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医药导报, 2017, 36(6): 636-645
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2017.06.011
白芍总苷胶囊治疗干燥综合征的有效性与安全性Meta分析*
Efficacy and Safety of Total Glucosides of Paeony in Treatment of Patients with Sjogren Syndrome :A Meta-analysis
马银玲1,, 赵锋2, 董占军1,, 安静1, 崔伟曦1

摘要:

目的 系统评价白芍总苷胶囊治疗干燥综合征的有效性和安全性。方法 计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、EMBASE、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国知网(CNKI)、万方数据库,均从建库日期检索至2015年9月30日,纳入白芍总苷胶囊治疗干燥综合征的随机对照试验(RCT),由2名评价员独立提取资料,并对其方法学质量进行评价。对符合纳入标准的研究采用RevMan 5.3版软件进行Meta分析。结果 共纳入10项研究,干燥综合征患者573例,根据对照组的药品类别进行亚组分析。①泪液分泌功能:白芍总苷胶囊组泪液分泌功能优于空白对照组[MD=2.41,95%CI(0.08,4.74)],劣于中药方剂组[MD=-2.55,95%CI(-3.88,-1.22);②唾液流量:白芍总苷胶囊组唾液流量劣于空白对照组[SMD=-0.87,95%CI(-1.20,-0.54)]。③类风湿因子(RF):白芍总苷胶囊组RF优于中药方剂组[SMD=0.44,95%CI(0.06,0.82)],优于中成药组[SMD=0.74,95%CI(0.36,1.12)],劣于空白对照组[SMD=-2.23,95%CI(-2.79,-1.67);④C反应蛋白(CRP):白芍总苷胶囊组CRP优于中成药组[MD=4.51,95%CI(1.75,7.26)];⑤免疫球蛋白IgG:白芍总苷胶囊组IgG优于中成药组[MD=2.73,95%CI(1.63,3.84)],劣于空白对照组[MD=-3.90,95%CI(-5.67,-2.13);⑥红细胞沉降率(ESR):白芍总苷胶囊组ESR优于中药方剂组[MD=12.73,95%CI(3.62,21.84)]、中成药组[MD=7.82,95%CI(5.39,10.24)],劣于空白对照组[MD=-7.13,95%CI(-12.70,-1.56)、其他西药[MD=-12.19,95%CI(-24.19,-0.19)];⑦安全性:纳入的8个研究报道不良反应,涉及41例患者,Meta分析结果显示白芍总苷不良反应发生率高于对照组[OR=3.23,95%CI(1.60,6.50)]。结论 研究显示白芍总苷胶囊治疗干燥综合征改善CRP的作用明显,且安全性较好。但在改善唾液流量、泪液分泌功能、免疫球蛋白IgG、ESR、RF方面作用不明显。纳入研究间存在异质性和发生偏倚的高度风险,需谨慎看待结果。

关键词: 白芍总苷胶囊 ; 综合征 ; 干燥 ; Meta分析

Abstract:

Objective To evaluate the effects and safety of total glucosides of paeony (TGP) in the treatment of patients with Sjogren syndrome. Methods The Cochrane Library,PubMed,EMBASE,CBM,VIP,CNKI,Wanfang databases were searched from their establishments up to September 30,2015.We used the method recommended by the Cochrane collaboration to perform a meta-analysis of randomized controlled trails (RCTs) of total glucosides of peony in the treatment of patients with Sjogren syndrome.Two reviewers analyzed these data independently.The Cochrane Collaboration's software RevMan 5.3 was used for meta-analysis. Results A total of 573 patients in 10 studies were finally included,and were divided into different subgroups.The results of subgroup-analysis showed that:①Schimer test:TGP group had a higher effective rate than the blank control group [MD=2.41,95%CI (0.08,4.74)],lower effective rate than Chinese herbal medicine [MD=-2.55,95%CI (-3.88,-1.22); ②Salivary flow:TGP group had a lower effective rate than the control group [SMD=-0.87,95%CI (-1.20,-0.54)].③Rheumatic factors (RF):TGP group had a higher effective rate than Chinese herbal medicine [SMD=0.44,95%CI (0.06,0.82)] and Chinese patent drug [SMD=0.74,95%CI (0.36,1.12)],lower effective rate than the blank control group [SMD=2.23,95%CI (-2.79,-1.67); ④ C-reactive protein (CRP):TGP group had a higher effective rate than the control group [MD=4.51,95%CI (1.75,7.26)]; ⑤IgG:TGP group had a higher effective rate than Chinese patent drug group [MD=2.73,95%CI (1.63,3.84)],lower effective rate than the blank control group [MD=-3.90,95%CI (-5.67,-2.13),but no statistical difference was noted when compared with Chinese herbal medicine and Western medicine groups; ⑥ESR:TGP group had a higher effective rate than Chinese herbal medicine group [MD=12.73,95%CI (3.62,21.84)] and Chinese patent drug group [MD=7.82,95%CI (5.39,10.24)],lower effective rate than the blank control group [MD=-7.13,95%CI (-12.70,-1.56) and Western medicine group [MD=-12.19,95%CI (-24.19,-0.19)]; ⑦Safety:8 studies reported adverse effects in 41 patients.TGP group had a higher adverse reaction rate than the control group [OR=3.23,95%CI (1.60,6.50)]. Conclusion Current evidence demonstrates that TGP can effectively improve CRP,but its effects on Salivary flow,Schimer test,IgG,ESR,RF were not significant.However,the heterogeneity and high risk of bias in the reports involved in this study limits the reliability of this conclusion.

