYP2C8和CYP3A4酶代谢。健康受试者单次口服带放射性标记的布格替尼180 mg,两种主要代谢途径是N-去甲基化和与半胱氨酸共轭结合。未变化的原形药及其主要代谢物AP26123是循环中主要的放射性组分,分别占92%和3.5%。稳态时,AP26123的AUC<10%布格替尼的AUC,在体外,代谢物AP26123抑制ALK的活性约为布格替尼的33.3%[1-2]。

2.3.5 排泄 健康受试者单次口服带放射性标记的布格替尼180 mg,粪回收65%剂量,尿液回收25%剂量[1-2]。

2.3.6 特殊人群的药动学 ①肝损伤患者:肝消除是布格替尼排泄的主要途径,肝损伤可能使血中布格替尼浓度增加。根据一项群体药动学分析,49例轻度肝损伤受试者[总胆红素(T-BiL)在正常上限(ULN)之内和天冬氨酸氨基转移酶(AST)>ULN或T-BiL>1~1.5倍ULN及AST为任何值],与377例肝功能正常受试者(T-BiL和AST均正常)比较,两组的布格替尼接触量相似;尚未对中度(T-BiL>1.5~3.0倍ULN和AST为任何值)及严重(T-BiL>3.0倍ULN和AST为任何值)肝受损损伤患者进行布格替尼的药动学研究。②肾损伤患者:根据一项群体药动学分析,125例受试者有轻度肾损伤 [肌酐清除率(CLcr)60~<90 mL·min-1],34例受试者为中度肾损伤(CLcr 30~<60 mL·min-1)与270例肾功能正常受试者(CLcr≥90 mL·min-1)比较,各组对布格替尼的接触量相似,提示轻度至中度肾损伤患者无需剂量调整。临床试验尚未包括严重肾损伤患者(CLcr<30 mL·min-1) [1-2]。

3 临床试验
3.1 临床试验概况

研发公司计划开展5项临床研究,其中,一项Ⅲ期临床试验尚在招募患者,已进行的4项临床研究,纳入669例患者,包括Ⅰ/Ⅱ期临床试验1项,137例,Ⅱ期临床试验2项262例,Ⅲ期临床试验1项270例。至美国FDA批准上市之际,已完成Ⅰ/Ⅱ期和Ⅱ期临床试验各1项,另一项Ⅱ期临床处于数据整理阶段,一项Ⅲ期临床试验正在进行中,预计至2019年下半年完成[1-2,4-5]。

3.1.1 临床实验入选标准 ①组织学或细胞学确诊为局部进展或转移性ALK+非小细胞肺癌(NSCLC)。②必需满足下列两种标准之一:其一,采用Vysis® ALK细胞荧光原位杂交探针试剂盒测试,确诊为ALK重排阳性;其二,用不同的测试方法和可能得到的组织样品,用Vysis® FISH探针测试,证实ALK+。所测试的组织样品最好取自克唑替尼治疗后进展的活检样品,若不能获得,可用归档的肿瘤组织样品。③由研究者或主治医生评估受试者是在克唑替尼治疗后疾病进展。④按照实体肿瘤的疗效评价标准1.1版(RECIST v1.1),至少有一处可量度的病灶,之前辐射损伤不作为靶损伤。除非前3个月内实施全脑放疗或立体定向放疗外科手术及术后有明确的放射学进展。⑤按美国国家癌症研究所(National Cancer Intitute,NCI)有关不良事件共同术语标准4.0版 (CTCAE, v4.0),在之前抗癌治疗出现的毒性已恢复至≤2级。⑥男、女受试者≥18岁。⑦预期寿命≥3个月。⑧有足够的器官和血液功能可供检测,如:丙氨酸氨基转移酶(ALT)和(或)AST≤2.5倍ULN,肝转移者,可接受≤5倍ULN;血清T-BiL≤1.5倍ULN,Gilbert综合征受试者,允许<3.0倍ULN;血清肌酐≤1.5倍ULN;中性粒细胞绝对计数(ANC) ≥1 500·μL-1;血小板计数(PLT)≥75×109·L-1;血红蛋白≥100 g·L-1。⑨体能状态评分≤2分。⑩扫描心电图(ECG)评估,QT间期正常,QT间期校正值(QTcF),男性≤450 ms,女性≤470 ms。 有生育潜能的女性在登记参与临床试验前,需有孕检阴性诊断报告。 有生育潜能的男、女受试者,在其性伴侣参与试验的全过程需同意使用高效避孕措施。 参与试验者签署知情同意书,注明知情同意书的日期,表明获悉研究所有相关内容,包括潜在的风险和参与的意愿。 愿意并能遵守定期随访[1-2,4-5]。

3.1.2 临床试验排除标准 ①之前接受过除克唑替尼之外的其他酪氨酸激酶抑制药;②第1个疗程的首日,服第1剂布格替尼的3 d 内,接受克唑替尼;③接受过细胞毒性化疗药和在研的药物,或14 d内进行放疗;而立体定向放射外科治疗或立体定向体测放射外科治疗除外;④在第1疗程的首日,服第1剂布格替尼后接受单抗或30 d内做过大手术;⑤此前3年内诊断出有其他原发性恶性肿瘤,除非已充分治疗过,允许3年内曾罹患过非恶性皮肤癌、原位宫颈癌或前列腺癌;⑥神经系统不稳定或需要增加糖皮质激素剂量的中枢神经系统转移症状;⑦近期有脊髓压迫征;⑧有明显的,不受控制的或活动性心血管疾病,但不限于这些疾病,如:服首剂布格替尼前6个月内,发作心肌梗死、不稳定的心绞痛,充血性心力衰竭,治疗医师确定为明显的房性心律失常病史,任何室性心律失常病史和发作脑血管意外事件及短暂性脑缺血;⑨有肺间质疾病或与药物相关肺炎病史;⑩有持续性或活动性感染,考虑静脉注射抗生素以控制感染; 已知有人免疫缺陷病毒(HIV)感染病史,无感染病史不必检测; 服布格替尼首剂前3个月有胃肠道出血病史或有明显的出血症状; 已知或怀疑对布格替尼及其辅料过敏性反应; 吸收不良综合征或其他影响研究药物吸收的胃肠道疾病; 研究者任认为可能危害受试者安全或干扰研究药物评价的任何条件及疾病; 孕期或哺乳期[1-2,4-5]。

