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医药导报, 2017, 36(3): 353-361
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2017.03.027
治疗成人2型糖尿病的复方缓释片Invokamet®XR
陈本川编译

摘要:

复方缓释片Invokamet® XR由美国强生公司(Johnson & Johnson)旗下的杨森制药公司(Janssen Pharms)研发,为固定剂量的坎格列净(canagliflozin)和缓释盐酸二甲双胍(metformin hydrochloride)组成的复方缓释片。该药于2016年9月20日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市,商品名为Invokamet®XR,是美国批准的首个由一种钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2)抑制药和缓释骨架、盐酸二甲双胍组成的复方缓释片,为成人2型糖尿病的一线治疗药。该文对Invokamet®XR的非临床和临床药理毒理学、临床研究、适应证、剂量与用法、用药注意事项、不良反应、知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

关键词:

Abstract:

复方缓释片Invokamet® XR由美国强生公司(Johnson & Johnson,JNJ)旗下的杨森制药公司(Janssen Pharms)研发,为固定剂量的坎格列净(canagliflozin)和缓释骨架的盐酸二甲双胍(metformin hydrochloride, MET)组成的复方缓释片。该药于2016年9月20日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市,商品名Invokamet® XR。主要组分之一MET于1995年9月13日获FDA批准上市,商品名Glucophage®,至今已是全世界治疗2型糖尿病的一线药物;另一组分Canagliflozin,暂译名坎格列净,异名卡格列净、卡那氟星等,代号JNJ-28431754及TA-7284,缩称CANA,英文化学名 (2S,3R,4R,5S,6R) -2-{3-[5- [4-fluoro-phenyl)-thiophen-2-ylmethyl]-4-methyl-phenyl}-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3,4,5-Triol hemihydrate,中文化学名(2S,3R,4R,5S,6R) -2-{3-[5-[4-氟苯基)-噻吩亚甲基-2-]-4-甲基苯基}-6-羟甲基-四氢吡喃-3,4,5-三醇半水合物。CANA由JNJ的比利时杨森研究与发展有限责任公司(Janssen Research & Development LLC)研制,是选择性钠-葡萄糖协同转运蛋白(sodium-glucose co-transporter 2,SGLT2)抑制药,于2013年3月29日首次获得FDA批准上市,商品名Invokana®,有100和300 mg薄膜包衣片2种规格,作为成年2型糖尿病患者对食物和运动改善血糖控制的辅助治疗药。随后,于2013年11月29日获得欧洲药品管理局(EMA)批准上市。因CANA几乎不溶于水,单药治疗成年2型糖尿病疗效欠佳。杨森制药公司研制了固定剂量的CANA和速释MET组成的复方片,商品名Vokanamet®,于2014年5月15日首先获得EMA批准,用于治疗成人2型糖尿病。由CANA 50或150 mg和MET 850或1 000 mg组成4种剂量规格的复方片剂,适用于18岁以上成人2型糖尿病患者,以改善其血糖控制,适用于对MET单药治疗已达最大耐受剂量但仍不能充分控制血糖的患者;服用最大耐受剂量MET联合其他口服降糖药物或胰岛素治疗仍不能充分控制血糖的患者;正在接受CANA片和MET片联合治疗的患者。而杨森制药公司在美国申请上市的复方制剂由CANA 50或150 mg和MET 1500或1 000 mg组成4种剂量规格的复方片剂。2014年1月申请新药上市遭到FDA拒绝,FDA要求提供更多临床有效性和安全性的数据。经与Vokanamet®进行临床试验等效性验证,取得一致性的结果,于2014年8月8日获得美国FDA批准上市,商品名Invokamet®。推荐剂量每日服药两次。相对于单服MET或CANA,Invokamet®能更有效降低糖化血红蛋白(Hemoglobin A1c,HbA1c)。而首次批准上市的Invokamet® XR是含有缓释骨架的MET复方缓释片,1日只服1次,可改善Invokamet®药动学特性,减少服药频率,降低不良反应[1-3]

1 非临床毒理学[1-2]

尚未查阅到对复方缓释片Invokamet®XR 在动物试验进行致畸、致突变和影响生育能力的评价研究,所列举的数据分别依据对CANA和MET研究的结果。

1.1 致畸、致突变

①CANA:对CD1小鼠和SD大鼠进行为期2年的致癌性评估,对小鼠给予10,30或100 mg·kg-1,相当于≥14倍300 mg临床剂量的接触量,不增加肿瘤发生率。雄性大鼠在所有受试剂量(10,30和100 mg·kg-1) 均观察到睾丸间质细胞瘤显著增加,可能是促黄体生成素(luteinizing hormone,LH)继发性增加的缘故。一项为期12周的临床研究发现,经CANA治疗的男性患者未出现LH增加。给予雄、雌大鼠CANA 100 mg·kg-1或接近12倍临床剂量的接触量(300 mg),肾小管腺瘤和恶性肿瘤显著增加。并且,给予100 mg·kg-1,雄性大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤显著增加,雌性大鼠也增加。高剂量CANA与碳水化合物吸收障碍密切相关,被认为是大鼠中出现肾和肾上腺肿瘤必要的近端事件。临床研究中,服用约2倍推荐剂量CANA (300 mg)接触量,未发现碳水化合物吸收障碍。基因毒性:Ames试验无论代谢物是否活化,均为阴性;体外小鼠淋巴瘤试验,代谢物活化致突变为阳性,没有活化为阴性;体内大鼠口服微核试验和Comet试验无致突变或致染色体断裂作用。②MET:已对大鼠和小鼠进行长期致癌性研究,给药周期分别达到104周和91周,剂量各为900和 1 500 mg·kg·d-1,上述剂量按照体表面积计算均约为人用最大日推荐剂量(2 000 mg)的4倍,无证据表明MET对雄、雌性小鼠和雄性大鼠有致癌性;给予雌性大鼠日剂量900 mg·kg -1时,出现良性间质性子宫息肉发病率增加。基因毒性: Ames试验,小鼠淋巴瘤基因致变试验或人淋巴细胞染色体畸变试验及体内小鼠微核试验均为阴性。

