患者,男,51岁。因“突发意识障碍1 h”于2014年12月21日入院。入院体检:体温 36.1 ℃,脉搏 80次·min-1,呼吸率17次·min-1,血压135/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志昏迷,双侧瞳孔左∶右=3∶4 mm,对光反射消失,格拉斯哥昏迷评分(GCS)4分,颈软,体检心、肺、腹未见异常,四肢肌张力低下,肌力0级,生理反射消失,病理征未引出。既往否认原发性高血压病史。辅助检查:外院头部CT提示左侧小脑半球出血,蛛网膜下腔出血。入院诊断:自发性蛛网膜下腔出血;小脑动静脉畸形合并颅内多发动脉瘤。入院当天行“脑室外引流+开颅血管畸形切除+血肿清除+去骨瓣减压+气管切开术”。术后予以降颅压、预防感染、抑酸、营养神经等治疗。2015年1月10日行“全脑血管造影+颅内动脉瘤血管内栓塞术”;2015年1月12日行“脑室-腹腔分流术”。术后患者生命体征平稳,气管套管内痰液不多,意识较前清楚,肢体动作不明显。2015年1月16日胃管内回抽出较多暗黑色胃液,考虑为上消化道出血,2015年1月17日行胃镜提示:糜烂胃炎并出血,并在急诊下行胃造瘘手术,患者经胃造瘘管供给营养。
患者2014年12月25日—2015年1月10日因合并肺部感染给予头孢噻肟/舒巴坦(1.5 g,q 6h),2014年12月29日痰培养+药敏试验提示少酸链球菌,对头孢噻肟敏感。2015年1月19—28日因发热使用头孢他啶(2 g,q8h),其中2015年1月21,23日痰培养+药敏试验提示大肠埃希菌感染,对头孢他啶敏感。自2015年2月11日起患者再次发热,临床药师对该患者的治疗过程实施监护。
2015年2月11日患者体温约38.5 ℃,中等量白色黏液痰,肺部CT提示:右肺上叶及双肺下叶少许感染、两侧胸腔少量积液。予以哌拉西林/他唑巴坦4.5 g加0.9%氯化钠注射液100 mL,静脉滴注,q8h,经验性抗感染治疗。
2015年2月13日体温>39 ℃,痰量增加,血常规:白细胞计数3.32×109·L-1,血红蛋白106 g·L-1,中性粒细胞百分率89.6%,血小板43×109·L-1;C反应蛋白(CRP)1.89 mg·L-1。2015年2月15日体温>39 ℃,出现喘气,股静脉穿刺处有少量渗血。抗感染治疗方案调整为:亚胺培南/西司他丁1 g,加入0.9%氯化钠注射液250 mL,静脉滴注,q8h;左氧氟沙星0.5 g,静脉滴注,qd。加用多索茶碱0.3 g,加入0.9%氯化钠注射液50 mL,静脉泵入,qd。
2015年2月16日凝血功能:国际标准化比值(INR)为1.53、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)为75.8 s、凝血因子Ⅰ(FIB)为2.12 g·L-1;降钙素原(procalcitonin,PCT)2.1 ng·mL-1;血培养:阴性。(2015年2月11日送检)痰培养+药敏试验提示:铜绿假单胞菌检出,对头孢他啶、左氧氟沙星、庆大霉素、哌拉西林/他唑巴坦等耐药,对氨曲南中介,对阿米卡星、亚胺培南、多粘菌素敏感。