3.1.3 临床疗效主要观察指标 ①Ⅰ期临床疗效主要观察指标是为Ⅱ期临床推荐用药剂量,确定最大耐受剂量(maximum tolerated dose,MTD)或略低于MTD,为期28 d, MTD的定义为在第1疗程前28 d内,6例可评估的受试者,≤1例体验到剂量限制毒性反应(dose limiting toxicities,DLT);②Ⅱ期临床疗效主要观察指标由研究者确定客观缓解率(objective response rate,ORR),时限为筛选期和整个15疗程期间,每隔8周,于奇数疗程的第1天及每3个疗程,直至疾病发展或试验截止日期,约20个月。研究者根据RECIST v1.1评估ORR,包括完全缓解(confirmed complete response,CR)和部分缓解(partial response,PR),CR的定义为开始应答后≥4周。所有靶病变的淋巴结外的病灶全部消失,所有病理性淋巴结短轴下降至<10 mm;对非靶病变的淋巴结外病灶也全部消失,淋巴结病灶必需是非病理性,其尺寸为短轴<10 mm和肿瘤标志物水平都正常。PR为靶病灶最长直径总和(sum of the longest diameters,SLD) 以基线为参考值,至少降低30%,精确计算双侧的95%置信区间(CI),研究者评估的ORR置信区间>20%[1-2,4-5]。

3.1.4 临床疗效次要观察指标 ①治疗中受试者至少出现一项不良反应事件的比例,时限为报告任何不良事件的时间或服首剂至直至试验截止期,约50个月。②最佳总缓解率,时限为筛选期,每隔8周,直至试验截止期,约50个月。其定义为按照RECIST v1.1标准,由研究者评估受试者达到CR, PR,病情稳定 (stable disease,SD) 或疾病进展(progressive disease,PD)的比例;以下各项检测时限均与②相同。应答持续时间,其定义为首次满足CR/PR测量标准的时间至客观记录疾病进展或任何原因死亡时间的间隔。④无进展生存期(PFS),其定义为服首次剂量的时间至客观记录疾病进展或任何原因死亡时间的间隔。⑤总生存期(OS),其定义为服首次剂量的时间至任何原因死亡时间的间隔。⑥颅内的客观缓解率,按照修订后RECIST v1.1标准,其定义为颅内中枢神经系统达到CR或PR受试者的比例。⑦颅内持续缓解时间,其定义为首次满足脑转移的CR/PR测定标准至记录疾病进展或任何原因死亡时间的间隔;若受试者最后评估时既无进展也未死亡,颅内持续缓解时间,用Kaplan-Meier法计算累积颅内持续缓解时间。⑧颅内无进展存活时间,其定义为服首剂的时间至第一次记录脑进展或任何原因死亡时间的间隔,也可用Kaplan-Meier法计算累积颅内无进展生存时间[1-2,4-5]。