1.2 对生育能力的影响

①CANA对大鼠交配和繁殖能力无影响。给予雌、雄大鼠较高剂量的CANA(100 mg·kg-1),即约人用临床日剂量(300 mg)的14倍和18倍,大鼠生殖参数有轻微变化,如精子运动速度减低,畸形精子增加,黄体略微降低,着床部位减少,胎仔数较少。②对雄、雌大鼠给予高达600 mg·kg·d-1的MET,按体表面积计算,约为人用最大推荐剂量的3倍,未发现对大鼠生殖能力有影响。

2 临床药理学[1-2]
2.1 作用机制

①Invokamet® XR由两种口服降血糖药组成,其作用机制对于2型糖尿病患者改善血糖控制有互补作用,CANA是SGLT2抑制药,MET是双胍类降糖药。②CANA:SGLT2在近端肾小管内表达,承担从肾小管管腔被过滤的大部分葡萄糖的重吸收,抑制SGLT2,减少了被过滤葡萄糖的重吸收并降低肾糖阈值(renal threshold for glucose,RTG),增加尿中葡萄糖的排泄(urinary glucose excretion,UGE)。③MET是一类改善2型糖尿病患者糖耐量、降低空腹和餐后血糖的降糖药,还能降低肝糖异生和肠壁对葡萄糖的吸收,通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用,改善胰岛素敏感性。除非在特殊情况下,2型糖尿病患者和血糖正常患者服用MET不发生低血糖,也不会引起高胰岛素血症,采用MET治疗,胰岛素分泌维持不变,但空腹胰岛素水平和全天血浆胰岛素反应可能降低。

2.2 药效学

2.2.1 CANA 2型糖尿病患者单次和多次口服CANA后,RTG有剂量相关性减低,尿葡萄糖排泄量增加。RTG起点值约2 400 mg·L-1,口服CANA100和300 mg,qd,24 h内始终抑制RTG。Ⅰ期临床研究发现,2型糖尿病患者服用CANA300 mg,24 h内抑制RTG最大均数700~900 mg·L-1。2型糖尿病患者服用CANA100或300 mg,RTG值下降使UGE均值增加约100 g·d-1。每日给药1或2次,24 h稳态RTG均值与每天总剂量为100或300 mg类似。2型糖尿病患者16 d内给予CANA 100~300 mg,qd,服药期内RTG降低,UGE增加,给药第1天血浆葡萄糖下降与剂量有相关性。

2.2.2 心脏电生理 一项随机、双盲、安慰药和阳性药对照的4相交叉试验研究显示,60例健康受试者单次口服CANA300 mg或4倍最大推荐剂量CANA(1 200 mg),与阳性药莫西沙星(moxifloxacin,400 mg)和安慰药比较,未观察到CANA300和1 200 mg组QTc间期有临床意义的变化。

2.3 药动学

2.3.1 吸收 ①Invokamet® XR。与空腹比较,进食高脂餐后服药,CANA达到血药浓度峰值(Cmax) 及药-时曲线下面积(AUC)总的药物接触量无明显改变,而MET的AUC增加约61%,Cmax升高约13%。②CANA。健康受试者与2型糖尿病患者服用CANA的药动学特性基本相似,单次口服100或300 mg,中位达峰时间1~2 h,在50~300 mg范围内,CANA血浆Cmax和AUC与剂量呈正相关,服用100和 300 mg,表观终末半衰期(t1/2)分别为10.6和13.1 h。给予CANA100~300 mg,qd.,4~5 d后达到稳态。CANA药动学无时间依赖性,多次给予CANA 100或300 mg,血浆积蓄量达36%,AUC全身接触量在稳态时相似。CANA口服绝对生物利用度均值65%。③餐后单次口服MET缓释片1 000 mg(2片,每片500 mg),达到Cmax的时间(tmax)约7~8 h。比较健康受试者单次与多次服药效果,服缓释片1 000 mg,qd.,Cmax增加35%;服速释片500 mg,bid。以AUC量度,全身药物接触量无变化。

2.3.2 分布 ①CANA,健康受试者单次静脉输注后,稳态分布容积均值83.5 L,提示其广泛分布于各组织,CANA在血浆中与蛋白广泛结合(99%),主要与白蛋白结合。蛋白结合率与CANA血浆浓度无关。肾或肝功能受损患者中,血浆蛋白结合率无显著差异。②MET,单次口服速释片850 mg后,表观分布容积(V/F)均值(654±358)L,几乎不与血浆蛋白结合。多次服用MET缓释片,未见MET 在体内蓄积。在常规临床剂量和给药时间内,达到稳态血药浓度的时间为24~48 h,稳态血药浓度<1 μg·mL-1。对照临床试验,即使服用最大剂量MET,其血浆浓度不超过5 μg·mL-1

2.3.3 代谢 ①CANA,与O-葡萄糖醛酸结合是CANA代谢消除的主要途径,被UGT1A9和UGT2B4葡萄糖醛酸化,生成2个无活性O-葡萄糖苷酸代谢物。CANA在人体被CYP3A4介导的氧化代谢较少,仅约7%。②MET,健康受试者静脉注射单剂量MET,药物以原型从尿液排出,不经肝脏代谢,也不经胆汁排泄,肾小管分泌是MET消除的主要途径。笔者未见对MET缓释片进行代谢的研究。

2.3.4 排泄 ①CANA,健康受试者单次口服给予14C-CANA后,从粪中回收41.5%、7.0%和3.2%的放射性剂量。分别为原形药、羟基化代谢物和O-葡萄糖醛酸化代谢物;CANA的肠肝循环可忽略不计。约33%放射性剂量从尿中排泄,主要是O-葡萄糖醛酸化代谢物,占30.5%,<1%是原形药。口服CANA 100或300 mg,肾清除率1.30~1.55 mL·min-1。健康受试者静脉注射CANA后,全身清除率均值约为192 mL·min-1。②MET,肾清除率约比肌酐清除率高5倍,表明肾小管分泌是MET主要消除途径。口服后,前24 h内约90%吸收到体内的药物经肾脏消除,血浆消除半衰期约6.2 h,全血消除半衰期接近17.6 h,提示红细胞可能是MET的一个分布室。