Key words: Total glucosides of paeony ; Sjogren syndrome ; Meta-analysis

干燥综合征(Sjogren syndrome,SS)是一种以侵犯外分泌腺,尤其是唾液腺和泪腺为主的系统性自身免疫性疾病。最常见的症状是口、眼干燥,且常伴有内脏损害而出现多种临床症状[1]。国内普查患病率为0.29%-0.77%,以女性多发(男∶女约为1∶9)[2]。目前尚无SS的根治方法,主要通过缓解症状,阻止疾病发展,以延长患者的生存期。常见的治疗手段包括:使用唾液和泪液的替代物、M3受体激动药等的对症治疗,和给予羟氯喹、环孢素、糖皮质激素等免疫抑制和免疫调节治疗[2]。白芍总苷(total glucosides of paeony, TGP)是由芍药根中提取的药效成分,对白细胞介素(IL)-1、IL-2、IL-17、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、核因子(NF)-κB等均有调控作用[3]。目前,国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准白芍总苷胶囊用于类风湿关节炎,我国部分指南也推荐其用于成人斯蒂尔病[4]、皮肤型红斑狼疮[5]、关节病性银屑病[6]等。现发现TGP治疗SS的临床研究日渐增多,但是研究的结论不一,并且都是小样本的研究,有必要对TGP治疗SS的临床研究做一个系统的评价。因此,笔者对已发表的有关随机、半随机对照试验进行系统评价,以便为临床医生合理选择治疗SS的药物提供参考。

1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 所有有关白芍总苷胶囊治疗SS的随机、半随机对照试验,无论是否采用盲法,语种不限。

1.1.2 研究对象 符合2002年修订的SS国际分类(诊断)标准的患者[2]

1.1.3 干预措施 治疗组:白芍总苷胶囊,对照组:空白/阳性对照。

1.1.4 结局指标 主要结局指标:①泪液分泌功能,②唾液流量,③不良反应;次要结局指标:①类风湿因子(RF);②C反应蛋白;③免疫球蛋白IgG;④红细胞沉降率(ESR)。

1.1.5 排除标准 ①治疗组与对照组皆使用TGP;②治疗组使用其他类似TGP药理作用的免疫调节剂,而对照组未使用的试验;③虽为随机对照试验,但仅采用自身对照的;④单纯描述性研究,无对照药物组;⑤干预措施受其他药物干扰而无法判断治疗效果归属的;⑥无系统受累;⑦研究前2周内接受免疫抑制药、肾上腺皮质激素等治疗的试验;⑧合并其他结缔组织病、心脑血管疾病、肝肾和造血疾病等患者。

1.2 文献检索

1.2.1 检索策略 英文检索词:Total glucosides of paeony,Baishao Zongzhaogan,Peaniflorin,Total Glucosides of White Paeony,TGP,Sjögren syndrome,Sjögren’s syndrome,Sjögren’s disease,autoimmune exocrine gland disease,Gougerot-Houwe syndrome、keratoconjunctivitis sicca,primary Sjögren syndrome,Sjogren syndrome,Syndrome,Sicca Syndrome,Sicca exocrinopathy,Syndrome,Sjogren’s,SS。中文检索词:白芍总苷(甙)、帕夫林、干燥综合征、舍格伦综合征。为保证资料查全,本研究采用中英文检索词制定检索策略,检索所有提到白芍总苷治疗干燥综合征的文献资料。

1.2.2 电子检索数据库 计算机检索Cochrane图书馆、PubMed数据库、EMBASE、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据知识服务平台。均从建库日期检索至2015年9月30日。

1.3 文献筛选

由两名评价员依据纳入和排除标准独立筛选所有检索到的文献并确定是否纳入。如意见不同双方讨论解决,必要时由第三方裁决。具体筛选流程遵照Preferred Reporting Items for Systematic Reviews And Meta-Analyses(PRISMA)[7]的指导原则。

1.4 纳入研究质量评价

由两名评价员根据Cochrane Reviewer's Handbook 5.1.0版偏倚风险评估指标[8]评价,评价内容包括:随机序列产生、分配隐藏、盲法(参与者)、盲法(结果测定)、结局数据完整性、选择性报道和其他偏倚共计7条,每一条作出低度偏倚、高度偏倚和缺乏相关信息或偏倚情况不确定的判断,不同意见由双方讨论解决。

1.5 数据提取

采用经预试的数据提取表,由两名评价员独立提取。不同意见由双方讨论解决。如果文中信息不全或信息不清楚,设法与原始研究作者联系获取信息。数据提取基本内容如下,①纳入研究的基本情况:文献题目、作者及发表日期,诊断标准、疗效判定标准、纳入、排除标准、各组病例数,基线可比情况等;②研究对象特征:患者年龄、性别、病程;③干预措施:治疗组和对照组药物、剂量、疗程、随访时间;④结局指标:唾液流量、不良反应、类风湿因子等;⑤研究结果:文献报告的结果及其判定标准。⑥其他需要收集的信息:潜在利益冲突、文章刊发等级。

