治疗慢性特发性便秘新药—— 普卡那肽(plecanatide)

陈本川编译

湖北丽益医药科技有限公司,武汉 430205

作者简介陈本川(1936-),男,福建厦门人,研究员,从事药物化学、药物信息调研工作。电话:027-81628599,E-mail:chbch36@163.com。

中图分类号: R975.3 文献标识码: A 文章编号: 1004-0781(2017)06-0716-06

摘要:

普卡那肽(plecanatide)由美国Synergy制药公司研发,是尿鸟苷蛋白 (uroguanylin)的类似物,含有16个氨基酸的环状多肽,具有促尿钠排泄的鸟苷酸环化酶受体激动药的作用,能调节胃肠道中的酸碱离子,诱导液体转运进入胃肠道,增加胃肠道的蠕动,适用于治疗成人慢性特发性便秘。美国食品药品管理局(FDA)于2017年1月19日批准上市,商品名为Trulance^®。该文对普卡那肽的非临床毒理学和临床药理学、临床试验、适应证、剂量与用法、用药注意事项与警示、不良反应及知识产权状态与国内外研究进展等进行介绍。

关键词: 普卡那肽 ; 便秘 ; 特发性 ; 尿鸟苷蛋白 ; 鸟苷酸环化酶 ; 环状多肽

Abstract:

慢性特发性便秘(chronic idiopathic constipation,CIC)属于下消化道动力学障碍性疾病, 其发病与结肠、肛门直肠动力学及精神心理异常有关,也是困扰中、老年人群的常见多发病,不同程度影响现代人的工作和生活质量。流行病学调查结果显示,世界各国和地区因饮食结构和生活习惯各异,CIC的发病率有较大差异。据不完全统计,欧美等发达国家为2.0%~28.0%;中国南北方地区为9.0%~20.3%。Plecanatide暂译名为普卡那肽,其他译名为皮卡那肽。研究代号SP-304和GCRA等。该药是尿鸟苷蛋白 (uroguanylin,UGN)的类似物,含有双二硫键连接的16个氨基酸的环状多肽;英文化学名为L-Leucine, L-asparaginyl- L-α- aspartyl-L-α-glutamyl- L -cysteinyl-L-α-glutamyl-L-leucyl-L-cysteinyl-L-valyl- L-asparaginyl-L-valyl-L-alanyl-L-threonylglycyl-L-cysteinyl-, cyclic(4→12), (7→15)- bis(disulfide),中文化学名为(第4与12位L-半胱氨酸),(第7与15位L-半胱氨酸)环状双二硫键结合的L-天冬酰胺酰基-L-α-天冬氨酰基-L-α-谷氨酰基-L-半胱氨酰基-L-α-谷氨酰基-L-亮氨酰基-L-半胱氨酰基-L-缬氨酰基-L-天冬酰胺酰基-L-缬氨酰基-L-丙氨酰基-L-半胱氨酰基-L-苏氨酰甘氨酰-L-半胱氨酰基-L-亮氨酸。该药最初由美国Callisto制药公司研制,转让给Synergy制药公司开发,于2017年1月19日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市,商品名为Trulance^®。普卡那肽是促尿钠排泄的鸟苷酸环化酶C(guanylate cyclase-C,GC-C)受体激动药,能调节胃肠道中的酸碱离子,诱导液体转运进入胃肠道,增加胃肠道的蠕动,适用于治疗成人CIC。

1 非临床毒理学

1.1 致癌、致突变

对小鼠和大鼠进行为期2年的潜在致癌性研究,分别给予小鼠和大鼠喂饲普卡那肽至 90及100 mg·kg^-1·d^-1,未观察有致肿瘤作用。动物测试的剂量水平对于人体全身药物的接触量有限,不能将动物与人的给药剂量作为直接比较两者相对药物接触量。体外Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞突变试验或体内小鼠骨髓微核试验,普卡那肽均无基因毒性^[1]。

1.2 对生育能力的影响

雄性或雌性小鼠喂饲普卡那肽600 mg·kg^-1·d^-1,对生育能力或生殖功能无影响^[1]。

2 临床药理学

2.1 作用机制

普卡那肽及其活性代谢物与GC-C酶结合,局部作用于肠道上皮细胞的管腔表面。GC-C酶的活化,使细胞内和细胞外的环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate ,cGMP )浓度上升,而细胞内cGMP浓度升高,主要通过囊性纤维化跨膜调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)的离子通道活化,刺激氯化物和碳酸氢盐分泌至肠管腔内,使小肠液增加并加速通过。在动物模型中,普卡那肽能增加液体分泌至胃肠道,加速小肠通过和引起粪便黏稠度变化。在动物内脏疼痛的模型中,普卡那肽能减少腹部肌肉收缩,这是衡量肠道疼痛的尺度,其机制尚未进行研究^[1]。