3 临床试验[3]
3.1 临床试验概况

研发计划进行了9项临床试验,共纳入受试者1 432例,其中I期临床试验8项,纳入246例,进行Invokamet®XR毒理药理研究和与CANA合用缓释MET单一片剂的生物等效性比较试验,尚有I期临床试验4项未获最后结果,另有一项Ⅲ期临床试验,纳入病例1 186例,评估Invokamet®XR对未经治疗的2型糖尿病初治的有效性和安全性。

3.1.1 Ⅲ期临床试验入选标准 ①必须是没有通过饮食与运动充分控制血糖的2型糖尿病患者;②未经降糖药治疗,在筛选前12周和筛选随访期间,7.0%≤指尖血HbA1c≤12.5%;③筛选随访期间经中心实验室测定,7.5%≤HbA1c≤12.0%;④随机分组之前空腹血糖≥16.7 mmol·L-1;⑤随机分组之前在家自测或研究中心检测指尖空腹血糖≥6.7 mmol·L-1

3.1.2 Ⅲ期临床试验排除标准 ①有糖尿病酮症酸中毒病史,1型糖尿病(T1DM),胰腺或β-细胞移植史,糖尿病继发胰腺炎或胰腺切除者;②空腹C-肽<0.23 nmol·L-1,研究者根据临床评价不能合理排除欲参与临床实验者患有T1DM;③尽管加强饮食和运动咨询,在随机分组前,每周重复自测≥2次,空腹血糖仍>16.7 mmol·L-1;④有遗传性葡萄糖-半乳糖吸收不良症病史或原发性肾性糖尿;⑤研究者认为有临床意义的疾病病史或近期处于活跃期的疾病,以及研究者考虑应该排除进入临床研究或可能干扰研究结果解释的其他疾病。

3.1.3 临床疗效主要观察指标 从基线至26周HbA1c的变化,以及与不同治疗组疗效的比较。

3.1.4 临床疗效次要观察指标 ①从基线至26周体质量变化百分比,不同治疗组之间差别比较;②第26周HbAIc<7.0%患者的比例,并与不同治疗组之间比较;③治疗第一天(基线)和第26周收缩血压变化并与不同治疗组比较;④从基线至第26周空腹高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)变化的百分比,并与不同治疗组比较;⑤从基线至第26周三酰甘油变化的比例,并与不同治疗组比较;⑥从末次给药至30周后,参与治疗者出现的不良反应事件(AEs)发生率。

3.2 临床试验一

临床试验编号NCT01809327,该项试验纳入经饮食调节和运动锻炼未能有效控制2型糖尿病的患者1 186例,进行为期26周双盲、阳性药物对照、多中心、5个平行组的临床试验,评价CANA与盐酸二甲双胍缓释片(MET XR)合用起始治疗的有效性和安全性。患者基线肾小球滤过率估算均值(eGFR)为87.6 mL·min·(1.73 m2)-1,糖尿病病程中位数为1.6年,72%患者未经治疗。

3.2.1 试验方法与分组 在为期26周的双盲临床试验和4周的随访期,MET XR初始剂量第一周为500 mg·d-1,其后增加至 1 000 mg·d-1,以后8周,每隔2~3周,MET XR与匹配的安慰药递增一次剂量,若耐受性可,最大日剂量可达到1 500~2 000 mg·d-1,约90%患者达到2 000 mg·d-1。在完成2周单盲安慰药磨合期之后,含意向治疗人群,按1∶1∶1∶1∶1由计算机生成随机码,分为5个治疗组:

A组(n=237)为CANA 100 mg加服MET XR,HbA1C基线均值(8.8±1.1)%[(73±12)mmol·mol-1];HbA1c<9.0%(<75 mmol·mol-1)占57.0% (135/237), ≥9.0%(≥75 mmol·mol-1)占43.0% (102/237);空腹血糖PEG为(1.91±0.51)g·L-1[(10.6±2.8)mmol·L-1];体质量(88.3±17.6)kg; eGFR(89±19)mL·min·(1.73 m2)-1

B组(n=237)为CANA 300 mg加服MET XR,HbA1c基线均值为(8.9±1.2)%[(74±13)mmol·mol-1];HbA1c<9.0%(<75 mmol·mol-1)占57.8% (137/237),≥9.0%(≥75 mmol·mol-1)42.2%(100/237);空腹血糖PEG(2.02±0.56)g·L-1[(11.2±3.1)mmol·L-1];体质量(91.4±21.4)kg; eGFR (87±19)mL·min·(1.73m2)-1

C组(n=237)为CANA 100 mg, HbA1c基线均值为(8.8±1.2)%[(73±13)mmol·mol-1];HbA1c<9.0%(<75 mmol·mol-1)占60.8%(144/237),≥9.0%(≥75 mmol·mol-1)占40.3% (93/237);空腹血糖PEG(1.96±0.54)g·L-1[(10.9±3.0) mmol·L-1];体质量(90.2±18.6)kg; eGFR(90±19) mL·min·(1.73 m2)-1

D组(n=238)为CANA 300 mg,HbA1c基线均值为(8.8±1.2)%[(73±13)mmol·mol-1];HbA1c<9.0%(<75 mmol·mol-1)占59.7%(142/238),≥9.0%(≥75 mmol·mol-1)占40.3% (96/238);空腹血糖PEG(1.93±0.52)g·L-1[(10.9±3.0) mmol·L-1];体质量(93.0±19.9)kg;eGFR(85±18) mL·min·(1.73 m2)-1

