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美国《化学文摘》《国际药学文摘》
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日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
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, 董玉梅
, DONG Yumei
重度颅脑损伤患者并发发热相当常见,发热患者呈植物人状态或病死率高达28%~72%,单因素统计分析发热与病死率呈正相关。常见的发热原因,一类是与颅脑损伤相关的非感染性发热,包括中枢性发热、脱水热、吸收热、再出血发热等。其中颅脑损伤后导致的中枢性高热体温常高达39 ℃以上,高热可使原有的基础疾病加重,发生呼吸循环衰竭等并发症,如果得不到及时有效的治疗,很快就危及患者生命。另一类是与感染相关的感染性发热,由于颅脑损伤患者具有病情重、住院时间长、手术创伤大、侵入性操作多、昏迷及长期卧床等高危因素,易发生手术部位和肺部等部位的医院感染。该文通过复习国内外文献及专家共识,旨在了解颅脑损伤患者发热的机制与特点,对此早期诊断和治疗,以减轻继发性的脑损害,降低致残率,提高生存率。
Fever in patients with severe craniocerebral injury was a frequent occurrence. The rate of fever patients lead to plant man or death high up to 28%-72%. The univariate analysis found that there was significant association between fever and motality. One of the common cause of fever was non-infectious fever, which related with craniocerebral injury, including central fever,dehydration fever, clonus and rebleading fever. The major complication was central high fever after servere craniocerebral injury. The temperature high up to 39 ℃, which aggravated the original basic diseases, lead to respiratory and circulatory failure. Another cause of fever was infection fever which associated with nosocomial infection. Serious disease,long hospiltal stay, high proportion of invasive operation, coma were the high risk factors of patients with craniocerebral injury. The major type of nosocomial infection were pulmonary infection and surgical site infection. By reviewing domestic and foreign literatures and expert consensus, this article was intended to explore the characteristics and mechanism of fever in patients with craniocerebral injury. In order to reduce the secondary brain injury, decrease the disability rate, increase the survival rate, diagnosis and treatment should be taken early.