3.2 临床试验一

临床试验编号为NCT01449461。此项试验为单组、无对照、多中心、开放标签的I期和Ⅱ期临床试验,评估布格替尼对ALK+NSCLC患者经克唑替尼治疗或未经治疗的疗效。共纳入患者137例,分为Ⅰ期剂量递增试验(n=66),布格替尼剂量为30~300 mg,口服,qd或bid,设10个剂量组,28 d为1个疗程,确定3组为无限制毒性反应 (DLT)剂量的给药方案:A为90 mg,qd;B为180 mg,qd和C为180 mg,qd。前7 d 为90 mg,qd的诱导期,进入Ⅱ期扩大临床试验(n=71)。Ⅱ期分为5个试验组:第1组有ALK重排和未经ALK治疗NSCLC患者(n=4),剂量B或C各2例;第2组有ALK重排和对克唑替尼耐药NSCLC患者(n=42),8例剂量A,9例剂量 B,24例剂量C,1例服90 mg,bid.; 第3组EGFR T790M突变和对EGFR激酶抑制药耐药的NSCLC患者(n=1),服剂量C;第4组NSCLC ALK或ROS1异常患者(n=18),15例服剂量B,3例服剂量C;第5组ALK重排,未服过或对克唑替尼治疗耐药,颅内有活动性CNS转移NSCLC患者(n=6),服剂量A、B和C各2例。试验结果为ORR:第1组为4/4,95% CI (40%,100%);第2组为73.8%(31/42),95% CI (58%,86%);第3组为0%;第4组为3/18,95% CI(4%~41%);第5组为5/6,95% CI(36%,100%)。中位PFS,第1组为未达到(not reached,NR),95% CI (7.4,NR)个月;第2组为14.5个月,95% CI (9.2,NR)个月;第3组仅1例于7.4个月疾病进展;第4组为1.8个月,95% CI (1.7,3.7)个月;第5组6例患者均无进展或死亡报告。1年OS,第1组为100%,95% CI(100%,100%);第2组为83%,95% CI(68%,92%);第3组为100%,95% CI(100%,100%);第4组为53%,95% CI(28%,74%);第5组为100%,95% CI(100%,100%)。 汇总Ⅰ和Ⅱ期临床试验所有ALK重排的NSCLC患者(n=79),其中,经克唑替尼治疗 (n=71)和未经治疗 (n=8),ORR分别为74.7%(59/79),95% CI(64%,84%)、71.8%(51/71),95% CI(60%,82%)和8/8,95% CI(60%~82%);CR分别为8.9%(7/79)、5.6%(4/71)和3/8;PR分别为65.8%(52/79),66.2%(47/71)和5/8。最后扣除7例仅有部分应答后,确定最后的ORR分别为65.8%(52 /79),95% CI(54%,76%)、62.0%(44/71),95% CI(50%,73%)和100%(8/8),95% CI(63%,100%);CR分别为8.9%(7/79),5.6%(4/71)和3/8;PR分别为57.0%(45/79),56.3%(40/71)和5/8。SD分别为13.9%(11/79),15.5%(11/71)和0%。PD分别为7.6%(6/79),8.5%(6/71)和0%。扫描前已停止治疗分别为3.8%(3/79),4.2%(3/71)和0%。中位PFS,分别为未评估(not evaluated,NE)、13.2个月,95% CI (9.1,18.7)个月和NR,95% CI (7.4,NR)个月。1年,分别为NE 、78%,95% CI (67%,86%)和100%,95% CI(100%,100%)。基线颅内CNS 转移(n=46),其中,颅内有可测的CNS 转移,A组(n=15),无可测的CNS 转移,B组(n=31),基线颅内CNS 转移,之前未行脑内放疗(n=21),其中,颅内有可测的CNS 转移,C组(n=9),颅内无可测的CNS 转移,D组(n=12),布格替尼的疗效按各组顺序,ORR分别为8/15,95% CI (27%,79%)、35.5%(11/31),95% CI (19%,55%)、5/9,95% CI (21%,86%)和7/12,95% CI (28%,85%);CR分别为1/15、35.5%(11/31)、1/9和7/12;PR分别为7/15、无适用数据(not applicable,NA),4/9 和NA;病情稳定,无应答和无进展,分别为5/15,18/31,3/9和5/12 [1,4]。

3.3 临床试验二

试验代号ALTA, 临床试验编号NCT02094573。此试验是一项随机、跨国、多中心、开放标签的Ⅱ期临床试验研究,纳入222例已有局部进展或转移的ALK阳性NSCLC患者,由研究者根据是否接受过克唑替尼治疗,有或无CR或PR,基线是否存在脑转移等因素分层,按1:1随机分为A组(n=112),口服布格替尼90 mg,B组(n=110),先在7 d的诱导期内,服90 mg,qd,其后服180 mg,qd,直至疾病进展需寻找替代的全身治疗方案,出现不能耐受的不良反应或同意退出试验。A组患者若出现客观疾病进展后,可接受180 mg,qd;根据研究者的判断,对治疗相关不良反应的处置办法,可暂停服药或减少剂量。研究结果由研究者和独立评审委员会(Independent Review Committee,IRC)分别进行评估,结果如下:ORR, A与B组研究者确认,分别为44.6%(50/112),95% CI(34%,56%)和53.6%(59/110), 95% CI(43%,65%);IRC评估分别为48.2%(54/112),95% CI(39%,58%)和52.7%(58/110), 95% CI(43%,62%)。CR, 研究者确认分别为0.9%(1/112)和3.6%(4/110);IRC评估分别为3.6%(4/112)和4.5%(5/110);PR, 研究者确认,分别为43.8%(49/112)和50.0%(55/110);IRC评估分别为44.6%(50/112)和48.2%(53/110)。疾病控制率,研究者确认,分别82.1%(92/112),95% CI(74%,89%)和86.4%(95/110),95% CI(79%,92%);RC评估分别77.7%(87/112),95% CI(69%,85%)和83.6%(92/110),95% CI(75%,90%)。A与B组中位PFS,研究者确认分别为9.2 个月,95% CI(7.4,15.6) 个月和12.9个月,95% CI(11.1,NR) 个月,1年OS分别为71%, 95% CI(60%,79%)和80%, 95% CI(67%, 88%);B与A组的HR为0.55,95% CI (0.35%,0.86%);IRC评估分别为9.2个月95% CI (7.4,NR) 个月和15.6个月,95% CI(11.0,NR) 个月。IRC评估222例患者颅内的疗效,对217例脑磁共振影像的基线进行评价,其中,153例有脑转移,44例有可测量的病灶,ORR,A组为13/26,95% CI(23%,63%),B组为12/18,95% CI(41%,87%);每一组内,所有基线有可测量的脑转移和有活动性脑转移的患者,包括之前未进行放疗的病灶或研究者评估之前放疗后已进展的病例,缓解率都相似。基线有可测量脑转移的患者,A组颅内完全缓解率为7.4%(4/54),95% CI(2%,18%)和B组为18.2%(10/55),95% CI(10%,55%)。颅内缓解中位时间,A组为NR,95% CI(3.7,NR)个月,B组NR,95% CI(5.6,NR)个月;颅内中位PFS,分别为15.6个月,95% CI(7.3,15.7)个月和12.8个月,95% CI(11.0,NR)个月[1-2,5]。