E组(n=237)为MET,HbA1c基线均值为(8.8±1.2)%[(73±13)mmol·mol-1];HbA1c<9.0%(<75 mmol·mol-1)占61.6%(146/237),≥9.0%(≥75 mmol·mol-1)占38.4%(91/237);空腹血糖PEG(1.91±0.49)g·L-1[(10.6±2.7) mmol·L-1];体质量(92.1±20.1) kg;eGFR(87±19)mL·min·(1.73 m2)-1

3.2.1 试验结果的统计方法 HbA1c、空腹血糖(FPG)、体质量和血压变化采用重复测量的混合效应模型(mixed-effects model repeated measures,MMRM)严格的最大似然法(maximum likelihood,ML)估算临床试验中纵向缺失数据;脂类数据分析用协方差分析法(analysis of covariance,ANCOVA),补足缺失数据。第26周实测值与基线差距用最小二乘法(least squares,LS)加标准差修正。

3.2.2 试验结果 包括接受≥1次剂量的修正后意向治疗患者,共1 186例参与随机分组,其中1 069例(90.1%)完成26周治疗。A~E组分别为5.1%(12/237)、10.5%(25/237)、11.1%(26/234)、9.2%(22/238)和13.5%(32/237)。中断治疗最常见的原因是满足血糖退出标准 (2.3%)和不良反应(2.2%)。各组治疗26周后各项指标如下:

①HbA1c。A组 (n=235),经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(-1.77 ± 0.07)% [(-19.3 ± 0.8) mmol·mol-1],与E 组MET差异的95%CI=-0.46 (-0.66~-0.27) %[-5.0(-7.2~-3.0)mmol·mol-1],P<0.01,差异有统计学意义;与C组,CANA 100 mg差异的95%CI=-0.40(-0.59~-0.21)%[-4.4 (-6.4~-2.3)mmol·mol-1],P<0.01,差异有统计学意义。B组(n=236)经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(-1.78±0.07)%,[(-19.5±0.8) mmol·mol-1],与E 组MET差异的95% CI= -0.48 (-0.67~-0.28) %[-5.2 (-7.3~-3.1) mmol·mol-1],P<0.01,差异有统计学意义;与D组CANA 300 mg的差异95%CI=-0.36(-0.56~-0.17) %[-3.9 (-6.1~-1.9) mmol·mol-1],P<0.01,差异有统计学意义;C组 (n=230)经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(-1.37 ± 0.07)%[(-15.0 ± 0.8) mmol·mol-1],与E 组MET差异的95%CI= -0.06 (-0.26~-0.13) %[-0.7 (-2.8~1.4) mmol·mol-1],P<0.05,差异有统计学意义; D组(n=234),经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(-1.42 ± 0.07)%[(-15.5 ± 0.8) mmol·mol-1],与E 组MET差异的95%CI= -0.11 (-0.31~-0.08) %[-1.2 (-3.4~0.9) mmol·mol-1],P<0.05,差异有统计学意义。②空腹血糖。A组(n=235),经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(530±30)mg·L-1 [(-2.9±0.1)mmol·L-1],与E 组MET差异的95% CI=-180(-250~110) mg·L -1[-1.0(-1.4~-0.6) mmol·L-1]; 与C组,CANA 100 mg差异的95%CI=-150(-220~-80) mg·L-1[-0.8 (-1.2~-0.4) mmol·L-1]。B组(n=236),经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(560±30)mg·L-1 [(-3.1±0.1)mmol·L-1],与E 组MET差异的95% CI=-220(-290~150) mg·L -1[-1.2(-1.6~-0.8) mmol·L-1]; 与D组,CANA 300 mg差异的95%CI=-120(-190~-50) mg·L-1[-0.7(-1.1~-0.3) mmol·L-1]。③体质量。A组(n=237),经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(-3.5±0.3)%[(-3.2± 0.2)kg],与E 组MET差异的95%CI =-1.4 (-2.1~-0.6)%[-1.2(-1.9~-0.6)kg],P<0.01,差异有统计学意义。B组(n=236),经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(-4.2±0.3)%[(-3.9 ± 0.2) kg],与E 组MET差异的95%CI=-0.9(-1.6~-0.2)%[-0.9 (-1.6~-0.2)kg],P<0.01,差异有统计学意义。C组(n=236),经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(-3.0±0.3)%[(-2.8± 0.2)kg],与E 组MET差异的95%CI=-0.9(-1.6~-0.2)%[-0.9(-1.6~-0.2)kg],P<0.01,差异有统计学意义。D组 (n=236),基线均值±SD为(93.0±20.0)kg,经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(-3.9±0.3)%[(-3.7 ± 0.2)kg],与E 组MET差异的95% CI=-1.8 (-2.6~-1.1)%[-1.8 (-2.4~-1.1)kg],P<0.01,差异有统计学意义。④收缩压(SBP)。A组(n=237),基线均值±SD为(127.6±11.5)mmHg,经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(-2.2±0.6)mmHg,与E组MET差异的95%CI=-1.9(-3.6~-0.2) mmHg,差异无统计学意义。B组(n=236),基线均值±SD为(128.1±12.2)mmHg,经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(-1.7 ± 0.6)mmHg,与E组MET差异的95%CI= -1.3 (-3.1~0.4) mmHg,差异无统计学意义。C组(n=236),基线均值±SD为(128.9±11.7)mmHg,经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(-2.2±0.6)mmHg;D组(n=236),基线均值±SD为(130.1 ± 11.5)mmHg,经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(-2.4 ± 0.6)mmHg。E组(n=237),基线均值±SD为(129.4±12.0)mmHg,经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(-0.3±0.6)mmHg。 ⑤舒张压(DBP)。A组(n=237)基线均值±SD为(78.4±7.7)mmHg,26周后数值变化与基线差距的LS均值±SE为(-1.5±0.4)mmHg,与E组MET差异的95%CI=-1.1(-2.3~0.1)mmHg,差异无统计学意义。B组(n=236),基线均值±SD为(78.1 ± 8.3)mmHg,经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值±SE为(-1.02 ± 0.4)mmHg,与E组MET差异的95%CI= -0.6 (-1.8~0.6)mmHg,差异无统计学意义。C组(n=236),基线均值±SD为(79.0 ± 7.8)mmHg,经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(-1.1 ± 0.4)mmHg,与E组MET差异的95%CI= -0.7 (-1.9~0.6) mmHg,差异无统计学意义。D组(n=236),基线均值±SD为(130.1 ± 11.5)mmHg,经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(-2.4 ± 0.6)mmHg,与E组MET差异的95%CI= -1.3 (-2.5~-0.1)mmHg,差异无统计学意义。E组(n=237),基线均值±SD(129.4±12.0)mmHg,经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(-0.3±0.6)mmHg。⑥空腹高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。A组(n=227),基线均值±SD为(444.0±109.0)mg·L-1[(1.2±0.3) mmol·L-1],经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(64.0±6.0)mg·L-1[(0.16±0.02)mmol·L-1],LS均值百分比变化±SE为(15.5 ± 1.5)%,与E组MET差别的95%CI=5.3(1.2~9.5)%,未进行统计学检验。B组(n=225),基线均值±SD为(435.0±103.0)mg·L-1 [(1.1± 0.3) mmol·L-1],经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(55.0±7.0)mg·L-1 [(0.14±0.02) mmol·L-1],LS均值百分比变化±SE为(14.5 ± 1.5)%,与E组MET差别的95% CI= 4.3 (0.2~8.5) %,未进行统计学检验;C组 (n=225),基线均值±SD为(431.0±91.0) mg·L-1[(1.1± 0.2) mmol·L-1],经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(69.0± 7.0) mg·L-1[(0.18±0.02) mmol·L-1],LS均值百分比变化±SE为(17.6 ± 1.5)%,与E组MET差别的95% CI= 7.4 (3.2~11.6)%,未进行统计学检验。D组(n=228),(440.0±119.0)mg·L-1[(1.1±0.3)mmol·L-1],经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(68.0±6.0) mg·L-1[(0.17±0.02) mmol·L-1],LS均值百分比变化±SE为(16.6 ± 1.5)%,与E组MET差别的95% CI=6.5%(2.3%~10.6%),未进行统计学检验。⑦三酰甘油。A组(n=229)基线均值±SD为(1 666.0±841.0)mg·L-1[(1.9±0.9)mmol·L-1],经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(-14.0±67.0)mg·L-1[(-0.02±0.08) mmol·L-1],百分比变化中位数为 2.9 (-82.2~1 022.6)%,Hodges-Lehmann检验的评估值95% CI=-3.7(-11.1~3.4) 分,未进行统计学检验。B组(n=225)基线均值±SD为(1 790.0±1 051.0)mg·L-1 [(2.0±1.2) mmol·L-1],经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(155.0±68.0) mg·L-1 [(0.17±0.08) mmol·L-1],百分比变化中位数为7.8 (-81.4~415.1) %,Hodges-Lehmann检验的评估值95% CI= 1.3 (-7.3~0.0) 分,未进行统计学检验。C组(n=225)基线均值±SD为(1 871.0±1 188.0)mg·L-1 [2.1 ± 1.3) mmol·L-1],经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(-159.0±68.0)mg·L-1 [(-0.18± 0.08) mmol·L-1],百分比变化中位数为-8.7 (-81.2~268.2)%。D组(n=229)基线均值±SD为(1 871.0±1 188.0)mg·L-1 [(2.1±1.3) mmol·L-1],经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(-159.0±68.0)mg·L-1 [(-0.18± 0.08) mmol·L-1],百分比变化中位数为-8.7 (-81.2~268.2)%。E组(n=223)(1 886.0±1 266.0)mg·L-1 [(2.1±1.4) mmol·L-1],经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(152.0±68.0)mg·L-1 [(0.17±0.08) mmol·L-1],百分比变化中位数为4.2(-83.1~278.6) %。⑧低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。A组(n=225),基线均值±SD为1 186.0±376.0 mg·L-1 [(3.1±1.0)mmol·L-1],经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(-11.0±21.0)mg·L-1 [(-0.03 ± 0.05)mmol·L-1],LS均值百分比变化±SE为(3.8±2.2)%,与E组MET 差别的95% CI=-0.2(-6.2~5.9) %,未进行统计学检验。B组(n=223),基线均值±SD为(1 188.0±412.0)mg·L-1[(3.1±1.1) mmol·L-1],经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(-4.0±21.0)mg·L-1[(-0.01±0.05) mmol·L-1],LS均值百分比变化±SE为(5.2±2.2)%,与E组MET 差别的95% CI= 1.2 (-4.8~7.3) %,未进行统计学检验。C组(n=222)基线均值±SD为(1 160.0±381)mg·L-1 [(3.0±1.0) mmol·L-1],经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(98.0 ± 21.0)mg·L-1 [(0.25±0.05) mmol·L-1],LS均值百分比变化±SE为(14.3±2.2)%,与E组MET 差别的95% CI=10.3 (4.2~16.4)%,未进行统计学检验。D组(n=228)基线均值±SD为(1 225.0±380.0)mg·L-1 [(3.2 ± 1.0) mmol·L-1],经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(90.0±21.0)mg·L-1 [(0.23±0.05) mmol·L-1],LS均值百分比变化±SE为(11.4±2.2)%,未进行统计学检验。E组(n=228),基线均值±SD为(1 155.0±363.0)mg·L-1 [(3.0±0.9) mmol·L-1],经26周治疗后数值变化与基线差距的LS均值± SE为(-60.0±21.0)mg·L-1 [(-0.02±0.05) mmol·L-1],LS均值百分比变化±SE为(4.0±2.2)%。