现代颅脑损伤、脑血管疾病合并多器官功能障碍的急重症逐渐增多,此类患者病情复杂甚至危及生命。重度颅脑损伤后患者出现发热相当常见,STOCCHETTI等[1]报道110例颅脑损伤患者伤后1周内有73%患者发热;GEFFROY等[2]报道129例颅脑损伤后患者入院72 h内超过50%患者发热,其中格拉斯哥昏迷评分(GCS)>8分者发热发生率为52%。发热可以延缓脑功能的恢复和加重脑损害,导致病程延长,严重影响预后[3]。有文献报道入住重症监护病房(ICU)的重症颅脑损伤患者,与没有发热的患者比较,发热患者呈植物人状态或病死率高达28%~72%,单因素分析发现,发热与死亡率呈正相关[4]。颅脑损伤后发热是临床症状表现之一,常见的发热原因,一是与颅脑损伤相关的非感染性发热,二是与感染相关的发热。笔者通过复习国内外文献和专家共识,综述重度颅脑损伤患者发热的原因与治疗,旨在了解颅脑损伤患者发热的机制与特点,对此早期正确诊断和治疗,以减轻继发性的脑损害,降低致残率,提高生存率。
重度颅脑损伤相关的非感染性发热的预后与发热的病因,发热出现的时间、体温的高低和全身状况有密切关系。
重度颅脑损伤患者一般在创伤后2~3 d可出现发热或发生中枢性高热,其发病率约为34.7%[5]。中枢性高热临床上多表现为稽留热,且常表现超高热(体温>41 ℃)。高热后脑细胞受损加重,加剧脑水肿,增加颅内压,导致脑疝形成,患者出现昏迷、去大脑强直、出汗、四肢发凉等症状,大多数患者在1周内死亡。中枢性发热可能原因是局部脑组织和全身发生炎症反应,产生大量炎症细胞因子,刺激下丘脑前部视前区的热敏神经元,使“调定点”温度上移,导致体温升高。中枢性发热对一般退热药,如非甾体类抗炎药物、类固醇药物、抗菌药物不敏感,临床上通常采用物理降温(体表降温)为主的方法,联合使用中枢镇静药、肌肉松弛药降低体温。
1.1.1 物理降温 常见的体表物理降温方法,主要有30%~50%乙醇擦浴、冰帽降温、冰水灌肠、电动降温冰毯等,将体温控制在37~38 ℃,以降低脑代谢率。如果颅内压增高可以进行亚低温(33~35 ℃)治疗。当患者颅内压降至正常范围时,可停止亚低温治疗[6]。物理降温可能会引起患者寒战,其后果是显著增加氧消耗,影响预后。因此,物理降温时要求每30 min测体温、脉搏、呼吸率、血压一次,并记录。
1.1.2 药物降温 非甾体类抗炎药是治疗中枢性发热的首选,常用的有对乙酰氨基酚、布洛芬等。非甾体类抗炎药解热的主要机制是通过阻断前列腺素E合成,使下丘脑的体温定点下移,起到降低体温的作用。如果颅脑损伤下丘脑体温调节中枢,当患者颅内压增高时引起抽搐,骨骼肌强烈收缩,产热明显增加,从而引起发热,使用非甾体类抗炎药往往无效。临床上需要联合使用中枢镇静药、肌肉松弛药等,综合治疗颅脑损伤后出现的颅内压增高抽搐、肌肉张力增高等症状,从而达到降低体温的作用[7]。常用的中枢镇静药、肌肉松弛药,如阿曲库铵、地西泮和氯丙嗪等。目前对于中枢性高热的确切机制尚不明确,药物治疗方法并非完全有效。
重度颅脑损伤患者需要应用大量脱水药物减轻高颅内压症状,脱水药物可致失水,引起血液浓缩,体内热量排不出,从而引起高热。在治疗过程中患者出现不明原因的发热、心率加快、血压降低、皮肤干燥、尿量减少,而红细胞压积增大等与脱水有关的症状与体征。日出量>日入量,中心静脉压<0.490 kPa(正常值0.490~1.176 kPa),应考虑脱水热的可能。治疗上应充分补充体液,根据病情调整脱水药的剂量和种类(常用药物有氢氯噻嗪、呋塞米、甘露醇)等。如患者有低血压则应先补充容量,提升血压,纠正水电解质紊乱,待血压正常后进行物理或药物降温[8]。
常见于颅脑术后第1和第2周内,以低温或中度发热居多,多见于颅脑手术后或颅内血肿吸收过程中。由于红细胞溶解,释放出各种产热因子,进入机体而引起发热。另外,患者消化道应激性溃疡引起出血在胃肠道内存积,许多有毒物质被吸收进入体内,产生肠源性氮质血症等也可导致中毒性吸收发热[9]。