4 不良反应
4.1 不良反应概况

研发公司已完成3项临床试验研究,仅对一项Ⅰ/Ⅱ期临床和一项Ⅱ期临床试验提供详尽的安全性数据,累计纳入可评估的346例病例,因试验条件各异,给药时间长短不一,在临床过程发生的良反应有较大差别,只按各批试验结果统计不良反应的发生率[1-2,4-5]。

4.2 试验一

可统计不良反应的病例总数(n=137),按布格替尼服药剂量分为6组,A组(n=6)30或60 mg,qd、B组(n=18),90 mg,qd、C组(n=18),120 mg,qd或60 mg,bid、D组(n=32),7 d诱导期90 mg,其后180 mg,qd、 E组(n=48),180 mg,qd或90 mg,bid和F组(n=15),240 mg或300 mg,qd及120 mg,bid。A~F组不良反应按1或2级和3或4级顺次列举:恶心分别为3/6,0%;8/18,0%;8/18,0%;43.8%(14/32), 0%;60.4%(29/48),4.2%(2/48);8/15,0%。疲乏为1/6,1/6;8/18,0%;7/18,0%;43.8%(14/32),3.1%(1/32);29.2%(14/48),2.1%(1/48);10/15,2/15。腹泻为1/6,0%;7/18,0%;7/18,0%;46.9%(15/32),0%;37.5%(18/48),0%;6/15,2/15。头痛为0%,0%;7/18,0%;7/18,0%;31.3%(10/32),0%; 31.3%(15/48),0%;5/15,1/15。咳嗽为1/6,0%;7/18,0%;6/18,0%;28.1%(9/32),0%; 22.9%(11/48),2.1%(1/48);8/15,0%。便秘为1/6,0%;6/18,0%;5/18,0%;25.0%(8/32),0%;14.6%(7/48),0%;5/15,0%。呼吸困难为0%,0%;5/18,1/18;5/18,1/18;12.5%(4/32),6.3%(2/32);12.5%(6/48),4.2%(2/48);3/15,2/15。呕吐为1/6,0%;1/18,0%;5/18,0%;12.5%(4/32),0%;27.1%(13/48),0%;5/15,0%。淀粉酶升高为0%,0%;3/18,2/18;5/18,0%;15.6%(5/32),9.4%(3/32);12.5%(6/48),2.1%(1/48);3/15,0%。食欲下降为0%,0%;4/18,0%;1/18,0%;15.6%(5/32),0%;16.7%(8/48),2.1%(1/48);5/15,0%。AST升高为0%,0%;2/18,0%;6/18,0%;18.8%(6/32),0%;12.5%(6/48),2.1%(1/48);2/15,0%。脂肪酶浓度增加为0%,0%;2/18,2/18;3/18,1/18;15.6%(5/32),9.4%(3/32);4.2%(2/48),4.2%(2/48);2/15,0%。肌肉痉挛为1/6,0%;1/18,0%;3/18,0%;12.5%(4/32),0%,22.9%(11/48),0%;3/15,0%。关节痛为1/6,0%;3/18,0%;0%,0%;31.3%(10/32),0%;10.4%(5/48),2.1%(1/48);0%,0%。背痛为1/6,0%;0%,0%;4/18,0%;18.8%(6/32),0%;12.5%(6/48),4.2%(2/48);1/15,0%。高血压为0%,0%; 1/18,0%;4/18,1/18;12.5%(4/32),9.4%(3/32);8.3%(4/48),4.2%(2/48);0%,1/15。发热为0%,0%;3/18,0%;2/18,0%;15.6%(5/32),0%;12.5%(6/48),0%;2/15,1/15。外周水肿为1/6,0%;1/18,0%;3/18,0%;15.6%(5/32),0%;6.3%(3/48),0%;5/15,0%。腹痛为2/6,1/6;1/18,0%;2/18,0%;12.5%(4/32),0%;8.3%(4/48),0%;2/15,0%。ALT升高为0%,0%;2/18,0%;3/18,0%;9.4%(3/32),6.3%(2/32);8.3%(4/48),0%;1/15,0%。鼻咽炎为0%,0%;1/18,0%;3/18,0%;12.5%(4/32),0%;10.4%(5/48),0%;1/15,0%。上呼吸道尿路感染为0%,0%;1/6,0%;2/18,0%;12.5%(4/32),0%;8.3%(4/48),0%;3/15,0%[1,5]。

