目的 系统评价白芍总苷胶囊治疗干燥综合征的有效性和安全性。方法 计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、EMBASE、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国知网(CNKI)、万方数据库,均从建库日期检索至2015年9月30日,纳入白芍总苷胶囊治疗干燥综合征的随机对照试验(RCT),由2名评价员独立提取资料,并对其方法学质量进行评价。对符合纳入标准的研究采用RevMan 5.3版软件进行Meta分析。结果 共纳入10项研究,干燥综合征患者573例,根据对照组的药品类别进行亚组分析。①泪液分泌功能:白芍总苷胶囊组泪液分泌功能优于空白对照组[
Objective To evaluate the effects and safety of total glucosides of paeony (TGP) in the treatment of patients with Sjogren syndrome. Methods The Cochrane Library,PubMed,EMBASE,CBM,VIP,CNKI,Wanfang databases were searched from their establishments up to September 30,2015.We used the method recommended by the Cochrane collaboration to perform a meta-analysis of randomized controlled trails (RCTs) of total glucosides of peony in the treatment of patients with Sjogren syndrome.Two reviewers analyzed these data independently.The Cochrane Collaboration's software RevMan 5.3 was used for meta-analysis. Results A total of 573 patients in 10 studies were finally included,and were divided into different subgroups.The results of subgroup-analysis showed that:①Schimer test:TGP group had a higher effective rate than the blank control group [
干燥综合征(Sjogren syndrome,SS)是一种以侵犯外分泌腺,尤其是唾液腺和泪腺为主的系统性自身免疫性疾病。最常见的症状是口、眼干燥,且常伴有内脏损害而出现多种临床症状[1]。国内普查患病率为0.29%-0.77%,以女性多发(男∶女约为1∶9)[2]。目前尚无SS的根治方法,主要通过缓解症状,阻止疾病发展,以延长患者的生存期。常见的治疗手段包括:使用唾液和泪液的替代物、M3受体激动药等的对症治疗,和给予羟氯喹、环孢素、糖皮质激素等免疫抑制和免疫调节治疗[2]。白芍总苷(total glucosides of paeony, TGP)是由芍药根中提取的药效成分,对白细胞介素(IL)-1、IL-2、IL-17、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、核因子(NF)-κB等均有调控作用[3]。目前,国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准白芍总苷胶囊用于类风湿关节炎,我国部分指南也推荐其用于成人斯蒂尔病[4]、皮肤型红斑狼疮[5]、关节病性银屑病[6]等。现发现TGP治疗SS的临床研究日渐增多,但是研究的结论不一,并且都是小样本的研究,有必要对TGP治疗SS的临床研究做一个系统的评价。因此,笔者对已发表的有关随机、半随机对照试验进行系统评价,以便为临床医生合理选择治疗SS的药物提供参考。
1.1.1 研究类型 所有有关白芍总苷胶囊治疗SS的随机、半随机对照试验,无论是否采用盲法,语种不限。
1.1.2 研究对象 符合2002年修订的SS国际分类(诊断)标准的患者[2]。
1.1.3 干预措施 治疗组:白芍总苷胶囊,对照组:空白/阳性对照。
1.1.4 结局指标 主要结局指标:①泪液分泌功能,②唾液流量,③不良反应;次要结局指标:①类风湿因子(RF);②C反应蛋白;③免疫球蛋白IgG;④红细胞沉降率(ESR)。
1.1.5 排除标准 ①治疗组与对照组皆使用TGP;②治疗组使用其他类似TGP药理作用的免疫调节剂,而对照组未使用的试验;③虽为随机对照试验,但仅采用自身对照的;④单纯描述性研究,无对照药物组;⑤干预措施受其他药物干扰而无法判断治疗效果归属的;⑥无系统受累;⑦研究前2周内接受免疫抑制药、肾上腺皮质激素等治疗的试验;⑧合并其他结缔组织病、心脑血管疾病、肝肾和造血疾病等患者。
1.2.1 检索策略 英文检索词:Total glucosides of paeony,Baishao Zongzhaogan,Peaniflorin,Total Glucosides of White Paeony,TGP,Sjögren syndrome,Sjögren’s syndrome,Sjögren’s disease,autoimmune exocrine gland disease,Gougerot-Houwe syndrome、keratoconjunctivitis sicca,primary Sjögren syndrome,Sjogren syndrome,Syndrome,Sicca Syndrome,Sicca exocrinopathy,Syndrome,Sjogren’s,SS。中文检索词:白芍总苷(甙)、帕夫林、干燥综合征、舍格伦综合征。为保证资料查全,本研究采用中英文检索词制定检索策略,检索所有提到白芍总苷治疗干燥综合征的文献资料。