2.2 药效学

食物效应:受试者接受低脂、低热(low fat-low calorie, LF-LC)或高脂、高热(high fat- high calorie, HF-HC)餐,单次服用普卡那肽9 mg(相当于人用推荐剂量的3倍),24 h后,与空腹受试者比较,排出的粪便更松软^[1]。

2.3 药动学

2.3.1 吸收口服给药后,普卡那肽全身吸收极少,其生物利用度可忽略不计。口服3 mg后,血浆中普卡那肽及其活性代谢物浓度低于定量检测限低限。不能计算出药动学标准参数,如:药物浓度-时间曲线下面积(AUC),药物峰值浓度(C_max)和半衰期(t_1/2)。食物效应:一项交叉试验研究,纳入健康受试者24例,单次给予普卡那肽9.0 mg(为人用推荐剂量的3倍),分别在3种不同状态下服药:空腹;进食LF-LC餐[约350 Cal(1.0 Cal=4.186 8 J)],其中,17%能量来自脂肪,66%来自碳水化合物,17%来自蛋白质);进食HF-HC餐(约1 000 Cal,其中,60%来自脂肪,25%来自碳水化合物,15%来自蛋白质)。仅1例空腹受试者在服药后0.5和1.0 h 检测到普卡那肽;其他时间点和其他受试者的普卡那肽浓度均低于检测限量的低限,任何受试者均不能检测到活性代谢物。

2.3.2 分布临床上给予口服普卡那肽相关剂量后,体内药物浓度不能测量,预计分布在各组织的药量极少,仅局限在胃肠道发挥作为GC-C酶激动药的效应,可忽略不计的全身药物接触量。与人血清清蛋白或人α-1酸性糖蛋白结合量极少,甚至无结合。

2.3.3 消除普卡那肽在胃肠道中被代谢为去掉末端亮氨酸的一种活性代谢物。此后,在小肠腔内被蛋白酶进一步水解,降解为小分子多肽和单一的氨基酸。

2.3.4 排泄服用推荐临床剂量后,在血浆中不能检测到普卡那肽及其活性代谢物,尚未在人体中进行排泄研究。

3 临床试验

3.1 临床试验概况

研发公司针对CIC的适应证计划进行4项临床研究,共纳入患者6 125例,其中,2~3期1项,纳入患者951例,3期临床3项,累计纳入患者5 174例。均已在FDA批准上市之前全部完成。此外,为考察健康志愿者服用普卡那肽可能产生的不良反应、药效学和药动学等,进行一项未在美国FDA临床试验网登记的,单次服药,剂量递增和随机、安慰药对照的双盲Ⅰ期临床试验,纳入健康受试者72例^[1-5]。

3.1.1 临床试验的入选标准 ①年龄18~80岁,男、女均可;②符合修改后的功能性CIC诊断(罗马Ⅲ)标准至少3个月,症状发作至少持续6个月;③根据美国胃肠病协会结肠癌筛查指导原则做过一次结肠镜检,5年没有发现临床上重大异常;④愿意在临床研究期间保持稳定的饮食;⑤患者的健康状态良好,无不稳定的急性疾病或不稳定的慢性疾病恶化,或有可能影响研究评价的慢性疾病,特别是此前参与普卡那肽研究后,健康状态没有发生明显改变的患者。

3.1.2 临床试验的排除标准 ①在没有服用缓泻药和违禁药的情况下,3个月的筛查访问期间或治疗前14 d的评估期内,> 25%粪便为稀溏或水样,按Bristol粪便形态分类量表(bristol stool form scale)属于6或7级;②患有活动性消化道溃疡,糖尿病或没有得到充分治疗,尚处于不稳定状态的高血压患者;③有泻药性结肠病变,泻药与灌肠滥用者,或有缺血性结肠炎病史者;④在筛查的3个月内有粪便嵌塞症患者;⑤患者有任何与胃肠道或中枢神经系统相关的便秘疾病或症状,胃肠道有结构性的异常或做过胃旁路手术,盆底功能障碍,假性肠梗阻,活跃的感染性胃炎,肠憩室炎,肛裂以及能影响胃肠道运动和排便及与腹部疼痛有关的疾病和症状;⑥原因不明,但有临床警示意义的下消化道出血,缺铁性贫血,体质量减轻,全身感染的迹象或结肠炎;⑦在筛查的60 d内做过外科大手术,包括腹腔镜手术,需全身麻醉或发作脑卒中或心肌梗死;⑧此前参与过普卡那肽的临床试验。