4.3 试验二

可统计的不良反应病例数:A组(n=109),B组(n=110)。最常见≥10%不良反应,按A组任何级别和≥3级;B组任何级别和≥3级顺序列举,胃肠道功能紊乱、恶心分别为33.0%(36/109),0.9%(1/109);40.0%(44/110)和0.9%(1/110);腹泻为19.3%(21/109),0%;38.2%(42/110)和0%; 呕吐为23.9%(26/109),1.8%(2/109);22.7%(25/110)和0%;便秘为19.3%(21/109),0.9%(1/109);15.5%(17/110)和0%;腹痛为17.4%(19/109),0%;10%(11/110)和0%;一般疾病,疲乏为29.4%(32/109),1.8%(2/109);36.4%(40/110)和0%;发热为13.8%(15/109),0%;6.4%(7/110)和0.9%(1/110);呼吸、胸部和纵隔疾病,咳嗽为18.3%(20/109),0%;33.6%(37/110)和0%;呼吸困难为 26.6%(29/109),2.8%(3/109);20.9%(23/110)和1.8%(2/110);间质性肺疾病(ILD)与肺炎为3.7%(4/109),1.8%(2/109);9.1%(10/110)和2.7%(3/110);缺氧为0.9%(1/109),0%;2.7%(3/110)和2.7%(3/110);神经系统紊乱,头痛为28.4%(31/109),0%;27.3%(30/110)和0.9%(1/110);外周神经病变为12.8%(14/109),0.9%(1/109);12.7%(14/110)和1.8%(2/110);皮肤和皮下组织疾病,皮疹为14.7%(16/109),1.8%(2/109);23.6%(26/110)和3.6%(4/110); 血管功能紊乱,高血压为11.0%(12/109),5.5%(6/109);20.9%(23/110)和6.4%(7/110);肌肉骨骼和结缔组织疾病,肌肉痉挛为11.9%(13/109),0%;17.3%(19/110)和0%;背痛为10.1%(11/109),1.8%(2/109);15.5%(17/110)和1.8%(2/110);肌痛为9.2%(10/109),0%; 15.5%(17/110)和0.9%(1/110);关节痛为13.8%(15/109),0.9%(1/109);13.6%(15/110)和0%;肢体疼痛为11.0%(12/109),0%;3.6%(4/110)和0.9%(1/110);代谢与营养障碍:食欲下降为22%(24/109),0.9%(1/109);15.5%(17/110)和0.9%(1/110);眼部疾病,视觉障碍为7.3%(8/109),0%;10.0%(11/110)和0.9%(1/110);感染:肺炎为4.6%(5/109),2.8%(3/109);10.0%(11/110)和5.5%(6/110);精神疾病:失眠为11.0%(12/109),0%;7.3%(8/110)和0%。 实验室检查异常:AST升高为37.6%(41/109),0.9%(1/109);65.5%(72/110)和0%;高血糖为37.6%(41/109),3.7%(4/109);49.1%(54/110)和3.6%(4/110);ALT升高为33.9%(37/109),0%;40.0%(44/110)和2.7%(3/110);血肌酸磷酸激酶(CPK)升高为26.6%(29/109),2.8%(3/109);48.2%(53/110)和11.8%(13/110);淀粉酶升高为26.6%(29/109),3.7%(4/109);39.1%(43/110)和2.7%(3/110);贫血为22.9%(25/109),0.9%(1/109);40.0%(44/110)和0.9%(1/110);部分活化凝血酶时间延长为22.0%(24/109),1.8%(2/109);20.0%(22/110)和0.9%(10/110);脂肪酶升高为21.1%(23/109),4.6%(5/109);45.5%(50/110)和5.5%(6/110);淋巴细胞减少为19.3%(21/109),2.8%(3/109);27.3%(30/110)和4.5%(5/110);碱性磷酸酶升高为14.7%(16/109),0.9%(1/109);29.1%(32/110)和0.9%(1/110);磷含量降低为14.7%(16/109),1.8%(2/109);22.7%(25/110)和3.6%(4/110)[1-2,5]。

5 适应证

布格替尼适用于ALK阳性转移性NSCLC患者,这些患者经克唑替尼治疗后不能耐受或疾病已进展。此适应证是根据肿瘤的缓解率和缓解的持续时间加速审批的,对适应证的后继批准可能取决于进一步临床试验的确证和对临床获益的描述[1-2]。

6 剂量和服法
6.1 剂型与规格

Alunbrig®是薄膜包衣片,有2种规格,每片30和90 mg[1-2]。

6.2 推荐剂量与服法

6.2.1 服药方法 是否与食物同服均可,药品应整片吞服,不可压碎或咀嚼。若缺失一次剂量或服药后发生呕吐,当日不另服附加剂量,应按服药时间表,服下一次剂量[1-2]。

6.2.2 正常剂量 在前7 d的诱导期,口服90 mg,每天1次,若患者能耐受,剂量增加至180 mg 每天1次,直至疾病进展或不能耐受药物的不良反应[1-2]。

6.2.3 调整剂量 对不良反应的剂量调整,若正在服90 mg,每天1次。第1次可减为60 mg,每天1次,再发生不良反应,就永久终止服药;若若正在服180 mg,每天1次。第1次减量为120 mg,每天1次,第2次减量为90 mg,每天1次,第3次减量为60 mg,每天1次。因不良反应减低剂量,随后不能随意增加剂量。如不能耐受60 mg,每天1次的剂量应永久终止服药[1-2]。

6.2.4 调整剂量依据 ①ILD或肺炎:1级,若新症状发生于开始治疗的前7 d,停止服药,直至恢复至基线,再开始服药,仍怀疑是ILD或肺炎,剂量不递增至180 mg;新症状若发生于治疗7 d后,停止服药,在同一剂量恢复服药;如ILD或肺炎是复发性,永久终止治疗。2级,若新症状发生于开始治疗的前7 d,停止服药,直至恢复至基线,在低一级的剂量恢复服药,仍怀疑是ILD或肺炎,剂量不递增;新症状发生于治疗7 d后,停止服药,直至恢复至基线,如怀疑是ILD或肺炎,在下一剂量恢复服药;否则在同一剂量恢复服药;若ILD或肺炎是复发性,永久终止治疗。3级或4级ILD或肺炎,永久终止治疗[1-2]。

②高血压:3级,收缩压(SBP)≥160 mmHg或舒张压(DBP)≥100 mmHg,需超过一种抗高血压药或强度更高药物医疗干预;暂停服布格替尼,直至高血压恢复至≤1级,即:SBP<140 mmHg,DBP<90 mmHg,在低一级的剂量恢复服药;如高血压属复发性,暂停服药,直至恢复至≤1级,在低一级的剂量恢复服药或永久终止治疗。4级,可能危及生命,需紧急医疗干预,暂停服药,直至恢复至≤1级,在低一级的剂量恢复服药或永久终止治疗;若4级高血压属复发性,永久终止治疗[1-2]。