1.2.2 电子检索数据库 计算机检索Cochrane图书馆、PubMed数据库、EMBASE、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据知识服务平台。均从建库日期检索至2015年9月30日。
由两名评价员依据纳入和排除标准独立筛选所有检索到的文献并确定是否纳入。如意见不同双方讨论解决,必要时由第三方裁决。具体筛选流程遵照Preferred Reporting Items for Systematic Reviews And Meta-Analyses(PRISMA)[7]的指导原则。
由两名评价员根据Cochrane Reviewer's Handbook 5.1.0版偏倚风险评估指标[8]评价,评价内容包括:随机序列产生、分配隐藏、盲法(参与者)、盲法(结果测定)、结局数据完整性、选择性报道和其他偏倚共计7条,每一条作出低度偏倚、高度偏倚和缺乏相关信息或偏倚情况不确定的判断,不同意见由双方讨论解决。
采用经预试的数据提取表,由两名评价员独立提取。不同意见由双方讨论解决。如果文中信息不全或信息不清楚,设法与原始研究作者联系获取信息。数据提取基本内容如下,①纳入研究的基本情况:文献题目、作者及发表日期,诊断标准、疗效判定标准、纳入、排除标准、各组病例数,基线可比情况等;②研究对象特征:患者年龄、性别、病程;③干预措施:治疗组和对照组药物、剂量、疗程、随访时间;④结局指标:唾液流量、不良反应、类风湿因子等;⑤研究结果:文献报告的结果及其判定标准。⑥其他需要收集的信息:潜在利益冲突、文章刊发等级。
对所有纳入文献资料的数据采用Cochrane协作网RevMan 5.3版软件进行Meta分析。
1.6.1 异质性检验 若异质性检验结果为
1.6.2 合并统计量 因本文结局指标均为连续性变量,故采用均数差(mean difference,
1.6.3 敏感性分析 评价Meta分析结果的稳定和可靠性。
1.6.4 发表偏倚 采用漏斗图检验主要指标,评价是否存在发表偏倚。
共检索到386篇研究文献,经过初筛、复筛等文献筛选最终纳入文献10篇,文献筛选流程见
干预措施:4篇[9-12]为中药方剂(大黄人参方、滋阴通络益气化津汤、增液汤、益胃汤合玉女煎加减)对照,3篇[13-14,18]为中成药(新风胶囊、清开灵颗粒)对照,2篇[16-17]为空白对照,1篇[15]为西药对照;10篇治疗疗程均为12周。各文献特征见
2.4.1 泪液分泌功能 5篇[9,11-12,16-17]文献报道泪液分泌功能。根据对照组的药品类别进行亚组分析(由于异质性特别明显,不适合定量的Meta分析合并),共分为2个亚组,TGP与中药方剂组中,各研究结果间有统计学异质性(
2.4.2 唾液流量 4篇[9,11,16-17]文献报道唾液流量,根据对照组的药品类别进行亚组分析,共分为2个亚组。TGP与中药方剂组中,各研究结果间有统计学异质性(
2.4.3 类风湿因子(RF) 5篇[9,11,13,17-18]文献报道RF。根据对照组的药品类别进行亚组分析,共分为3个亚组。TGP与中药方剂组中,各研究结果间无统计学异质性(
2.4.4 CRP 5篇[10-11,13-14,18]文献报道CRP,根据对照组的药品类别进行亚组分析,共分为2个亚组。TGP与中药方剂组中,各研究结果间有统计学异质性(
2.4.5 免疫球蛋白IgG 9篇[9-15,16-18]文献报道免疫球蛋白IgG。根据对照组的药品类别进行亚组分析,共分为4个亚组。TGP与中药方剂组中,各研究结果间无统计学异质性(
2.4.6 ESR 10篇[9-18]文献报道ESR。根据对照组的药品类别进行亚组分析,共分为4个亚组。TGP与中药方剂组中,各研究结果间有统计学异质性(
本系统评价共纳入10篇文献研究,排除质量较低文献和分层分析两种方法进行敏感性分析,去除掉其中的任何一篇文献,Meta分析结果均未发生大的变化,提示系统评价得出的结果稳定性较好。
目前对SS尚无根治方法,现有疗法主要为替代治疗和对症治疗[1]。章懿婷等[15]和冯福海等[16]发现TGP可有效改善临床症状、并发症,延缓疾病进展。但覃海等[12]认为TGP疗效不佳,且不良反应明显。目前,国家食品药品监督管理总局批准的说明书中含有SS适应证的药品中不包括TGP,本研究针对TGP用于SS治疗的安全性和有效性进行系统评价。
本系统评价按照单个结局指标分析和对照组的药品类别亚组分析的结果提示,在改善SS患者泪腺功能、唾液腺功能及实验室指标等方面,除部分治疗组(或亚组)对于部分指标改善的疗效优于对照组之外,尚不能确定TGP在总体上是否优于其他对照组。本评价纳入的研究文献存在局限性,仍需通过多中心、双盲和大样本的RCT研究,提供更高级别的证据。
现有的证据尚不能对TGP治疗SS的疗效得出肯定的结论,原因主要有以下几个方面。
3.3.1 试验的方法学质量 纳入的文献中,仅1篇[14]描述随机分组的方法(随机数字表法),其余9篇[9-13,15-18]均提及“按随机化原则分组”,纳入的文献均未提及随机分配方案的隐藏和盲法实施方法。文献质量总体偏低,影响了本系统评价的证据强度。对结局指标泪液分泌功能和唾液流量进行发表偏倚评估,提示可能存在发表偏倚及试验方法学质量低下的情况。
3.3.3 干预措施的选择 纳入的文献中,对照组的干预措施包括多种中药方剂和中成药,共同药物少,仅有2篇[13-14]文献治疗组干预措施包括了新风胶囊,2篇[16-17]文献的治疗组仅进行基础治疗。本系统评价将不同的中药方剂和中成药视为一种干预措施并合并分析,未能得出是或否的结论,研究结果的推论受到一定限制。
3.3.4 结局指标的选择和测量 因对照组的干预措施涉及中药方剂和中成药,故纳入文献的干预措施疗效评价指标,特别是SS临床症状改善综合性评价指标不一致。部分研究采用《中药新药临床研究指导原则》中制定的疗效评定标准。纳入文献对结局指标的测定方法各异,例如唾液腺功能的测定,因测定方法不同致使测量结果无法统一,无法纳入到Meta分析中。
近年来,国内开展白芍总苷胶囊治疗SS的临床试验数量逐渐增多,但试验的方法学质量普遍较低,有待提高。期待今后的研究应详细报道产生随机分配序列的方法、隐藏随机分配序列的方法和盲法实施细则,提高实验设计和实施方法学质量。
The authors have declared that no competing interests exist.