1.6 统计学分析

对所有纳入文献资料的数据采用Cochrane协作网RevMan 5.3版软件进行Meta分析。

1.6.1 异质性检验 若异质性检验结果为P>0.10时,表示各研究具有同质性,使用固定效应模型(fixed effect model)计算合并统计量;若P≤0.10,表示各研究间有异质性,则先分析产生异质性的可能原因,必要时采用随机效应模型进行Meta分析。异质性大小用I2衡量,以判断合并各研究进行分析的合理性。I2描述非抽样误差所引起的变异(异质性)占总变异的百分比,I2值0%~100%,0%时无异质性,I2值越大,异质性越大。如果亚组分析仍不能消除异质性,而从药品类别进行合成,采用随机效应模型合成结果,谨慎解释结果;若不能合成,则进行定性(描述性)分析。

1.6.2 合并统计量 因本文结局指标均为连续性变量,故采用均数差(mean difference,MD)或标准化均数差(stand mean difference,SMD)合成效应值。固定效应模型M-H法(Mantel-Haenszel 法),随机效应模型采用D-L法(DerSimonian-Laird)法合并效应量。

1.6.3 敏感性分析 评价Meta分析结果的稳定和可靠性。

1.6.4 发表偏倚 采用漏斗图检验主要指标,评价是否存在发表偏倚。

2 结果
2.1 纳入研究筛选

共检索到386篇研究文献,经过初筛、复筛等文献筛选最终纳入文献10篇,文献筛选流程见图1。

2.2 纳入研究特征

本系统评价共纳入文献10篇[9-18],全部为中文文献,共573例患者,男28例(4.89%),女545例(95.11%)。患者年龄18~75岁,治疗组290例,对照组283例。

干预措施:4篇[9-12]为中药方剂(大黄人参方、滋阴通络益气化津汤、增液汤、益胃汤合玉女煎加减)对照,3篇[13-14,18]为中成药(新风胶囊、清开灵颗粒)对照,2篇[16-17]为空白对照,1篇[15]为西药对照;10篇治疗疗程均为12周。各文献特征见表1。

图1 文献筛选流程

Fig.1 Flow chart of the literature screening

表1 纳入研究的文献特征
Tab.1 Basic characteristics of the included studies
第一作者及
发表时间
样本量/例 年龄/岁 病程/年 疗程/
干预措施 结局
指标
治疗组 对照组 治疗组 对照组 治疗组 对照组 治疗组 对照组 基础治疗
徐风金
2012[9]
30 30 42.89±9.67 45.52±10.34 7.97±6.12 8.32±5.67 12 白芍总苷胶囊,每次0.6 g,tid,po 大黄人参方,每天1剂,分两次,po ①②③
④⑥⑦
邹艳红
2011[10]
31 32 51.06±8.65 49.54±8.72 4.88±4.11 5.03±4.28 12 白芍总苷胶囊,每次0.6 g,tid,po 滋阴通络益气化津汤,每天1剂,分两次,po ⑤⑥⑦
申洪波
2013[11]
26 26 45.00±10.13 48.00±11.08 24.00±8.32*1 28±9.21*1 12 白芍总苷胶囊,每次0.6 g,tid,po 增液汤,每天1剂,分两次,po ①②③④
⑤⑥⑦
覃海
2010[12]
22 25 45.3±15.6 46.7±16.4 4.5±4.8 4.8±5.5 12 白芍总苷胶囊,每次0.6 g,tid,po 益胃汤合玉女煎加减,每天1剂,分两次,po ①③
⑥⑦
王桂珍
2014[13]
30 30 48.6±9.20 49.10±7.11 6.28±5.72 6.21±4.76 12 白芍总苷胶囊,每次0.6 g,tid,po 新风胶囊,每次3粒,tid,po ①②③④
⑥⑦
杨佳
2011[14]
19 19 54.58±12.54 55.95±12.52 6.03±4.71 6.39±4.24 12 白芍总苷胶囊,每次0.6 g,tid,po 新风胶囊,每次3粒,tid,po ①②⑦
章懿婷
2012[15]
26 26 47.9±19.1 44.7±14.6 未描述 未描述 12 白芍总苷胶囊,每次0.6 g,tid,po 环戊硫酮25 mg,tid,po ③④⑤
⑥⑦
冯福海
2008[16]
42 36 46.5±11.06 48.5±13.8 12.6±5.4*1 14.6±5.5*1 12 白芍总苷胶囊,每次0.6 g,tid,po 甲氨蝶呤 ③④⑤
⑥⑦
印斌
2011[17]
42 39 48±13 48±13 27±21*1 27±21*1 12 白芍总苷胶囊,每次0.6 g,tid,po 羟氯喹 ③⑤
⑥⑦
郝桂锋
2015[18]
27 27 52.3±12.1 47.8±10.4 4.33±2.86 6.08±3.64 12 白芍总苷胶囊,每次0.6 g,tid,po 清开灵颗粒,每次3粒,tid,po ③⑥⑦

*1in months; ①schimer test;②salivary flow;③adverse drug reactions;④rheumatic factors (RF);⑤C-reactive protein (CRP);⑥IgG;⑦erythrocyte sedimentation rate(ESR)

*1表示单位为个月;①泪液分泌功能;②唾液流量;③不良反应;④类风湿因子(RF);⑤C反应蛋白;⑥免疫球蛋白IgG;⑦红细胞沉降率(ESR)