颅脑手术术后初期引流液可呈血性,随着引流时间的延长,引流出的液体颜色应越来越淡,以后转为淡黄色。若脑脊液引流液突然变红,或血块阻塞引流不通畅,或引流量增多,患者出现发热伴有烦躁不安、昏迷加深及脑疝先兆,说明有再出血发热。再出血期间病情极不稳定,体温高达39 ℃以上,发热原因是蛛网膜下腔或脑室内出血,血小板释放5-羟色胺等物质刺激下丘脑体温调节中枢引起发热[10]。
重度颅脑损伤患者具有病情重、住院时间长、手术创伤大、侵入性操作多、昏迷及长期卧床等特点,易并发医院感染。研究表明,我国神经外科医院感染患病率为6.37%~9.60%,神经外科重症监护室的医院感染患病率约20%。一项对38 834例神经外科住院患者常见感染部位的荟萃分析结果显示,呼吸道感染占神经外科医院感染的54%,泌尿系感染占14%,手术部位感染13.2%,血源性感染为2.8%[11-12]。颅内感染和肺部感染是神经外科最重要和最常见的感染类型。
颅脑损伤手术后发生颅内感染是严重的并发症之一,对患者的生命构成极大的威胁。一项开颅手术后颅内感染相关危险因素的荟萃资料分析显示,开颅手术后发生颅内感染发病率0.20%~27.59%,平均发病率2.60%[13]。由于颅脑手术对颅内血管或脑组织施行侵入性的操作过程可能造成局部污染发生颅内感染,Logistic回归资料分析证实了开颅手术后脑脊液漏、开放性颅脑损伤和后颅窝手术是颅内感染的主要危险因素[14]。
2.1.1 颅内感染的临床表现 颅内感染常伴有发热头痛、恶心呕吐、精神萎靡、颈项强直、克尼格症阳性等临床表现,对于颅脑手术后的患者突然出现意识变化或神经体征变化,应高度怀疑颅内感染。可以进行颅脑影像学磁共振或CT检查,腰椎穿刺(除非有禁忌证)检查脑脊液常规、生化及病原学检查明确诊断。颅内感染患者脑脊液引流液为混浊或毛玻璃样, 白细胞总数>500×106·L-1,多核细胞比例>80%,生化检查蛋白升高(>0.45 g·L-1),糖降低(<2.8 mmol·L-1,或者<2/3血糖水平)。脑脊液培养有助于颅内感染病原菌的确认。颅内感染诊断不难,但要注意部分患者因使用糖皮质激素,体温变化被掩盖,早期隐匿起病,不易发现[15]。
2.1.2 病原菌 中国细菌耐药监测数据表明,神经外科颅内感染的病原菌以革兰阳性菌最为常见,分离细菌依次为凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和肠球菌[16]。北京天坛医院统计1997年8月—2013年8月神经外科脑脊液标本分离的病原菌及其药敏结果,居前3位的病原菌分别是葡萄菌属(64.09%)、不动杆菌(9.03%)和肠球菌(6.30%)。革兰阳性球菌仍占主体,其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant
2.1.3 抗菌药物治疗 首先应明确病原菌诊断,临床应在采集脑脊液或血标本后开始经验性抗菌药物治疗,再根据革兰染色涂片及病原学培养结果调整抗菌药物使用,同时应该考虑到抗菌药物通过血-脑屏障的能力[18]。
2.1.3.1 常用抗菌药物 根据脑膜通透性分为3类。①能够通过血-脑脊液屏障的药物:氯霉素,磺胺类,甲硝唑,利奈唑胺。②大剂量时能部分通过或能够通过炎症脑膜的抗菌药物:青霉素类,头孢菌素类,氨曲南,美罗培南,万古霉素,磷霉素,氟喹诺酮类药物,但应注意氟喹诺酮类药物和亚胺培南可能引起中枢神经系统不良反应。由于血-脑脊液屏障的存在,抗菌药物在脑脊液的浓度明显低于血液浓度,然而在颅内感染时,由于细菌酸性代谢产物积蓄,导致血-脑脊液屏障的pH值梯度升高,有利于抗菌药物向脑脊液移动[19]。③不能通过血-脑脊液屏障的药物:氨基苷类、大环内酯类、四环素、克林霉素、多粘菌素。