3.1.3 临床疗效主要观察指标 ①患者在治疗12周后主要疗效终点的总有效率比例;②在12周的治疗期间,至少9周的每周总有效率,包括至少3~4周不用缓泻药,每周有≥ 3次能完全自发排便(complete spontaneous bowel movements,CSBM)以及患者自我感觉完全排便率提高的比例;③安全性和耐受性的评价,包括治疗期间发生的不良反应事件和评估生命体征,临床实验室检查,体检和心电图。

3.1.4 临床疗效次要观察指标为期1年的时间,患者报告的临床治疗结果,评估疾病的症状和严重程度,是否继续治疗及生活质量状态。

3.2 临床试验一

本项试验为Ⅰ期临床,系进入临床研究前的探索性试验,纳入成人健康受试者72例,分为9个试验组,按3∶1,与安慰药进行随机、双盲对照试验,普卡那肽单次口服剂量从0.1 mg逐步递增至48.6 mg,考察服药前及服药后48 h药动学,并按照Bristol粪便形态分类量表评估首次排便时间、排便频率和粪便稠度等药效学效果,以及所有不良反应事件等。每个试验组8例,服用安慰药2例,普卡那肽6例,剂量分别为0.1,0.3,0.9,2.7,5.4,8.1,16.2,24.3和48.6 mg。其中,16.2 mg剂量组有1例不符合试验的入选标准,未服药,服药组的总例数为53例。为检测普卡那肽的血药浓度,分别于给药前1 d,及给药后1~3 d内的0.5,1.0,1.5,2.0,3.0,4.0,6.0,8.0,12.0,24.0,36.0和48.0 h采集各试验组血样。普卡那肽的含量均低于10 ng·mL^-1的定量检测下限(lower limit of quantitation,LLOQ)。随后,采用灵敏度更高的生化分析法,可检测LLOQ低至1.0 ng·mL^-1,结果表明,最高剂量组48.6 mg仍不能检测到普卡那肽的含量。除5.1 mg剂量组外,各剂量组在24 h内,首次排便时间的均值有较大差异;服用16.2 mg剂量组首次排便时间均值为6.3 h,24.3 mg剂量组为7.0 h。粪便的稠度:按Bristol粪便形态分类量表(Bristol stool form scale scores,BSFS)评估, 所有普卡那肽剂量组在服药后0~24 h和24~48 h,BSFS评分均值均在3级(腊肠状,表面有裂缝)与5级(软团,边缘清楚)之间,属正常范围。排便的频率:服药24 h后,普卡那肽各剂量组排便的频率与剂量无关,与安慰药比较,差异无统计学意义^[2]。

3.3 临床试验二

此项试验的代号为Studies 00,临床编号NCT01982240,是一项为期12周的跨国、多中心、双盲、随机安慰药对照Ⅲ期临床试验研究,招募CIC患者2 864例,经筛查符合临床研究(包括意向治疗人群)1 346例进入临床研究,采用RTSM电脑随机编码系统,将患者分为普卡那肽3 mg组 (n=453,简称3 mg治疗组)、普卡那肽 6 mg组 (n=441,简称6 mg治疗组) 和安慰药组(n=452),参与治疗的患者每日服药一次。为期12周,末次给药后2周进行随访。1 153例(82.7%)完成12周治疗,其中,安慰药组388例,3 mg治疗组390例,6 mg治疗组375例。普卡那肽2个治疗组持久的整体CSBM应答率高于安慰药组,3 mg治疗组为21.0%,6 mg治疗组为19.5%,与安慰药组10.2%比较,差异有统计学意义(P<0.01)。每周的CSBM应答率也高于安慰药组;第1周内,3 mg治疗组为35.8%,6 mg治疗组为29.3%,均高于安慰药组16.6%,差异有统计学意义(P<0.01);这种差异持续保持至12周的治疗期间。普卡那肽停药后的随访期,2个治疗组每周CSBM应答率有所下降,但仍高于安慰药组。其次,从基线起,2个治疗组每周CSBM和每周排便(SBM)频率均高于安慰药组,自开始治疗的第1周至整个12周的治疗过程,与安慰药组比较,均差异有统计学意义;按最小二乘法(least squares,LS)计算的均值变化,3 mg治疗组和6 mg治疗组,每周的CSBM频率均值分别为 2.5 和 2.2次,与安慰药组1.2次比较,差异有统计学意义(P<0.01);停药后2周随访期,2个治疗组CSBM频率恢复到安慰药组水平,但不低于基线的次数。患者SBM的频率类似于CSBM的结果,3 mg治疗组和6 mg治疗组,每周的排便频率分别为3.2 和3.1次,与安慰药组1.3次比较,差异有统计学意义(P<0.01)。普卡那肽在第1周的治疗,其活性起效迅速,2个治疗组在24 h内增加CSBM和SBM的频率,与安慰药组比较均差异有统计学意义(均P<0.01)。在12周的治疗期间,普卡那肽能显著改善粪便的硬度和相关症状,2个治疗组在BSFS的级数均值为4.1级,从基线提高1.5级,与安慰药组提高0.8级比较,差异有统计学意义(P<0.01)。每周日常症状日记评分均值,在整个治疗期,2个治疗组与安慰药组比较,差异有统计学意义,按LS计算的均值变化,2个治疗组在12周的每周日常症状日记评分均值为-0.9,与安慰药组-0.6 比较,差异有统计学意义(P<0.01)。腹胀和上腹不适的症状,在12周的治疗期间,与安慰药组比较也有明显改善,按LS计算的均值变化,3 mg治疗组腹胀为-0.5,与安慰药组-0.4 比较,差异有统计学意义(P<0.01);6 mg治疗组为-0.4,与安慰药组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。3 mg治疗组的上腹不适为-0.5,与安慰药组-0.4 比较,差异有统计学意义(P<0.01);6 mg治疗组为-0.5,与安慰药组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。患者对便秘症状及健康相关生活质量的改善进行整体评估,3 mg治疗组满意度为71.5%,6 mg治疗组为68.7%,安慰药组为56.9%,表示继续治疗意愿的患者,治疗组多于安慰药组,两者差异有统计学意义^[1,3-4]。