表1 纳入研究的文献特征

Tab.1 Basic characteristics of the included studies

2.3 纳入研究的偏倚评价

纳入的10篇文献有1篇[10]采用随机数字表法分组,其余9篇[9-13,15-18]未提及具体的随机分组方法;10篇文献均未提及随机分配隐藏;10篇文献均未提及具体的盲法实施方法;2篇[12,16] 文献因不良反应存在7例退出,其余8篇[9-16]文献中无失访/退出的报告,无减员偏倚;3篇[12,16-17] 文献均未报告本评价关心的主要结局指标,纳入研究的偏倚评价见图2。

2.4 疗效评价

2.4.1 泪液分泌功能 5篇[9,11-12,16-17]文献报道泪液分泌功能。根据对照组的药品类别进行亚组分析(由于异质性特别明显,不适合定量的Meta分析合并),共分为2个亚组,TGP与中药方剂组中,各研究结果间有统计学异质性(χ2=4.57,P=0.10,I2=56%),随机效应模型Meta分析结果显示,TGP改善干燥综合征泪液分泌功能程度劣于中药方剂[MD=-2.55,95%CI(-3.88,-1.22)];TGP与空白对照组中,各研究结果间有统计学异质性(χ2=15.05,P=0.0001,I2=93%),随机效应模型Meta分析结果显示,TGP改善干燥综合征泪液分泌功能程度优于空白对照[MD=2.41,95%CI(0.08,4.74)]。亚组分析结果详见图3。

2.4.2 唾液流量 4篇[9,11,16-17]文献报道唾液流量,根据对照组的药品类别进行亚组分析,共分为2个亚组。TGP与中药方剂组中,各研究结果间有统计学异质性(χ2=25.92,P<0.000 01,I2=96%),随机效应模型Meta分析结果显示,TGP与中药方剂改善唾液流量程度差异无统计学意义[SMD=-1.86,95%CI(-4.27,0.55)];TGP与空白对照组中,各研究结果间无统计学异质性(χ2=0.07,P=0.79,I2=0%),随机效应模型Meta分析结果显示,TGP改善SS唾液流量程度劣于空白对照[SMD=-0.87,95%CI(-1.20,-0.54)]。亚组分析结果见图4。

图2 纳入研究的方法学质量评价
A.各纳入研究的偏倚风险;B.各偏倚风险的百分比组成

Fig.2 Evaluation on the methodological quality of the included studies
A.bias risk of the included studies B.the percentage of bias risk

2.4.3 类风湿因子(RF) 5篇[9,11,13,17-18]文献报道RF。根据对照组的药品类别进行亚组分析,共分为3个亚组。TGP与中药方剂组中,各研究结果间无统计学异质性(χ2=0.64,P=0.43,I2=0%),固定效应模型Meta分析结果显示,TGP改善SS类风湿因子程度优于中药方剂[SMD=0.44,95%CI(0.06,0.82)];TGP与空白对照组中,仅纳入1篇文献,固定效应模型Meta分析结果显示,TGP改善SS类风湿因子程度劣于空白对照[SMD=-2.23,95%CI(-2.79,-1.67)] ;TGP与中成药组中,各研究结果间无统计学异质性(χ2=3.36,P=0.07,I2=70%),固定效应模型Meta分析结果显示,TGP改善SS类风湿因子程度优于中成药组[SMD=0.74,95%CI(0.36,1.12)]。亚组分析结果见图5。

2.4.4 CRP 5篇[10-11,13-14,18]文献报道CRP,根据对照组的药品类别进行亚组分析,共分为2个亚组。TGP与中药方剂组中,各研究结果间有统计学异质性(χ2=20.22,P<0.000 01,I2=95%),随机效应模型Meta分析结果显示,TGP与中药方剂在改善SS的CRP程度上差异无统计学意义 [MD=6.84,95%CI(-4.98,18.65)];TGP与中成药组中,各研究结果间无统计学异质性(χ2=0.12,P=0.94,I2=0%),随机效应模型Meta分析结果显示,TGP改善SS的CRP程度优于中成药组[MD=3.87,95%CI(2.52,5.23)]。亚组分析结果见图6。

图3 白芍总苷胶囊组与对照组泪液分泌功能比较的Meta分析

Fig.3 Meta analysis on the comparison of Schimer test between TGP group and control group

图4 白芍总苷胶囊组与对照组唾液流量比较的Meta分析

Fig.4 Meta analysis on the comparison of salivary flow between TGP group and control group

2.4.5 免疫球蛋白IgG 9篇[9-15,16-18]文献报道免疫球蛋白IgG。根据对照组的药品类别进行亚组分析,共分为4个亚组。TGP与中药方剂组中,各研究结果间无统计学异质性(χ2=3.11,P=0.38,I2=3%),固定效应模型Meta分析结果显示,TGP与中药方剂改善SS的IgG程度上差异无统计学意义[MD=0.83,95%CI(-0.37,2.04)];TGP与空白对照组中,仅纳入1篇文献,固定效应模型Meta分析结果显示,TGP改善SS的IgG程度劣于空白对照[MD=-3.90,95%CI(-5.67,-2.13)] ;TGP与中成药组中,各研究结果间无统计学异质性(χ2=0.21,P=0.09,I2=0%),固定效应模型Meta分析结果显示,TGP改善SS的IgG程度优于中成药组[MD=2.73,95%CI(1.63,3.84)];TGP与西药组中,仅纳入1篇文献,固定效应模型Meta分析结果显示,TGP与西药改善SS的IgG程度上差异无统计学意义 [MD=-3.73,95%CI(-8.30,0.84)]。亚组分析结果见图7。