2.1.3.2 抗菌药物的选择 虽然磺胺嘧啶钠透过血-脑脊液屏障效果较好,价格便宜,是治疗的首选,但临床上应用较少。经验的初始治疗多以头孢曲松钠或头孢他啶+甲硝唑治疗。高度怀疑耐药性革兰阳性菌感染应静脉应用万古霉素,替代方案可以使用利奈唑胺或磺胺甲叮恶唑[20]。耐药性革兰阳性菌对万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁均保持着较好的抗菌活性。革兰阴性菌对第3代和第4代头孢菌素以及酶抑制药的抗菌药物敏感率高,肠杆菌对碳青霉烯类亦高度敏感。合并多重细菌感染或者合并多系统感染时,可以联合使用抗菌药物。建议颅内感染患者使用药物说明书能够耐受的最大药物剂量和2~8周或更长的治疗时间。
颅脑损伤后发生肺部感染很常见,其主要原因有以下4个方面: ①患者意识障碍导致吞咽困难,咳嗽反射减弱或消失,气管内分泌物排出不畅,细支气管被分泌物堵塞,造成肺小叶膨胀不全,从而继发感染;②高血压脑出血大多数见于老年人, 肺组织萎缩, 肺泡弹力下降,免疫力低下,导致肺部感染、肺淤血水肿渗出;③人工气道的建立破坏了呼吸道的正常解剖结构, 声门与气囊之间形成无效腔,大量分泌物在此聚集,且空气直接通过气管插管进入,分泌物易脱水干燥,不易咳出,阻塞管腔,易致肺部细菌感染;④ 口、鼻、咽分泌物和呕吐物误吸入肺[26]。此外,肺部感染还可源于机械辅助呼吸措施不当导致的呼吸机相关性肺炎,长期应用抗菌药物导致二重感染以及长时间住院引发的交叉感染等。
2.2.1 临床表现 颅脑损伤后肺部感染的特点是发生时间早,甚至当天或术后第1天即可产生较为严重的临床表现,持续时间长,且多为反复感染。当患者出现发热同时伴有气道分泌物增加、白细胞增多、血氧饱和度下降,X线、CT影像学提示肺部出现新的或进展性浸润病灶,应及时进行痰培养和药敏试验,并给予初始经验性抗菌药物治疗 。
2.2.2 病原菌 颅脑损伤后肺部感染的主要病原菌为革兰阴性杆菌,其中铜绿假单胞菌、肺炎克雷白杆菌和不动杆菌属最常见。革兰阳性菌则以金黄色葡萄球菌最常见[27]。初始的经验治疗应根据当地的病原菌分布和耐药情况,并结合患者近期抗菌药物使用情况,选择最佳的抗感染治疗方案,覆盖常见的病原菌以控制感染[28]。
2.2.3 抗菌药物治疗 假单胞菌感染可以选择头孢菌素类(头孢吡肟、头孢他啶)、β-内酰胺类/β-内酰胺类酶抑制剂(头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)、碳青霉烯类药物,如肾功能正常可加用氨基苷类(阿米卡星、妥布霉素);如考虑MRSA可使用替考拉宁、利奈唑胺或万古霉素;不动杆菌可加用米诺环素、替甲环素。如果怀疑嗜肺军团菌或支原体、衣原体感染,联合用药方案可使用阿奇霉素。
颅脑损伤患者因长期留置尿管容易引起泌尿系感染,其发生率为31.18%,泌尿系感染的病原菌以革兰阴性杆菌属为主,占47.93%,真菌占36.36%,革兰阳性菌15.70%[29]。合并有血糖增高的泌尿系感染年发病率可高达58.59%~76.19%[30],其中以产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌、肺炎克雷白杆菌检出率高,其次是阴沟肠杆菌,革兰阳性菌只约占23%。如果反复大量使用抗菌药物进行抗感染治疗,可以导致耐药菌株和真菌增加。革兰阴性杆菌对亚胺培南、美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星等均有较好的敏感性。凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌属对万古霉素、利奈唑胺、氯霉素等有较好的敏感性[30]。
除上述颅内感染,肺部感染及泌尿系感染外,还应寻找排除其他部位感染,如血液感染、皮肤软组织感染、鼻窦感染、消化道感染、导管相关性感染等。杨巧云等[31]探讨检测血清降钙素原对鉴别重度颅脑损伤患者发热原因的价值,认为降钙素原明显升高时,应积极寻找感染部位,完善细菌学以及影像学检查,明确感染部位及致病菌,以便进行目标性抗感染治疗。如果降钙素原不高或轻度升高的患者,可考虑非感染性发热,包括合并中枢性发热、创伤应激性发热、血肿吸收热、药物热等,采取物理降温、补液、停药以及必要的清创、钻孔引流等治疗措施。
The authors have declared that no competing interests exist.