③心动过缓:心率 <60次·min-1,如属于症状性心动过缓,暂停服药,直至恢复至非症状性心动过缓或静息心率≥60次·min-1,若确定心动过缓是合并用药所致,暂停服药,直至恢复至非症状性心动过缓或静息心率≥60次·min-1,可在低一级剂量恢复治疗;尚不能确定心动过缓是合并用药所致或仅有促进作用,不必停药或调整剂量,直至恢复至非症状性心动过缓或静息心率≥60次·min-1,在低一级剂量恢复治疗。心动过缓可能危及生命,需紧急医疗干预:如确定合并用药无助于缓解心动过缓,应永久终止服药;若确定合并用药有助于缓解心动过缓,不必停药或调整剂量,恢复至非症状性心动过缓或静息心率≥60次·min-1,在低一级剂量恢复治疗,并频繁监测心率。若属于复发性的心动过缓,永久终止治疗[1-2]。

④视力障碍:2级或3级视力障碍,暂停服药,直至恢复至1级或基线,在低一级剂量恢复治疗;4级视力障碍,永久终止服药[1-2]。

⑤CPK升高:3级(CPK升高>5倍ULN),暂停服药,直至恢复至≥1级或基线,在同一剂量服药;4级,CPK升高>10倍ULN或3级复发),暂停服药,直至恢复至CPK≥2.5倍ULN或基线,在低一级剂量恢复治疗[1-2]。

⑥脂肪酶与淀粉酶升高:3级(脂肪酶或淀粉酶升高>2倍ULN),暂停服药,直至恢复至≤1级或基线,在同一剂量恢复治疗;4级(脂肪酶或淀粉酶升高>5倍ULN或在3级复发),暂停服药,直至恢复至1级或≤1.5倍ULN或基线,在低一级剂量恢复治疗[1-2]。

⑦高血糖:3级(≥13.9 mmol·L-1),若最佳的医疗处置尚不能有效控制血糖,暂停服药,直至血糖控制,在低一级剂量服药或永久终止服药[1-2]。

⑧其他不良反应:3级,暂停服药,直至恢复至基线,在同一剂量恢复服药,若属于复发的不良反应,停药至恢复到基线,在低一级剂量恢复服药或终止治疗;4级,首次发生或暂停服药,直至恢复到基线,在低一级剂量服药或永久终止服药,如属于复发性的不良反应,永久终止服药[1-2]。

⑨与强CYP3A抑制药同时服药的剂量调整:治疗期间应避免与强CYP3A抑制药同时服药。若不可避免,则将每天的剂量减少约50%,如180 mg减至90 mg,或90 mg减至60 mg;停服强CYP3A抑制药后,恢复此前可耐受的剂量[1-2]。

7 用药注意事项与警示
7.1 ILD与肺炎

代号ALTA的临床试验,曾出现服Alunbrig®后发生严重危及生命的ILD与肺炎不良反应。A组有3.7%的患者,B组为9.1%。最早发病时间在服药9 d内,发病中位时间为2 d,6.4%患者为不良反应3或4级,其中,2.7%是在监测新出现呼吸道症状或旧病复发中发现ILD与肺炎。开始治疗和治疗全过程,需密切监测患者的呼吸道症状[1-2,5]。

7.2 高血压

ALTA试验,A组报告高血压11%,B组为21%。3级高血压总病例数为5.9%。治疗前需严格控制血压,开始治疗后2周和治疗期间都应监测血压[1-2,5]。

7.3 心动过缓

经Alunbrig®治疗,可能发生心动过缓。ALTA试验,A组有5.7%患者心率<50次·min-1,B组为7.6%。A组1例(0.9%)发生2级心动过缓。治疗期间应监测心率和血压。如不能避免与可致心动过缓药物同服,应更频繁监测患者的心率和血压[1-2,5]。

7.4 视力障碍

ALTA试验,观察到Alunbrig®可致视力障碍,包括视力模糊、复视和视力减退,A组有7.3%,B组为10%。两组各有1例患者出现3级视力障碍,分别为黄斑水肿和白内障。治疗期间建议患者报告任何视力症状[1-2,5]。

7.5 CPK升高

ALTA试验,A组发生CPK升高27%,3或4级为2.8%;B组48%,3或4级为12%。治疗期间应监测CPK水平。建议患者报告任何不能解释的肌肉痛、压痛或软弱症状[1-2,5]。

7.6 胰酶升高

ALTA试验,A组有27%患者发生淀粉酶升高,3或4级为3.7%,B组有39%,3或4级为2.7%。A组有21%患者脂肪酶升高,3或4级为4.6%;B组为45%,3或4级为5.5%。治疗期间应监测脂肪酶和淀粉酶[1-2,5]。

7.7 高血糖

ALTA试验,接受Alunbrig®治疗患者有43%出现新的高血糖症或原有病症恶化。据实验室检测,3.7%患者空腹血糖为3级,10%(2/20)患者有糖尿病或基线葡萄糖不耐受,要求胰岛素治疗。开始治疗前应评估空腹血糖,其后需定期监测血糖[1-2,5]。