2015年2月17—19日复查凝血功能:APTT持续升高,FIB持续下降,考虑败血症引起的弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)。(2015年2月13日送检)痰培养+药敏试验提示:铜绿假单胞菌,除对亚胺培南中介、多粘菌素敏感外,其他试验药物耐药。2015年2月17日和18日分别输冷沉淀10,8 U;临床药师建议将左氧氟沙星更换为环丙沙星(0.4 g,q12h),亚胺培南/西司他丁使用静脉泵给药,持续2.5 h;输注免疫球蛋白(10 g·d-1,共3 d)辅助抗感染治疗;停用多索茶碱。(2015年2月14日送检)血培养+药敏试验提示:铜绿假单胞菌,除对亚胺培南中介、多粘菌素敏感外,其余试验药物耐药。2015年2月18-21日,给予维生素K110 mg,im,bid。
2015年2月21日患者体温<38.5 ℃,复查凝血功能:INR、APTT、FIB正常;血常规:白细胞计数3.17×109·L-1,血红蛋白103 g·L-1,中性粒细胞百分率62.7%,血小板119×109·L-1。2015年3月1日体温正常,神经反射增强,痰液减少,停用亚胺培南/西司他丁。2015年3月5日停用环丙沙星,继续康复科行神经康复治疗。
患者于2015年2月11日起出现发热,根据痰量、肺部CT检查结果诊断合并肺部感染,术后发生肺部感染,考虑医院获得性肺炎;且术后行气管插管,目前住院时间已接近2个月,住院期间曾使用过头孢他啶抗感染治疗,存在多药耐药菌(multidrug resistance,MDR)感染的危险因素。经验性抗感染选用药物哌拉西林/他唑巴坦为β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制药,根据美国胸科学会与感染病学会联合发布的《医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎和医疗保健相关性肺炎治疗指南》[1],可选择该药物作为经验性治疗的选择。2015年2月15日体温>39 ℃,CRP 1.89 mg·L-1,血清PCT检测优于血清CRP检测, 且可用于细菌感染与病毒感染的鉴别诊断,革兰阴性杆菌血液感染的PCT值较阳性菌的PCT值高,更支持革兰阴性杆菌的感染[2-3]。临床药师建议查血培养,送外院查PCT;暂调整抗生素为亚胺培南/西司他丁+左氧氟沙星。根据2013年CHINET公布的细菌耐药性检测结果[4],铜绿假单胞菌对亚胺培南、左氧氟沙星的耐药率分别为27.1%,16.5%;《2013年铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识》[5]中指出,多药联合治疗可降低铜绿假单胞菌肺部感染的病死率,尤其是对于MDR细菌需联合用药。2015年2月16日痰培养结果回报多药耐药铜绿假单胞菌感染,药敏提示对亚胺培南西司他丁敏感,继续使用该药抗感染治疗。2015年2月17—19日期间查凝血功能:APTT持续升高、FIB持续下降,考虑败血症引起的DIC可能,除针对凝血异常予以对症治疗外,有效抗感染治疗是解决凝血异常的根本措施。再次痰培养以及血培养结果均提示泛耐药铜绿假单胞菌感染。目前我国大陆多粘菌素应用较少,临床药师认为亚胺培南/西司他丁药敏试验显示中介,可能体内有效,建议继续使用,改用静脉泵给药,持续2.5 h,延长给药间隔内血药浓度高于MIC的时间;其次,我院无环丙沙星,可能敏感,建议外购环丙沙星,两药联合应用。左氧氟沙星、环丙沙星同属抗假单胞菌喹诺酮类药物,但环丙沙星的铜绿假单孢菌抗菌活性更强,推荐剂量为0.4 g,q12h。调整给药方案后,患者体温逐渐好转,痰量逐渐减少,且伴随冷沉淀的治疗,凝血功能、血小板逐渐恢复正常。2015年3月1日停用亚胺培南/西司他丁,环丙沙星继续使用至2015年3月5日停药。