3.4 临床试验三

此项试验的代号为Studies 03,临床编号NCT02122471,是一项为期12周的跨国、多中心、双盲、随机、安慰药对照的Ⅲ期临床试验研究,招募CIC患者1 410例,经筛查符合临床研究(包括意向治疗人群)1 337例进入临床研究,采用RTSM电脑随机编码系统,将患者分为普卡那肽 3 mg组 (n=430,简称3 mg治疗组)、普卡那肽 6 mg组 (n=467,简称6 mg治疗组) 和安慰药组(n=440),患者每日服药一次。为期12周,末次剂量后2周进行随访。完成12周治疗和2周随访期的总病例数1 334例,其中,3 mg治疗组443例,6 mg治疗组443例,安慰药组448例。在12周的治疗期中,治疗组持久的整体CSBM应答率,3 mg治疗组为20.1%,6 mg治疗组为20.0%,与安慰药组12.8%比较,差异有统计学意义(P<0.01)。从基线起,2个治疗组每周CSBM和SBM的频率均高于安慰药组。自开始治疗第1~12周治疗过程,与安慰药组比较,均差异有统计学意义;按LS计算均值变化,3 mg治疗组和6 mg治疗组,每周的CSBM频率均值分别为 2.3 和 2.2次,与安慰药组1.4次比较,差异有统计学意义(P<0.01);患者每周排便频率,2个治疗组均为3.2次,与安慰药组1.8次比较,差异有统计学意义(P<0.01)。治疗后1~2周随访期, CSBMs应答率有轻微的反弹,在第13周时,3 mg治疗组为17.2%(76/443),95%CI为(13.8,21.0)%; 6 mg治疗组为18.7%(83/443), 95%CI为(15.5,23.1)%; 安慰药组为16.3%(73/448), 95%CI为(13.0,20.0)%;3组无效率分别为82.8%(367/443)、81.3%(360/443)和83.7%(375/448)。在第14周时,3 mg治疗组为14.4%(64/443), 95%CI为(11.3,18.1)%; 6 mg治疗组为13.1%(57/434), 95%CI为(10.1,16.7)%; 安慰药组为12.9%(58/448), 95%CI为(10.0,16.4)%;3组的无效率分别为85.6%(379/443)、86.9%(377/434)和87.1%(390/448)。在12周的治疗期间,2个治疗组在治疗期间均能显著地改善粪便的硬度和相关症状, BSFS的级数基线分别提高1.5级和1.4级,与安慰药组提高0.8级比较,差异有统计学意义(P<0.01)。患者对便秘症状及健康相关生活质量的改善进行整体评估,2个治疗组满意度均超过70%,比安慰药组比高出11.0%,并表示有继续治疗的意愿^[1,3,5-6]。