3.2.3 临床试验结论 未经治疗的2型糖尿病患者,服用Invokamet® XR比单服CANA和MET疗效更佳,耐受性更好。

4 适应证

Invokamet® XR是适用于成人2型糖尿病患者通过调节饮食和运动锻炼的一线辅助治疗药物。不推荐用于1型糖尿病患者或治疗糖尿病酮酸血症。

5 剂量和服法
5.1 剂型与规格

Invokamet® XR是口服薄膜包衣片,有4种规格:①每片含无水CANA 50 mg(半水物51 mg)和MET 500 mg;②每片含无水CANA 50 mg(半水物51 mg )和MET 1 000 mg;③每片含无水CANA 150 mg(半水物153 mg)和MET 500 mg;④每片含无水CANA 150 mg(半水物153 mg)和MET 1 000 mg。

5.2 推荐剂量

5.2.1 一般患者 ①根据患者现行治疗方案的有效性和耐受性,Invokamet® XR 起始剂量为早餐时服1片,qd.。患者此前未服用过CANA或MET,初始剂量可服2片Invokamet® XR,相当于含CANA 50 mg 和MET 500 mg;若患者正在服MET,转为服Invokamet® XR2片,相当于初始日剂量为CANA 100 mg 和目前服MET的日剂量;若患者正在服CANA,转为服Invokamet® XR2片,其CANA的剂量与总剂量相当,而MET起始日剂量为1 000 mg;患者已经在服CANA和MET,转为服Invokamet® XR2片,CANA 和 MET与服用日总剂量相当。②患者已服CANA 100 mg·d-1,需额外增加药物以控制血糖, 可服含CAN 300 mg 的Invokamet®XR片,qd。③MET剂量应逐步递增,以减少胃肠道不良反应。④患者若每晚服 MET XR,应省略最后一次剂量,再开始每日早晨服Invokamet® XR。⑤若患者血容量不足,之前未用CANA 治疗,服用Invokamet® XR之前应先纠正血容量。⑥患者肾小球滤过率估算值(eGFR)≥60 mL·min·(1.73m2)-1,应根据疗效和耐受性调整剂量,最大推荐日剂量不得超过MET 2 000 mg和CANA300 mg。

5.2.2 肾功能受损患者 在开始服用Invokamet®XR之前及此后继续服药,应定期检测肾功能;禁用于eGFR<45 mL·min·(1.73 m2)-1的患者;中度肾损伤患者eGFR为45~<60 mL·min·(1.73 m2)-1,限制剂量为含CANA 50 mg的Invokamet®XR 2片。

5.2.3 与二磷酸尿苷-葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronosyltransferase,UGT)诱导药共服患者 若将UDP-UGT诱导药,如利福平、苯妥英钠、苯巴比妥和利托那韦等与Invokamet®XR共服,其eGFR≥60 mL·min·(1.73m2)-1,在Invokamet® XR CANA 100 mg 能耐受的情况下,为额外增加药物以控制血糖,可考虑增加CANA日总剂量至300 mg。

5.2.4 碘造影剂成像测试者停止服药 患者eGFR在45~60 mL·min·(1.73 m2)-1,有肝病、酗酒或心衰病史或拟动脉内注射碘造影剂,在之前或正在进行碘造影剂成像测试时,应停止服Invokamet®XR,成像测试后48 h,重新评估eGFR,肾功能稳定后可恢复服药。

6 用药注意事项与警示
6.1 乳酸酸中毒

①MET上市后,出现与MET相关的乳酸性酸中毒病例,包括致死性病例。这些病例的发作有隐蔽性,伴有非特异性症状,如不适、肌肉疼痛、腹痛、呼吸窘迫或嗜睡。而严重的乳酸性酸中毒会出现低体温、血压过低和顽固性心动过缓。与MET相关的乳酸性酸中毒的特征是血中乳酸浓度>5 mmol·L-1,乳酸与丙酮酸比例增加,阴离子失衡引起酸中毒,MET血药浓度为>5 μg·mL-1。MET能降低肝脏对乳酸的摄取,使血中乳酸浓度升高,增加患者乳酸性酸中毒风险。若怀疑乳酸性酸中毒与MET有关,应迅速检测,并立即停服Invokamet® XR,正在服Invokamet®XR的患者,已诊断或强烈怀疑有乳酸性酸中毒,推荐进行血液透析,以纠正酸毒症和去除累积的MET,使症状逆转和康复。②MET主要通过肾脏排泄,MET蓄积量与增加乳酸性酸中毒风险性有相关性,也增强了患者产生严重的肾功能损害。③MET相关乳酸性酸中毒的风险随年龄增长而增加,≥65岁老年患者比年轻患者更易出现肝、肾或心血管损伤,老年患者服用含MET的药物,应更频繁地评估肾功能。④与MET相关乳酸性中毒的某些病例会突发充血性心力衰竭,特别是伴随脑灌注不足和低氧血症的心力衰竭、休克、心肌梗死、败血症和低氧血症有关的其他疾病等,都与乳酸性酸中毒有关。乳酸性酸中毒也可引起肾前性氮质血症,当发生这些事件时,应停服Invokamet®XR。

6.2 低血压

CANA会引起血管内体积收缩,对于eGFR<60 mL·min·(1.73 m2)-1老年患者,服利尿药或干扰素-血管紧张素-醛甾酮系统的药物,如血管紧张素转换酶抑制药或血管紧张素受体阻断药及收缩压较低的患者,开始服Invokamet®XR会发生低血压,服药之前应对血容量进行评估,服药后监控体征和症状。

6.3 酮症酸中毒

2型糖尿病患者服用包括CANA、Invokamet® XR在内的SGLT2抑制药,曾报告发生严重威胁生命的酮症酸中毒,需紧急住院治疗。患者服Invokamet® XR,若出现严重代谢性酸中毒体征和症状,不论其血糖状况如何,都应评估是否存在酮症酸中毒,此症状与Invokamet® XR相关,即使血糖<13.9 mmol·L-1。若怀疑有酮症酸中毒,应立即停药,及时输注胰岛素,补充体液和碳水化合物。开始服Invokamet®XR之前,应考虑患者是否有酮症酸中毒先兆,如胰腺胰岛素缺乏症、限制热量饮食和酒精滥用史等;正在服药的患者,若罹患急性重症或外科手术需长时间禁食,应暂时停药。