图5 白芍总苷胶囊组与对照组类风湿因子比较的Meta分析

Fig.5 Meta analysis on the comparison of RF between TGP group and control group

图6 白芍总苷胶囊组与对照组CRP比较的Meta分析

Fig.6 Meta analysis on the comparison of CRP between TGP group and control group

2.4.6 ESR 10篇[9-18]文献报道ESR。根据对照组的药品类别进行亚组分析,共分为4个亚组。TGP与中药方剂组中,各研究结果间有统计学异质性(χ2=54.14,P<0.000 01,I2=94%),随机效应模型Meta分析结果显示,TGP改善SS的ESR程度优于中药方剂组[MD=12.73,95%CI(3.62,21.84)];TGP与空白对照组中,各研究结果间有统计学异质性(χ2=15.24,P<0.000 1,I2=93%),随机效应模型Meta分析结果显示,TGP改善SS的ESR程度劣于空白对照组[MD=-7.13,95%CI(-12.70,-1.56)] ;TGP与中成药组中,各研究结果间有统计学异质性(χ2=0.53,P=0.77,I2=0%),固定效应模型Meta分析结果显示,TGP改善SS的ESR程度优于中成药组[MD=7.82,95%CI(5.39,10.24)];TGP与西药组中,仅纳入一篇文献,随机效应模型Meta分析结果显示,TGP改善干燥综合征ESR程度劣于西药组[MD=-12.19,95%CI(-24.19,-0.19)]。亚组分析结果见图8。

图7 白芍总苷胶囊组与对照组免疫球蛋白IgG比较的Meta分析

Fig.7 Meta analysis on the comparison of Immunoglobulin IgG between TGP group and control group

2.5 安全性

纳入的10篇文献中,有8篇[9,11-13,15-18]文献报道不良反应发生情况,其中4篇[9,12-13,18]文献报道对照组在治疗期间未发生药品不良反应。且根据WHO药物不良反应严重性分级标准[19],对不良反应的严重程度进行分级(表2)。10篇文献研究的异质性检查结果显示,各研究间无异质性(χ2=6.05,P=0.53,I2=0%),选用固定效应模型分析。合并以后OR=3.23,95%CI(1.60,6.50),统计学显著性检验的Z=3.28,P=0.001,差异有统计学意义。说明TGP不良反应发生率高于对照组(图9)。

2.6 发表偏倚

2.6.1 泪液分泌功能 对5篇[9,11-12,16-17]报道泪液分泌功能的文献制作漏斗图,结果漏斗图不成倒漏斗形,显示存在偏倚和误差。

2.6.2 唾液流量 对4篇[9,11,16-17]报道了唾液流量的文献制作漏斗图,结果漏斗图显示不对称,提示可能存在发表偏倚及试验方法学质量低下的情况。

2.6.3 不良反应 对8篇[9,11-13,15-18]报道不良发应的文献制作漏斗图,漏斗图结果显示近似对称,发表偏倚较小。见图10。

图8 白芍总苷胶囊与对照组ESR比较的Meta分析

Fig.8 Meta analysis on the comparison of ESR between TGP group and control group

表2 纳入研究的不良反应情况及分级
Tab.2 Adverse drug reaction and its grading of the included clinical studies
序号 纳入研究的第一
作者及发表时间
治疗组(严重分级) 对照组(严重分级)
1 徐风金2012[9] 3例腹泻(IV级)。
2 申洪波2013[11] 6例腹泻、腹痛、肠鸣、腹部不适(IV级)。 1例胃部不适症状(IV级)。
3 覃海2010[12] 2例严重腹泻(Ⅲ级)、4例轻度腹泻(IV级)。
4 王桂珍2014[13] 5例大便次数增多(IV级)。
5 章懿婷2012[15] 3例轻度腹部不适及大便次数增多(IV级)。 1例白细胞反复低下(Ⅱ级),1例轻微腹痛、恶心(IV级)。
6 冯福海2008[16] 1例严重腹泻(Ⅲ级),4例轻度腹泻(IV级)。 1例丙氨酸氨基转移酶升高(Ⅱ级)、1 例视力下降(Ⅱ级)、2例轻度皮疹(IV级)。
7 印斌2011[17] 3例轻度腹泻(IV级),1例视物模糊(Ⅱ级)。 2例视物模糊(Ⅱ级)。
8 郝桂锋2015[18] 2例轻度腹痛、大便次数增多、便质稀薄(IV级)。

表2 纳入研究的不良反应情况及分级

Tab.2 Adverse drug reaction and its grading of the included clinical studies

图9 白芍总苷胶囊组与对照组不良反应比较的Meta分析

Fig.9 Meta analysis on the comparison of untoward reaction between TGP group and control group

图10 白芍总苷胶囊组与对照组不良反应比较的Meta分析漏斗图

Fig.10 Funnel plot for the comparison of reaction rates between TGP group and control group

2.7 敏感性分析

本系统评价共纳入10篇文献研究,排除质量较低文献和分层分析两种方法进行敏感性分析,去除掉其中的任何一篇文献,Meta分析结果均未发生大的变化,提示系统评价得出的结果稳定性较好。