4 适应证

适用于成年CIC患者的治疗。

5 剂量与用法

5.1 剂型与规格

口服速释片,只有一种规格,每片含普卡那肽3 mg。

5.2 推荐剂量

口服3 mg,每日1次,整片吞服,有或无食物同服均可。

5.3 服药说明

①若漏服一次剂量,可在下次服药时间继续用药,不可在同一天内服两次剂量;②对吞咽有困难的患者,可将药片粉碎,混合在一茶匙苹果酱或水中一起吞服,或与水混匀后通过鼻咽饲管或胃饲管输入食道中,尚未测试过将药片粉碎后与其他软食物或液体混匀后的服用方法。③与苹果酱混合的口服给药方法,必须使用清洁容器,将药片粉碎至粉末状,在室温下与一茶匙苹果酱混匀,立即服用,不可贮存待以后服用;④与水混合的口服给药方法,取一只清洁水杯,在室温下与温水30 mL混合后,轻轻旋转水杯至少10 s,使之混合均匀,立即服用,不可贮存待以后服用,若杯中尚有残留物,可再加水30 mL,全部冲服干净,不可留存;⑤通过鼻咽饲管或胃饲管的给药方法,将药片放置在有温水30 mL的清洁杯中,轻轻旋转混合物至少15 s,使之混匀,另取一支适当的清洁注射器,用水30 mL冲洗鼻咽饲管或胃饲管,再用注射器抽吸药片的混悬水溶液,立即通过鼻咽饲管或胃饲管注入患者的食道内,一次性注入,不可保留为将来使用;若杯中尚有残留物,再加水30 mL,按照上述方法配制和给药,若注射器和饲管需反复使用,需用水冲洗干净,晾干备用。

6 用药注意事项与警示

6.1 儿童患者服药有严重性脱水的风险

尚未在<18岁未成年患者中确定普卡那肽的安全性和有效性,禁止<6岁儿童患者服用普卡那肽。给予幼小鼠喂饲普卡那肽,因GC-C的刺激作用,增加液体分泌至小肠,使某些小鼠在给药后24 h内死亡,显然是由于脱水引起的。GC-C在小肠的表达增加,<6岁患儿比≥6岁的幼儿发生严重腹泻及其潜在严重后果的可能性更高;虽然比幼小鼠年老的小鼠给药后没有出现死亡,但缺乏临床安全性和疗效数据,应避免在6~<18岁患者中服用普卡那肽。动物实验表明,分别给予1周龄及2周龄的幼小鼠(等同于人的年龄1个月~<2岁的婴幼儿)单次喂饲普卡那肽0.5和10 mg·kg^-1,观察到幼小鼠小肠的内容物重量与治疗有相关性增加,并与小肠肠腔内液体增加一致。

6.2 腹泻不良反应

两项安慰药对照的临床试验,腹泻是最常见不良反应。约0.6%患者出现严重腹泻不良反应,需暂停服药和输液水化。

6.3 妊娠妇女用药

口服给药后,普卡那肽及其活性代谢物在体内的吸收量低于检测限量的下限,可忽略不计。孕妇服用普卡那肽预计不会使胎儿接触到药物。妇女孕期用药所能得到的数据不足以说明可能产生与药物相关的任何重大出生缺陷和流产风险。孕小鼠和孕兔在器官形成期给予普卡那肽,孕小鼠剂量高达800 mg·kg^-1·d^-1,孕兔剂量至250 mg·kg^-1·d^-1,均高于人用推荐剂量,未观察到对胚胎和胎仔的发育产生不良影响。孕小鼠在器官形成期至哺乳期,给予600 mg·kg^-1·d^-1,对子代的发育、生长、学习、记忆或生育力均无影响。孕兔给予250 mg·kg^-1·d^-1,其AUC为 449 ng·h·mL^-1,妊娠动物在器官形成期达到全身接触药量非常有限。按照人的体质量60 kg估算,人用最大推荐剂量约为0.05 mg·kg^-1·d^-1,在人血浆中也无法检测到普卡那肽及其活性代谢物的含量。由此可知,评价药物相对接触量不能直接地比较动物给药剂量和人用服药剂量。

6.4 哺乳期用药

尚无普卡那肽存在于人乳汁中或对乳汁产生及影响喂养婴儿的信息。动物实验也未进行相关的研究。口服给药后药物及其活性代谢物全身地吸收可忽略不计,但尚不清楚哺乳喂养婴儿是否导致临床上相关的药物接触,从而引起潜在的严重不良反应。是否哺乳喂养婴幼儿应全面权衡对婴儿发育和健康的获益与产妇对临床治疗的需求,以及来自普卡那肽或母体所患疾病的任何潜在不良效应的利弊。

6.5 老年人用药

尚无足够数量的年龄≥65岁患者参与临床研究,在普卡那肽的临床试验中,纳入受试者约2 601例,其中,≥65岁患者为10.5% (273/2 601),≥75岁为1.8% (47/2 601),尚不清楚此患者群对药物的反应是否不同于18~<65岁患者。在一般情况下,老年患者肝、肾或心脏功能随年龄的增长趋向减弱,随之而来的疾病或服用其他药物治疗日益增多。对剂量选择应更加谨慎。

7 不良反应

已发表的3项临床试验结果所出现的不良反应数据,包括仅参与一个疗程的意向治疗人群,累计可评价的病例共2 797例,因临床条件和患者病情各异,只能按每项临床试验分别列举相关数据^[1-6]。