7.8 胚胎-胎儿毒性

根据作用机制和动物实验观察,孕妇服Alunbrig®可致胎儿危害。尚无妊娠妇女服Alunbrig®的临床数据。孕大鼠在器官形成期给予布格替尼12.5 mg·kg-1·d-1,按AUC计算,相当于人用接触剂量(180 mg,qd)的0.7倍,可致剂量相关骨骼异常;剂量为25 mg·kg-1·d-1,相当于人接触剂量(180 mg,qd)≥1.26倍,将增加植入后丢失、畸形和降低胎儿体质量。应忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。建议有生殖潜能女性及其伴侣在治疗期间和末次剂量后至少4个月使用有效的非激素避孕[1-2]。

7.9 哺乳期

尚无布格替尼进入人乳汁或对哺乳喂养婴儿及对乳汁产生影响的数据。哺乳喂养婴儿可能有潜在的不良反应,建议在治疗期间和末次剂量后一周不要哺乳喂养婴儿。

7.10 老年患者

布格替尼的临床研究未包括足够数量的年龄≥65岁患者,以确定老年患者的反应是否不同于较年轻患者。ALTA试验,在222例患者中,65~74岁患者占19.4%,≥75岁占4.1%。患者≥65岁和较年轻患者间未观察到安全性或疗效有临床意义的差别[1-2,5]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

美国FDA给研发单位在美国的“排他性”保护期至2022年4月28日期满。布格替尼的品种专利已期满,美国Ariad 制药公司申请的衍生物和适应证专利US9012462、US9273077和US9611283均已授权,专利期分别于2029年5月21日—2034年4月10日期满,相应中国专利CN102105150于2029年5月21日期满。笔者尚未查阅到研发公司在国家食品药品监督管理总局申请进口注册证及国内药企仿制该品种的信息,有个别制药企业申请制备工艺专利,尚在实审中。