3 讨论

目前对SS尚无根治方法,现有疗法主要为替代治疗和对症治疗[1]。章懿婷等[15]和冯福海等[16]发现TGP可有效改善临床症状、并发症,延缓疾病进展。但覃海等[12]认为TGP疗效不佳,且不良反应明显。目前,国家食品药品监督管理总局批准的说明书中含有SS适应证的药品中不包括TGP,本研究针对TGP用于SS治疗的安全性和有效性进行系统评价。

3.1 疗效分析

本系统评价按照单个结局指标分析和对照组的药品类别亚组分析的结果提示,在改善SS患者泪腺功能、唾液腺功能及实验室指标等方面,除部分治疗组(或亚组)对于部分指标改善的疗效优于对照组之外,尚不能确定TGP在总体上是否优于其他对照组。本评价纳入的研究文献存在局限性,仍需通过多中心、双盲和大样本的RCT研究,提供更高级别的证据。

3.2 安全性分析

8篇[9,11-13,15-18]TGP治疗导致ADR的研究文献中,发生ADR的病例总数为32例,TGP不良反应发生率高于对照组,以大便次数增多、腹泻为主,28例属于Ⅳ级ADR,不需要停药或减量,随治疗时间延长而减轻,经一般对症处理或不需处理即可较快恢复。对照组虽低于治疗组,但44.44%ADR中,患者有器官病理生理的改变或检验异常,直接影响病情的发展。在临床实践中,应密切监测患者使用TGP后的临床表现,并根据临床表现及时调整其用药剂量。

3.3 本系统评价的局限性

现有的证据尚不能对TGP治疗SS的疗效得出肯定的结论,原因主要有以下几个方面。

3.3.1 试验的方法学质量 纳入的文献中,仅1篇[14]描述随机分组的方法(随机数字表法),其余9篇[9-13,15-18]均提及“按随机化原则分组”,纳入的文献均未提及随机分配方案的隐藏和盲法实施方法。文献质量总体偏低,影响了本系统评价的证据强度。对结局指标泪液分泌功能和唾液流量进行发表偏倚评估,提示可能存在发表偏倚及试验方法学质量低下的情况。

3.3.2 试验对象的选择 纳入的文献中,仅1篇[12]指出患者为原发性SS,1篇[17]指出患者为非系统受累的SS,其余均未明确提及SS的类型。

3.3.3 干预措施的选择 纳入的文献中,对照组的干预措施包括多种中药方剂和中成药,共同药物少,仅有2篇[13-14]文献治疗组干预措施包括了新风胶囊,2篇[16-17]文献的治疗组仅进行基础治疗。本系统评价将不同的中药方剂和中成药视为一种干预措施并合并分析,未能得出是或否的结论,研究结果的推论受到一定限制。

3.3.4 结局指标的选择和测量 因对照组的干预措施涉及中药方剂和中成药,故纳入文献的干预措施疗效评价指标,特别是SS临床症状改善综合性评价指标不一致。部分研究采用《中药新药临床研究指导原则》中制定的疗效评定标准。纳入文献对结局指标的测定方法各异,例如唾液腺功能的测定,因测定方法不同致使测量结果无法统一,无法纳入到Meta分析中。

3.4 对今后研究的启示

近年来,国内开展白芍总苷胶囊治疗SS的临床试验数量逐渐增多,但试验的方法学质量普遍较低,有待提高。期待今后的研究应详细报道产生随机分配序列的方法、隐藏随机分配序列的方法和盲法实施细则,提高实验设计和实施方法学质量。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