7.1 临床试验一

可评价的病例数为71例,其中,安慰药18例,服不同剂量的普卡那肽53例。至少1项发生不良反应,安慰药组和治疗组分别为22.2%(4/18)和24.5%(13/53);腹泻为16.7%(3/18)和15.1%(8/53);上腹不适为0%和5.7%(3/53);恶心为0%和5.7%(3/53);呕吐为0%和3.8%(2/53);头痛为11.1%(2/18)和1.9%(1/53);腹部疼痛为0%和1.9%(1/53);尿样培养阳性为0%和1.9%(1/53);咳嗽为0%和1.9%(1/53)^[2]。

7.2 临床试验二

可评价的病例数为1 389例,其中,安慰药458例,3 mg治疗组474例,6 mg治疗组457例。至少发生1项不良反应,分别为32.8%(150/458)、35.4%(168/474)和33.0%(151/457);至少发生1项比较严重的不良反应,分别为1.5%(7/458)、2.7%(13/474)和3.7%(17/457);至少发生1项非常严重的不良反应,分别为0.9%(4/458)、1.3%(6/474)和1.1%(5/457);因发生不良反应而停止治疗的病例,分别为1.3%(6/458)、5.1%(24/474)和5.3%(24/457)。>2%的不良反应,如腹泻分别为1.3%(6/458)、5.9%(28/474)和5.7%(26/457);鼻咽炎分别为1.7%(8/458)、0.8%(4/474)和2.4%(11/457);鼻窦炎分别为0.7%(3/458)、2.1%(10/474)和0.7%(3/457)。<2%不良反应如腹部疼痛分别为0.9%(4/458)、0.8%(4/474)和1.3%(6/457)^[1,3-4]。

7.3 临床试验三

可评价的病例数为1 337例,其中,安慰药440例, 3 mg治疗组430例, 6 mg治疗组467例。发生过任何一项不良反应,分别为29.3%(129/440)、31.6%(136/430)和29.3%(137/467);与服药相关的不良反应,分别为5.0%(22/440)、9.5%(41/430)和10.3%(48/467);比较严重的不良反应,分别为1.6%(7/440)、2.3%(10/430)和2.6%(12/467);非常严重的不良反应,分别为1.4%(6/440)、1.4%(6/430)和1.1%(5/467);因不良反应而停药,分别为2.3%(10/440)、4.4%(19/430)和4.7%(22/467)。贫血是最常见的不良反应,分别为1.4%(6/440)、3.3%(14/430)和4.5%(21/467)。在12周治疗期发生≤2.0%的不良反应,分别为胃肠道疾病0%、0.2%(1/430)和0.2%(1/467):肠梗阻0%、0.2%(1/430)和0%;胆囊炎0%、0.2%(1/430)和0%;胆囊结石0%、0%和0.2%(1/467):肠憩室炎0.2%(1/440)、0%和0%;胃肠炎0%,0%和0.2%(1/467):乳腺炎0.2%(1/440)、0%和0%;肺炎0.2%(1/440)、0%和0%;葡萄球菌感染0%,0%和0.2%(1/467):踝关节骨折0%,0%和0.2%(1/467):股骨颈骨折0.2%(1/440)、0%和0%;丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高0.2%(1/440)、0.2%(1/430)和0%;天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高0%,0%和0.4%(2/467):肝功能异常0%、0.2%(1/430)和0.2%(1/467):脑梗死0%、0.2%(1/430)和0%;惊厥0%、0%和0.2%(1/467):头疼0%、0%和0.2%(1/467):流产0.2%(1/440)、0%和0%;妊娠0.5%(2/440)、0.7%(3/430)和0.2%(1/467):慢性阻塞性肺疾病0%、0.2%(1/430)和,0.2%(1/467):动脉阻塞性疾病0.2%(1/440)、0%和0%;外周动脉阻塞性疾病0.2%(1/440)、0%和0%等^[1,4-6]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

研发公司在美国申请的专利均已授权,品种专利US7041786、US7799897和US8637451将于2022年3月28日—2023年3月25日期满,相应的中国专利CN103641892也已授权,至2022年3月28日期满。笔者尚未查阅到美国Synergy制药公司向国家食品药品监督管理总局提出申请进口注册证及国内药企申请仿制的信息,但有若干制药企业申请多份制备新工艺,其中,深圳翰宇药业公司申请的制备新工艺已获授权,专利至2033年12月11日期满。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