患者2015年2月15日深静脉穿刺处出现少量渗血,自2015年2月16日起查凝血功能: APTT延长、FIB降低;血常规:血小板计数下降。考虑并发败血症、DIC可能,遵血液专科医生意见输冷沉淀。感染是DIC患者最常见的致病因素,严重感染后,凝血因子和血小板被激活,大量促凝物质入血,使凝血酶增加,引起微血栓的形成,消耗大量凝血因子和血小板,同时引起继发性纤维蛋白溶解功能增强,进一步造成凝血系统失衡。冷沉淀是使新鲜冷冻血浆在1~5 ℃条件下不溶解的白色沉淀物, 加热至37 ℃时才溶化,其主要含有凝血因子Ⅷ、FIB、vW因子等成分[6]。临床药师监护患者穿刺处及其他皮肤黏膜的出血情况,随访予以冷沉淀治疗后凝血功能变化情况。经输注冷沉淀10,8 U后,患者APTT、FIB逐渐恢复正常。
药物安全性的监护包括药物不良反应及药物相互作用。在该患者的治疗过程中,重点关注喹诺酮类药物与多索茶碱的药物相互作用。多索茶碱药品说明书中指出在与氟喹诺酮类药物,如依诺沙星、环丙沙星合用时,宜减量。李朵璐等 [7]在健康受试者进行左氧氟沙星对多索茶碱血药浓度和药动学影响研究,发现合用左氧氟沙星后,除表观分布容积增加外,对多索茶碱的代谢动力学及血药浓度无明显影响,联用不会引起多索茶碱的体内蓄积,提示两药合用相对安全。孙西征等[8]研究环丙沙星对多索茶碱在家兔体内的药动学影响,认为两药联用时,环丙沙星对多索茶碱的
患者于2015年1月17日行胃造瘘术,经胃造瘘管供给营养。胃造瘘管可降低患者因意识不清而导致返流、误吸导致吸入性肺炎的危险。但是,该手术最常见的并发症是造瘘口周围皮肤感染。在行胃造瘘术后的1周内每日护理人员用聚维酮碘消毒皮肤,持续10 d,造瘘口皮肤干燥。患者发热无缓解的情况下,嘱家属对患者进行护理时需每天观察造瘘口周围皮肤情况,有无肿胀、流液、发红等征象,在神经外科住院期间患者造瘘口周围皮肤良好,未发生造瘘口感染及腹腔感染。
此例患者术后约50 d痰培养及血培养均证实为多重耐药铜绿假单胞菌,且已存在败血症引起DIC,病情危重,预后较差。ALIAGA等 [9]通过对125例铜绿假单胞菌感染患者的治疗及结果分析, 认为若患者存在以下情况,死亡的危险性增加:①入住ICU;②出现凝血功能障碍;③出现感染性休克;④患者年龄≥65岁;⑤临床表现较差。因此,铜绿假单胞菌感染致凝血功能障碍的患者,一经确诊, 应立即予以有效的抗感染治疗,尤其是多药耐药的铜绿假单胞菌感染,且需联合用药。患者此次严重感染发生前住院时间较长,气管切开,且因“肺部感染”曾使用第3代头孢菌素治疗,发生多药耐药铜绿假单胞菌感染的机会增加;初始抗感染治疗选择哌拉西林/他唑巴坦,在发热未缓解情况下,行升阶梯治疗。临床研究证明,降阶梯治疗可显著降低重症呼吸单元获得性肺炎患者的病死率[10];该患者术后发生肺部感染,并最终引起严重的败血症发生,如初始经验性抗感染治疗方案选择降阶梯治疗原则,可能会减轻感染发展程度,缩短患者感染治愈时间。因此,患者初始抗感染治疗方案存在一定的缺陷。
该患者有效的治疗方案为亚胺培南/西司他丁联合环丙沙星,前者属时间依赖性,但抗生素后效应持续时间较长,临床药师建议通过延长输注时间,从而延长给药间隔内血药浓度高于MIC的时间,提高对抗铜绿假单胞菌感染的疗效;后者为抗铜绿假单胞菌喹诺酮类药物中活性最强的药物,两药联合,患者最终感染得以控制;伴随凝血因子的补充,凝血功能障碍得到纠正,最终治疗效果较满意。
The authors have declared that no competing interests exist.