The authors have declared that no competing interests exist.
参考文献
[1] MARKHAM A.Brigatinib: first global approval[J].Drugs,2017,77(10):1131-1135.
DOI:10.1007/s40265-017-0776-3      URL    
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[3] ZHANG S,ANJUM R,SQUILLACE R,et al.The potent ALK inhibitor brigatinib (AP26113) overcomes mechanisms of resistance to first- and second-generation ALK inhibitors in preclinical models[J].Clin Cancer Res,2016,22(22):5527-5538.
Abstract PURPOSE: Non-small cell lung cancers (NSCLCs) harboring ALK gene rearrangements (ALK + ) typically become resistant to the first-generation anaplastic lymphoma kinase (ALK) tyrosine kinase inhibitor (TKI) crizotinib through development of secondary resistance mutations in ALK or disease progression in the brain. Mutations that confer resistance to second-generation ALK TKIs ceritinib and alectinib have also been identified. Here, we report the structure and first comprehensive preclinical evaluation of the next-generation ALK TKI brigatinib. EXPERIMENTAL DESIGN: A kinase screen was performed to evaluate the selectivity profile of brigatinib. The cellular and in vivo activities of ALK TKIs were compared using engineered and cancer-derived cell lines. The brigatinib-ALK co-structure was determined. RESULTS: Brigatinib potently inhibits ALK and ROS1, with a high degree of selectivity over more than 250 kinases. Across a panel of ALK + cell lines, brigatinib inhibited native ALK (IC 50 , 10 nmol/L) with 12-fold greater potency than crizotinib. Superior efficacy of brigatinib was also observed in mice with ALK + tumors implanted subcutaneously or intracranially. Brigatinib maintained substantial activity against all 17 secondary ALK mutants tested in cellular assays and exhibited a superior inhibitory profile compared with crizotinib, ceritinib, and alectinib at clinically achievable concentrations. Brigatinib was the only TKI to maintain substantial activity against the most recalcitrant ALK resistance mutation, G1202R. The unique, potent, and pan-ALK mutant activity of brigatinib could be rationalized by structural analyses. CONCLUSIONS: Brigatinib is a highly potent and selective ALK inhibitor. These findings provide the molecular basis for the promising activity being observed in ALK + , crizotinib-resistant patients with NSCLC being treated with brigatinib in clinical trials. Clin Cancer Res; 22(22); 5527-38. 2016 AACR. 2016 American Association for Cancer Research.
DOI:10.1158/1078-0432.CCR-16-0569      PMID:27780853      URL    
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[4] GETTINGER S N,BAZHENOVA L A,LANGER C J,et al.Activity and safety of brigatinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and other malignancies: a single-arm,open-label,phase 1/2 trial[J].Lancet Oncol,2016,17(12):1683-1696.
Anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene rearrangements are oncogenic drivers of non-small-cell lung cancer (NSCLC). Brigatinib (AP26113) is an investigational ALK inhibitor with potent preclinical activity against ALK mutants resistant to crizotinib and other ALK inhibitors. We aimed to assess brigatinib in patients with advanced malignancies, particularlyALK-rearranged NSCLC. In this ongoing, single-arm, open-label, phase 1/2 trial, we recruited patients from nine academic hospitals or cancer centres in the USA and Spain. Eligible patients were at least 18 years of age and had advanced malignancies, includingALK-rearranged NSCLC, and disease that was refractory to available therapies or for which no curative treatments existed. In the initial dose-escalation phase 1 stage of the trial, patients received oral brigatinib at total daily doses of 30–300 mg (according to a standard 364+643 design). The phase 1 primary endpoint was establishment of the recommended phase 2 dose. In the phase 2 expansion stage, we assessed three oral once-daily regimens: 90 mg, 180 mg, and 180 mg with a 7 day lead-in at 90 mg; one patient received 90 mg twice daily. We enrolled patients in phase 2 into five cohorts: ALK inhibitor-naiveALK-rearranged NSCLC (cohort 1), crizotinib-treatedALK-rearranged NSCLC (cohort 2),EGFRT790M-positive NSCLC and resistance to one previous EGFR tyrosine kinase inhibitor (cohort 3), other cancers with abnormalities in brigatinib targets (cohort 4), and crizotinib-naive or crizotinib-treatedALK-rearranged NSCLC with active, measurable, intracranial CNS metastases (cohort 5). The phase 2 primary endpoint was the proportion of patients with an objective response. Safety and activity of brigatinib were analysed in all patients in both phases of the trial who had received at least one dose of treatment. This trial is registered withClinicalTrials.gov, numberNCT01449461. Between Sept 20, 2011, and July 8, 2014, we enrolled 137 patients (79 [58%] withALK-rearranged NSCLC), all of whom were treated. Dose-limiting toxicities observed during dose escalation included grade 3 increased alanine aminotransferase (240 mg daily) and grade 4 dyspnoea (300 mg daily). We initially chose a dose of 180 mg once daily as the recommended phase 2 dose; however, we also assessed two additional regimens (90 mg once daily and 180 mg once daily with a 7 day lead-in at 90 mg) in the phase 2 stage. four (100% [95% CI 40–100]) of four patients in cohort 1 had an objective response, 31 (74% [58–86]) of 42 did in cohort 2, none (of one) did in cohort 3, three (17% [4–41]) of 18 did in cohort 4, and five (83% [36–100]) of six did in cohort 5. 51 (72% [60–82]) of 71 patients withALK-rearranged NSCLC with previous crizotinib treatment had an objective response (44 [62% (50–73)] had a confirmed objective response). All eight crizotinib-naive patients withALK-rearranged NSCLC had a confirmed objective response (100% [63–100]). Three (50% [95% CI 12–88]) of six patients in cohort 5 had an intracranial response. The most common grade 3–4 treatment-emergent adverse events across all doses were increased lipase concentration (12 [9%] of 137), dyspnoea (eight [6%]), and hypertension (seven [5%]). Serious treatment-emergent adverse events (excluding neoplasm progression) reported in at least 5% of all patients were dyspnoea (ten [7%]), pneumonia (nine [7%]), and hypoxia (seven [5%]). 16 (12%) patients died during treatment or within 31 days of the last dose of brigatinib, including eight patients who died from neoplasm progression. Brigatinib shows promising clinical activity and has an acceptable safety profile in patients with crizotinib-treated and crizotinib-naiveALK-rearranged NSCLC. These results support its further development as a potential new treatment option for patients with advancedALK-rearranged NSCLC. A randomised phase 2 trial in patients with crizotinib-resistantALK-rearranged NSCLC is prospectively assessing the safety and efficacy of two regimens assessed in the phase 2 portion of this trial (90 mg once daily and 180 mg once daily with a 7 day lead-in at 90 mg). ARIAD Pharmaceuticals.
DOI:10.1016/S1470-2045(16)30392-8      PMID:27836716      URL    
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[5] KIM D W,TISEO M,AHN M J,et al.Brigatinib in patients with crizotinib-refractory anaplastic lymphoma kinase-positive nonsmall-cell lung cancer: a randomized,multicenter phase II trial[J].J Clin Oncol,2017,35(22):2490-2498.
Purpose Most crizotinib-treated patients with anaplastic lymphoma kinase gene ( ALK)-rearranged non-small-cell lung cancer (ALK-positive NSCLC) eventually experience disease progression. We evaluated two regimens of brigatinib, an investigational next-generation ALK inhibitor, in crizotinib-refractory ALK-positive NSCLC. Patients and Methods Patients were stratified by brain metastases and best response to crizotinib. They were randomly assigned (1:1) to oral brigatinib 90 mg once daily (arm A) or 180 mg once daily with a 7-day lead-in at 90 mg (180 mg once daily [with lead-in]; arm B). Investigator-assessed confirmed objective response rate (ORR) was the primary end point. Results Of 222 patients enrolled (arm A: n = 112, 109 treated; arm B: n = 110, 110 treated), 154 (69%) had baseline brain metastases and 164 of 222 (74%) had received prior chemotherapy. With 8.0-month median follow-up, investigator-assessed confirmed ORR was 45% (97.5% CI, 34% to 56%) in arm A and 54% (97.5% CI, 43% to 65%) in arm B. Investigator-assessed median progression-free survival was 9.2 months (95% CI, 7.4 to 15.6) and 12.9 months (95% CI, 11.1 to not reached) in arms A and B, respectively. Independent review committee-assessed intracranial ORR in patients with measurable brain metastases at baseline was 42% (11 of 26 patients) in arm A and 67% (12 of 18 patients) in arm B. Common treatment-emergent adverse events were nausea (arm A/B, 33%/40%), diarrhea (arm A/B, 19%/38%), headache (arm A/B, 28%/27%), and cough (arm A/B, 18%/34%), and were mainly grades 1 to 2. A subset of pulmonary adverse events with early onset (median onset: day 2) occurred in 14 of 219 treated patients (all grades, 6%; grade 3, 3%); none occurred after escalation to 180 mg in arm B. Seven of 14 patients were successfully retreated with brigatinib. Conclusion Brigatinib yielded substantial whole-body and intracranial responses as well as robust progression-free survival; 180 mg (with lead-in) showed consistently better efficacy than 90 mg, with acceptable safety.
DOI:10.1200/JCO.2016.71.5904      PMID:28475456      URL    
[本文引用:17]
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作者
陈本川编译