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[1]	FDA.Trulance[EB/OL].(2017-01-19).. URL [本文引用:10]
[2]	SHAILUBHAI K,COMISKEY S,FOSS J A,et al.Plecanatide, an oral guanylate cyclase C agonist acting locally in the gastrointestinal tract, is safe and well-tolerated in single doses[J] .Dig Dis Sci,2013,58(8):2580-2586. Plecanatide, an analogue of uroguanylin, activates the guanylate cyclase C (GC-C) receptor found on the GI mucosal epithelial cells, leading to secretion of fluid, facilitating bowel movements. Plecan DOI:10.1007/s10620-013-2684-z PMID:23625291 URL [本文引用:2]
[3]	MINER P B Jr,KOLTUN W D,WIENER G J,et al. A randomized phase Ⅲ clinical trial of plecanatide, a uroguanylin analog, in patients with chronic idiopathic constipation[J] .Am J Gastroenterol, 2017,112(4):613-621. The American Journal of Gastroenterology is published by Springer Nature on behalf of the American College of Gastroenterology (ACG). Ranked the #1 clinical journal covering gastroenterology and hepatology, The American Journal of Gastroenterology (AJG) provides practical and professional support for clinicians dealing with the gastroenterological disorders seen most often in patients. Published with practicing clinicians in mind, the journal aims to be easily accessible, organizing its content by topic, both online and in print. www.amjgastro.com, 2007 Journal Citation Report (Thomson Reuters, 2008) DOI:10.1038/ajg.2016.611 PMID:28169285 URL [本文引用:3]
[4]	FDA.Center for drug evaluation and research application number: 208745orig1s000 medical review(s) [EB/OL] .(2017-01-19).. URL [本文引用:3]
[5]	MINER P B, LENTZ J D, BERENGUER R, et al.Su1214 efficacy and safety of plecanatide in the treatment of chronic idiopathic constipation (cic): results from a multicenter phase Ⅲ study (study-03)[J] .Gastroenterology, 2016, 150(4):S497-S498. DOI:10.1016/S0016-5085(16)31713-9 URL [本文引用:2]
[6]	NUALART M,MORGAN W,BERENGUER R,et al.Effect of plecanatide on patient assessments in chronic idiopathic constipation (CIC): results from two phase Ⅲ studies Sa1443[J]. Gastroenterology,2016,150(4): S317. DOI:10.1016/S0016-5085(16)31112-X URL [本文引用:3]

FDA.Trulance

2017

... 对小鼠和大鼠进行为期2年的潜在致癌性研究,分别给予小鼠和大鼠喂饲普卡那肽至 90及100 mg·kg^-1·d^-1,未观察有致肿瘤作用.动物测试的剂量水平对于人体全身药物的接触量有限,不能将动物与人的给药剂量作为直接比较两者相对药物接触量.体外Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞突变试验或体内小鼠骨髓微核试验,普卡那肽均无基因毒性^[1]. ...

... 雄性或雌性小鼠喂饲普卡那肽600 mg·kg^-1·d^-1,对生育能力或生殖功能无影响^[1]. ...

... 普卡那肽及其活性代谢物与GC-C酶结合,局部作用于肠道上皮细胞的管腔表面.GC-C酶的活化,使细胞内和细胞外的环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate ,cGMP )浓度上升,而细胞内cGMP浓度升高,主要通过囊性纤维化跨膜调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)的离子通道活化,刺激氯化物和碳酸氢盐分泌至肠管腔内,使小肠液增加并加速通过.在动物模型中,普卡那肽能增加液体分泌至胃肠道,加速小肠通过和引起粪便黏稠度变化.在动物内脏疼痛的模型中,普卡那肽能减少腹部肌肉收缩,这是衡量肠道疼痛的尺度,其机制尚未进行研究^[1]. ...

... 食物效应:受试者接受低脂、低热(low fat-low calorie, LF-LC)或高脂、高热(high fat- high calorie, HF-HC)餐,单次服用普卡那肽9 mg(相当于人用推荐剂量的3倍),24 h后,与空腹受试者比较,排出的粪便更松软^[1]. ...

... 研发公司针对CIC的适应证计划进行4项临床研究,共纳入患者6 125例,其中,2~3期1项,纳入患者951例,3期临床3项,累计纳入患者5 174例.均已在FDA批准上市之前全部完成.此外,为考察健康志愿者服用普卡那肽可能产生的不良反应、药效学和药动学等,进行一项未在美国FDA临床试验网登记的,单次服药,剂量递增和随机、安慰药对照的双盲Ⅰ期临床试验,纳入健康受试者72例^[1-5]. ...