[1] 中华医学会风湿病学会分会.干燥综合征诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志, 2010,14(11): 766-768.
1 概述 干燥综合征(Sj(o)gren's syndrome,SS)是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病.由于其免疫性炎症反应主要表现在外分泌腺体的上皮细胞,故又名自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎或自身免疫性外分泌病.临床除有涎腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外,尚有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害的症状.其血清中存在多种自身抗体和高免疫球蛋白.
[本文引用:2]
[2] JONSSON R.Classification criteria for Sjogren’s syndrome: a revised Version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group[J]. Ann Rheum Di, 2002, 61: 554-558.
Classification criteria for Sj枚gren's syndrome (SS) were developed and validated between 1989 and 1996 by the European Study Group on Classification Criteria for SS, and broadly accepted. These have been re-examined by consensus group members, who have introduced some modifications, more clearly defined the rules for classifying patients with primary or secondary SS, and provided more precise exclusion criteria.
DOI:10.1136/ard.61.6.554      PMID:12006334      URL    
[本文引用:3]
[3] 王红权,詹杰.白芍总苷治疗类风湿关节炎药理作用及机制[J].医药导报, 2015,34(2): 199-201.
近年研究表明白芍总苷(TGP)治疗类风湿关节炎(RA)可取得 理想疗效.该文对TGP的抗炎作用、调节由T淋巴细胞介导的细胞免疫和由B淋巴细胞介导的体液免疫等药理作用,及治疗RA的机制,如TGP对白细胞介素 (IL)-1的抑制作用,TGP对IL-2的双向调节作用,TGP对IL-17的调节作用,TGP对肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的抑制作用,TGP对 核转录因子-κB(NF-κB)活化的调控作用,TGP对关节滑膜细胞增殖的抑制作用等予以综述.
DOI:10.3870/yydb.2015.02.016      URL    
[本文引用:1]
[4] 中华医学会风湿病学分会.成人斯蒂尔病诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志, 2010, 7(14): 487-489.
1概述 斯蒂尔病本是指系统型起病的幼年型慢性关节炎,但相似的疾病也可发生于成年人,称为成人斯蒂尔病(adultonset Still’s disease,AOSD)。本病曾称为“变应性亚败血症”,1987年以后统一称为AOSD。
[本文引用:1]
[5] 中华医学会皮肤性病学分会.皮肤型红斑狼疮诊疗指南[J].临床皮肤科杂志,2012, 41(6): 390-392.
1概述 红斑狼疮(lupus erythematosus,LE)是一种慢性、反复迁延的自身免疫病。该病为一病谱性疾病,70%-85%的患者有皮肤受累。一端为皮肤型红斑狼疮(cutaneous lupus erythematosus.CLE),病变主要限于皮肤;另一端为系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE),病变可累及多系统和多脏器。红斑狼疮的皮肤损害包括特异性及非特异性,认识这些皮肤损害,有助于红斑狼疮的早期诊断、正确治疗及改善预后。
[本文引用:1]
[6] 中华医学会皮肤性病学分会银屑病学组.中国银屑病治疗专家共识[J].中华皮肤科杂志, 2014, 47(3): 213-215.
[本文引用:1]
[7] MOHER D, LIBERATI A, TETZLAFF J, et al.Preferred reporting items for systematic reviews and Meta-Analyses: the PRISMA statement[J]. J Clin Epidemiol, 2009, 62(10): 1006-1012.
pstrongOriginal citation: /strongMoher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, The PRISMA Group. Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses: The PRISMA Statement. PLoS Med. 2009;6:e1000097./p pThe original authors have not revised and verified the Spanish translation, and not necessary endorse it./p pLos autores originales no han revisado ni verificado la traducción del manuscrito al espa09ol, y no necesariamente están de acuerdo con su contenido./p pstrongOriginal article published: /strongJuly 21, 2009/p pstrongCopyright:/strong 08 2009 Moher et al. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited./p pstrongProvenance: /strongNot commissioned; externally peer reviewed. In order to encourage dissemination of the PRISMA Statement, this article is freely accessible on the emPLoS Medicine/em Web site (a href=http://medicine.plosjournals.org/http://medicine.plosjournals.org//a) and will be also published in the emAnnals of Internal Medicine/em, emBMJ/em, emJournal of Clinical Epidemiology/em, and emOpen Medicine/em. The authors jointly hold the copyright of this article. For details on further use, see the PRISMA Web site (a href=http://www.prisma-statement.org/http://www.prisma-statement.org//a)./p pstrongSpanish translation: /strongMercedes Sotos-Prieto, Johana Prieto, Maria Manera, Eduard Baladia, Rodrigo Martínez-Rodríguez y Julio Basulto./p pstrongCorresponding author of the spanish translation:/strong Mercedes Sotos-Prieto (a href=mailto:merchesotosprieto@gmail.commerchesotosprieto@gmail.com/a)/p
DOI:10.14306/renhyd.18.3.114      PMID:19621072      Magsci     URL    
[本文引用:1]
[8] HIGGINS J, GREEN S(editors). Cochrane handbook for systematic reviews of interventions[EB/OL]. Version 5.1. 0 [updated March2011]. www.cochranehandbook.org.