6.4 急性肾损伤和肾功能受损

某些<65岁的患者接受CANA治疗,曾报告发生急性肾损伤,需住院血液透析。开始服Invokamet®XR之前,应考虑患者是否有肾损伤先兆性隐患,如血容量不足、肾功能不全、充血性心力衰竭及同时服利尿药、血管紧张素转换酶抑制药、血管紧张素受体阻断药和非甾体消炎药等。任何情况下,若减少经口进食(如急性疾病或禁食)或体液丢失(如胃肠道疾病或暴露于过高的温度),应考虑暂停服药,并监控患者体征和症状;发生急性肾损伤应停止服药,及时住院治疗。CANA能增加血肌酐,降低eGFR,血容量不足的患者对此变化更敏感。开始服Invokamet®XR 后,可能发生肾功能异常;服药之前应对肾功能进行评估。其后定期监控,患者eGFR<60 mL·min·(1.73 m2)-1应频繁监控肾功能,并随时调整剂量。

6.5 高钾血症

CANA可导致高钾血症,中度肾损伤患者服干扰钾离子排泄的药物,如保钾利尿药或干扰肾素-血管紧张素-醛甾酮系统的药物是增加高钾血症的风险因素;肾功能受损患者开始服Invokamet® XR后,应定期监控血钾浓度。药物和其他医疗条件也容易发生高钾血症。

6.6 尿脓毒症与肾盂肾炎

患者服含CANA的SGLT2抑制药,曾报告出现泌尿道严重感染,如尿脓毒症与肾盂肾炎,需住院治疗。经SGLT2抑制药治疗的患者有增加泌尿道感染的风险,应定期评估患者泌尿道感染的体征和症状,一旦出现发病迹象应立即治疗。

6.7 与磺酰脲类降糖药或胰岛素共服的低血糖

①CANA:胰岛素和促胰岛素分泌药能引起低血糖,CANA与其共服会增加低血糖风险,为降低风险,与Invokamet® XR共服时,应减少胰岛素和促胰岛素分泌药的剂量。②MET:一般情况下,单服MET不会发生低血糖,但在热量摄入不足时,尤其是剧烈运动后没有补充足够的热量,或与其他降糖药如磺酰脲类降糖药或胰岛素以及乙醇共服,则易发生低血糖;对老年患者、身体虚弱者、营养不良患者、肾上腺或脑垂体功能不全的患者、酒精中毒者等,该药降糖作用特别敏感。对这些患者应区别对待,老年患者和服β-肾上腺素能阻断药患者需要减少Invokamet®XR剂量,以减轻低血糖风险。

6.8 生殖器真菌感染

CANA会增加生殖器真菌感染风险,有生殖器真菌感染病史及未受割礼的男性发生生殖器真菌感染可能性更高,应适当监控和处理。6.9 超敏反应 有研究曾报告,经CANA治疗的患者发生超敏反应,包括血管性水肿和过敏反应。在治疗的最初几小时至几天内出现,若发生超敏反应,应停服Invokamet® XR,给予治疗和监控,直至体征和症状消退。

6.10 骨折

在CANA治疗的最初12周易发生骨折,开始服Invokamet® XR之前应查明发生骨折的风险因素。

6.11 维生素B12(VB12)浓度异常

一项为期29周的MET临床对照试验表明,患者VB12浓度低于此前正常水平;非临床试验也观察到经MET治疗的患者,VB12浓度下降近7.0%,可能是内在的复杂因素干扰了其吸收;临床试验的周期一般少于1年,极少出现贫血和神经系统症状。其风险性与长期接受MET治疗密切相关,曾报告出现贫血和神经系统的不良反应,但停服MET或补充VB12可迅速逆转。服Invokamet® XR的患者应检测血液参数,发现异常时应查明原因,予以治疗。VB12和钙摄取和吸收不足的患者,易发生VB12低于正常水平,应每隔2~3年检测VB12

6.12 低密度脂蛋白(LDL-C)升高

LDL-C升高与CANA剂量相关,开始服Invokamet® XR应检测 LDL-C,一旦出现异常,应立即处置。

6.13 大血管病变

临床研究没有确凿证据确定Invokamet® XR和其他抗糖尿病药能降低大血管病变风险。

6.14 妊娠妇女

根据动物实验数据对肾脏的影响,妇女自妊娠第4个月起不宜推荐服用Invokamet® XR。Invokamet®XR 或CANA有限的数据不足以确定妊娠妇女服用该药是否与胎儿出生缺陷、流产等相关,MET报告也没有明确指出药物与妊娠妇女流产和胎儿出生缺陷有关联。妊娠妇女控制糖尿病与母亲和胎儿的相关风险十分微弱。妇女妊娠初期是否服Invokamet® XR治疗,应充分权衡病情的发展与药物不良反应的利弊。

6.15 哺乳期

CANA存在人乳汁中,对哺乳婴儿有潜在严重不良反应,哺乳期妇女不宜服用Invokamet®XR。

7 不良反应

为期26周的临床试验整体安全性及不良反应按5组平行试验汇总如下:A组(n= 237)、B组(n = 237)、C组(n= 237)、D组(n= 238)和E组(n= 237)。

7.1 任何性质的不良反应

依次为41.8% (99 /237) 、44.3% (105/237) 、37.1% (88/237) 、39.9% (95/238) 和37.6% (89/237);因不良反应而停止治疗分别为1.7% (4/237)、 3.0% (7/237)、 1.3% (3/237)、2.9% (7/238) 和1.7% (4/237);与研究药物有关的不良反应分别为6.3% (15/237)、 14.8% (35/237)、10.1% (24/237)、9.2% (22/238)和7.2% (17/237);严重不良反应为3.0% (7/237)、1.7% (4/237)、1.7% (4/237)、2.9% (7/238)和3.0% (7/237);死亡病例为E组0.4%(1/237)。

7.2 泌尿道感染(urinary tract infections,UTIs)