[本文引用:1]
[9] 徐风金. 大黄人参方治疗干燥综合征临床研究[D].石家庄:河北医科大学,2012.
[本文引用:18]
[10] 邹艳红. 滋阴通络益气化津汤治疗干燥综合征的临床研究[J].中医药学报,2011,39(3):67-69.
目的:观察滋阴通络益气化津汤治疗干燥综合征的临床疗效。方法:将63例干燥综合征患者随机分为治疗组、对照组。治疗组给予滋阴通络益气化津汤中药口服,对照组给予白芍总苷胶囊口服。观察临床疗效、症状体征及相关实验室检查指标。结果:治疗组总有效率达到90.62%,对照组总有效率达到70.97%(P0.05)。两组口干、眼干、干咳、关节痛、鼻干评分均较本组治疗前降低(P0.01),治疗组上述症状较对照组明显改善(P0.01,P0.05)。两组血沉(ESR)、C-反应蛋白(CRP)、免疫球蛋白IgG均较本组治疗前改善(P0.01,P0.05),治疗后ESR、CRP下降程度治疗组优于对照组(P0.01)。结论:滋阴通络益气化津汤能有效缓解干燥综合征主要症状并改善相关实验室检查指标,具有较好的临床疗效。
[本文引用:3]
[11] 申洪波. 增液汤治疗干燥综合征临床观察[J].中国医刊,2013,48(7):94-96.
目的观察中药增液汤治疗干燥综合征(SS)的临床疗效。方法将52例SS患者随机分为对照组和治疗组各26例。治疗组给予中药增液汤口服,对照组给予白芍总苷口服,疗程12周,观察两组患者治疗前后临床症状及实验室指标的变化情况。结果治疗12周后,治疗组总有效率(92.31%)明显优于对照组(73.08%);两组患者在血沉、C反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)、免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、唾液流率和Schirmer试验等方面较治疗前均有明显改善,且两组差值比较治疗组在血沉、CRP、RF、IgG、唾液流率和Schirmer试验方面改善均较对照组差异有显著性。对照组不良反应发生率(23.08%)明显多于治疗组(3.85%)(P0.05)。结论中药增液汤治疗PSS能明显改善患者口干、眼干等症状,具有良好的临床疗效,且不良反应较小。
[本文引用:11]
[12] 覃海. 益胃汤合玉女煎加减治疗脾胃阴虚型原发性干燥综合征25例[J].广西中医学院学报,2010,13(2):13-15.
[目的]观察运用益胃汤合玉女煎加减治疗脾胃阴虚型原发性干燥综合征的疗效。[方法]将50例患者随机分为对照组和治疗组,治疗组以益胃汤合玉女煎加减水煎内服治疗,对照组运用白芍总苷治疗,30天为1个疗程,治疗3个疗程。[结果]治疗组疗效优于对照组(P〈0.01),在眼科检查情况及实验室指标改善方面亦优于对照组(P〈0.05或P〈0.01),且治疗组药物副作用亦小于对照组(P〈0.05)。[结论]益胃汤合玉女煎加减治疗脾胃阴虚型原发性干燥综合征疗效较好,且无明显副作用。
[本文引用:10]
[13] 王桂珍,刘健,黄传兵.新风胶囊治疗干燥综合征30例[J].风湿病与关节炎,2014,3(9):5-9.
URL    
[本文引用:12]
[14] 杨佳,刘健,汪四海,.新风胶囊治疗干燥综合征临床观察[J].中医药临床杂志,2011, 23(6):537-539.
目的:观察新风胶囊(XFC)对干燥综合征患者的疗效和生活质量 的影响.方法:将38例干燥综合征患者随机分为2组,各19例,治疗组采用XFC,对照组采用白芍总苷胶囊(TGP),观察2组治疗前后生活质量积分、抑 郁自评量表积分(SDS)、中医症状积分、实验室指标等变化.结果:①中医临床疗效评价发现治疗组和对照组的有效率分别为89.47%和68.42%,差 异有统计学意义(P<0.05);②2组治疗前生活质量各维度积分(SF-36)、抑郁评分(SDS)差异无统计学意义,治疗组治疗后的SF-36 各维度评分高于对照组,SDS评分低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);③治疗组在改善实验室指标、中医症候积分方面优于对照组 (P<0.05).结论:新风胶囊用于治疗干燥综合征具有很好的临床疗效,在提高患者生活质量及改善抑郁情绪、中医症候及实验室指标方面优于对照 组.
URL    
[本文引用:5]
[15] 章懿婷,陈志伟,武剑,. 白芍总苷胶囊治疗干燥综合征26例[J].世界中医药,2012, 7(2):124-125.
URL    
[本文引用:10]
[16] 冯福海, 张二中. 白芍总苷胶囊治疗干燥综合征42例[J].中医研究,2008,21(12):35-37.
URL    
[本文引用:13]
[17] 印斌. 帕夫林联合硫酸羟基氯喹治疗非系统受累干燥综合征临床观察[J].中国医学创新,2011,8(35):20-21.
目的观察帕夫林(药物成分:白芍总苷,TGP)联合硫酸羟基氯喹(HCQs)治疗非系统受累干燥综合征(NSI-SS)的疗效及安全性。方法将81例NSI-SS患者随机分为两组:治疗组(42例)采用TGP联合HCQs治疗;对照组(39例)单用HCQs治疗;疗程3个月;观察治疗前后临床症状及实验室指标,包括口干、眼干、血沉(ESR)、类风湿因子(RF)、免疫球蛋白(1gG)、泪液流率、唾液流率;了解不良反应及疗效。结果治疗组中显效7例,有效25例,无效10例,总有效率76.2%;对照组中显效2例,有效14例,无效23例,总有效率41%。治疗组治疗后血沉、类风湿因子、免疫球蛋白、泪液流率、唾液流率较对照组改善明显(P0.05)。结论 TGP联合HCQs治疗非系统受累干燥综合征疗效优于单用HCQs,且安全性好。
[本文引用:11]
[18] 郝桂锋. 清开灵颗粒治疗干燥综合征的临床疗效观察[J].中国中西医结合杂志, 2015,35(6):758-760.
URL    
[本文引用:14]
[19] EDWARDS I R, ARONSON J K.Adverse drug reactions: definitions, diagnosis and management[J]. Lancet, 2000, 356(9237): 1255-1259.
We define an adverse drug reaction as “an appreciably harmful or unpleasant reaction, resulting from an intervention related to the use of a medicinal product, which predicts hazard from future administration and warrants prevention or specific treatment, or alteration of the dosage regimen, or withdrawal of the product.” Such reactions are currently reported by use of WHO's Adverse Reaction Terminology, which will eventually become a subset of the International Classification of Diseases. Adverse drug reactions are classified into six types (with mnemonics): dose-related (Augmented), non-dose-related (Bizarre), dose-related and time-related (Chronic), time-related (Delayed), withdrawal (End of use), and failure of therapy (Failure). Timing, the pattern of illness, the results of investigations, and rechallenge can help attribute causality to a suspected adverse drug reaction. Management includes withdrawal of the drug if possible and specific treatment of its effects. Suspected adverse drug reactions should be reported. Surveillance methods can detect reactions and prove associations.
DOI:10.1016/S0140-6736(00)02799-9      PMID:11072960      URL    
[本文引用:1]
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作者
马银玲
赵锋
董占军
安静
崔伟曦

MA Yinling
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