分别为1.3% (3/237)、3.0% (7/237)、1.3% (3/237)、2.1 % (5/238)和1.3% (3/237)。生殖器真菌感染:男性患者包括包皮阴茎头炎和生殖器念珠菌病等,分别为0.9% (1/108)、 1.7% (2/115)、1.9% (2/105)、4.0% (5/125) 和0%;女性患者包括生殖道感染、阴道感染、外阴炎、阴道念珠菌病、外阴阴道真菌感染和外阴阴道炎等,分别为2.3 %(3/129)、3.3%(4/122)、2.3%(3/132)、4.4%(5/113)和0%。渗透性利尿相关不良反应,包括口干、尿频、多尿和口渴等,分别为0.8%(2/237)、2.5%(6/237)、2.1%(5/237)、1.7%(4/238)和0.8%(2/237)。

7.3 血容量不足相关不良反应

包括脱水、体位性头晕、低血压、直立性低血压和晕厥等,分别为1.7%(4/237)、0.8%(2/237)、0.4%(1/237)、1.3%(3/238)和0.4%(1/237)。

7.4 肾脏相关不良反应

包括血肌酐升高、肾小球滤过率较低和肾功能损害等分别为0.4%(1/237)、1.3%(3/237)、3.0%(7/237)、1.3%(3/238)和0%。

7.5 胃肠道相关不良反应

包括腹泻、恶心和呕吐等分别为4.6%(11/237)、4.6%(11/237)、1.7%(4/237)、2.9%(7/238)和4.2%(10/237)。

7.6 低血糖发作

①病历记录的低血糖,指无论有无症状,其指尖血糖和血浆血糖≤3.9 mmol·L-1,分别为4.2%(10/237)、5.5%(13/237)、3.0%(7/237)、3.8%(9/238)和4.6%(11/237);②严重低血糖,指突然发作,需他人帮助或认知障碍,意识丧失,仅E组出现1例。

8 知识产权状态与国内外研究进展

复方缓释片Invokamet®XR含MET和CANA,MET的品种专利在国内外均已期满,缓释片未申请专利;CANA在美国申请的品种专利US7943788、US8222219和US8785403已授权,专利期于2024年7月30日至2027年7月14日期满,相应的中国专利CN1829729、CN10321447、CN103819465和CN104109155尚在实审中,若获得授权,将于2024年7月30日期满;晶型专利US7943582和US8513202已授权,专利期于 2027年12月3日至2029年2月26日期满,相应的中国专利CN101573368已授权,专利期至2029年11月4日期满。笔者未查阅到复方缓释片Invokamet® XR在国内外的知识产权状态,也没有向国家食品药品监督管理总局申请进口注册证的信息;我国有多家药品企业能生产MET的速释片和缓释片,杭州华东医药集团新药研究院公司申请CANA与速释MET复方片的临床验证尚在审理中。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

[1] Janssen Pharmaceuticals Inc [EB/OL].[2016-07-12] Important safety information for Invokana(canagliflozin),Invokamet®(canagliflozin/metformin HCl),and Invokamet®XR https://www.invokanahcp.com
URL    
[本文引用:3]
[2] FDA.Invokamet®XR[EB/OL].[2016-09-20]
URL    
[本文引用:2]
[3] ROSENSTOCK J,CHUCK L,GONZáLEZ-ORTIZ M. et al Initial combination therapy with canagliflozin plus metformin versus each component as monotherapy for drug-naïve type 2 diabetes[J]. Diabetes Care,2016,39(3):353-362.
ABSTRACT Objective: This study assessed the efficacy/safety of canagliflozin (CANA), a sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor, plus metformin extended-release (MET) initial therapy in drug-nave type 2 diabetes. Research design and methods: This 26-week, double-blind, Phase 3 study randomized 1,186 patients to CANA 100 mg (CANA100)/MET, CANA 300 mg (CANA300)/MET, CANA100, CANA300, or MET. Primary end point was change in HbA1c at week 26 for combinations versus monotherapies. Secondary end points included noninferiority in HbA1c lowering with CANA monotherapy versus MET; changes in fasting plasma glucose, body weight, and blood pressure; and proportion of patients achieving HbA1c <7.0% (<53 mmol/mol). Results: From mean baseline HbA1c of 8.8% (73 mmol/mol), CANA100/MET and CANA300/MET significantly lowered HbA1c versus MET (median dose, 2,000 mg/day) by -1.77%, -1.78%, and -1.30% (-19.3, -19.5, and -14.2 mmol/mol; differences of -0.46% and -0.48% [-5.0 and -5.2 mmol/mol]; P = 0.001) and versus CANA100 and CANA300 by -1.37% and -1.42% (-15.0 and -15.5 mmol/mol; differences of -0.40% and -0.36% [-4.4 and -3.9 mmol/mol]; P = 0.001). CANA100 and CANA300 monotherapy met noninferiority for HbA1c lowering and had significantly more weight loss versus MET (-2.8, -3.7, and -1.9 kg [-3.0%, -3.9%, and -2.1%]; P = 0.016 and P = 0.002). Greater attainment of HbA1c <7.0% (50%, 57%, and 43%) and significantly more weight loss (-3.2, -3.9, and -1.9 kg [-3.5%, -4.2%, and -2.1%]; P = 0.001) occurred with CANA100/MET and CANA300/MET versus MET. The incidence of adverse events (AEs) related to SGLT2 inhibition (genital mycotic infections, osmotic diuresis- and volume depletion-related AEs) was higher in the CANA arms (0.4-4.4%) versus MET (0-0.8%). AE-related discontinuation rates were 1.3-3.0% across groups. The incidence of hypoglycemia was 3.0-5.5% in the CANA arms and 4.6% with MET. Conclusions: Initial therapy with CANA plus MET was more effective and generally well tolerated versus each monotherapy in drug-nave type 2 diabetes. CANA monotherapy demonstrated noninferior HbA1c lowering versus MET.
DOI:10.2337/dc15-1736      PMID:26786577      URL    
[本文引用:2]
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陈本川编译

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