... 此项试验的代号为Studies 00,临床编号NCT01982240,是一项为期12周的跨国、多中心、双盲、随机安慰药对照Ⅲ期临床试验研究,招募CIC患者2 864例,经筛查符合临床研究(包括意向治疗人群)1 346例进入临床研究,采用RTSM电脑随机编码系统,将患者分为普卡那肽3 mg组 (n=453,简称3 mg治疗组)、普卡那肽 6 mg组 (n=441,简称6 mg治疗组) 和安慰药组(n=452),参与治疗的患者每日服药一次.为期12周,末次给药后2周进行随访.1 153例(82.7%)完成12周治疗,其中,安慰药组388例,3 mg治疗组390例,6 mg治疗组375例.普卡那肽2个治疗组持久的整体CSBM应答率高于安慰药组,3 mg治疗组为21.0%,6 mg治疗组为19.5%,与安慰药组10.2%比较,差异有统计学意义(P<0.01).每周的CSBM应答率也高于安慰药组;第1周内,3 mg治疗组为35.8%,6 mg治疗组为29.3%,均高于安慰药组16.6%,差异有统计学意义(P<0.01);这种差异持续保持至12周的治疗期间.普卡那肽停药后的随访期,2个治疗组每周CSBM应答率有所下降,但仍高于安慰药组.其次,从基线起,2个治疗组每周CSBM和每周排便(SBM)频率均高于安慰药组,自开始治疗的第1周至整个12周的治疗过程,与安慰药组比较,均差异有统计学意义;按最小二乘法(least squares,LS)计算的均值变化,3 mg治疗组和6 mg治疗组,每周的CSBM频率均值分别为 2.5 和 2.2次,与安慰药组1.2次比较,差异有统计学意义(P<0.01);停药后2周随访期,2个治疗组CSBM频率恢复到安慰药组水平,但不低于基线的次数.患者SBM的频率类似于CSBM的结果,3 mg治疗组和6 mg治疗组,每周的排便频率分别为3.2 和3.1次,与安慰药组1.3次比较,差异有统计学意义(P<0.01).普卡那肽在第1周的治疗,其活性起效迅速,2个治疗组在24 h内增加CSBM和SBM的频率,与安慰药组比较均差异有统计学意义(均P<0.01).在12周的治疗期间,普卡那肽能显著改善粪便的硬度和相关症状,2个治疗组在BSFS的级数均值为4.1级,从基线提高1.5级,与安慰药组提高0.8级比较,差异有统计学意义(P<0.01).每周日常症状日记评分均值,在整个治疗期,2个治疗组与安慰药组比较,差异有统计学意义,按LS计算的均值变化,2个治疗组在12周的每周日常症状日记评分均值为-0.9,与安慰药组-0.6 比较,差异有统计学意义(P<0.01).腹胀和上腹不适的症状,在12周的治疗期间,与安慰药组比较也有明显改善,按LS计算的均值变化,3 mg治疗组腹胀为-0.5,与安慰药组-0.4 比较,差异有统计学意义(P<0.01);6 mg治疗组为-0.4,与安慰药组比较,差异有统计学意义(P<0.05).3 mg治疗组的上腹不适为-0.5,与安慰药组-0.4 比较,差异有统计学意义(P<0.01);6 mg治疗组为-0.5,与安慰药组比较,差异有统计学意义(P<0.05).患者对便秘症状及健康相关生活质量的改善进行整体评估,3 mg治疗组满意度为71.5%,6 mg治疗组为68.7%,安慰药组为56.9%,表示继续治疗意愿的患者,治疗组多于安慰药组,两者差异有统计学意义^[1,3-4]. ...

... 此项试验的代号为Studies 03,临床编号NCT02122471,是一项为期12周的跨国、多中心、双盲、随机、安慰药对照的Ⅲ期临床试验研究,招募CIC患者1 410例,经筛查符合临床研究(包括意向治疗人群)1 337例进入临床研究,采用RTSM电脑随机编码系统,将患者分为普卡那肽 3 mg组 (n=430,简称3 mg治疗组)、普卡那肽 6 mg组 (n=467,简称6 mg治疗组) 和安慰药组(n=440),患者每日服药一次.为期12周,末次剂量后2周进行随访.完成12周治疗和2周随访期的总病例数1 334例,其中,3 mg治疗组443例,6 mg治疗组443例,安慰药组448例.在12周的治疗期中,治疗组持久的整体CSBM应答率,3 mg治疗组为20.1%,6 mg治疗组为20.0%,与安慰药组12.8%比较,差异有统计学意义(P<0.01).从基线起,2个治疗组每周CSBM和SBM的频率均高于安慰药组.自开始治疗第1~12周治疗过程,与安慰药组比较,均差异有统计学意义;按LS计算均值变化,3 mg治疗组和6 mg治疗组,每周的CSBM频率均值分别为 2.3 和 2.2次,与安慰药组1.4次比较,差异有统计学意义(P<0.01);患者每周排便频率,2个治疗组均为3.2次,与安慰药组1.8次比较,差异有统计学意义(P<0.01).治疗后1~2周随访期, CSBMs应答率有轻微的反弹,在第13周时,3 mg治疗组为17.2%(76/443),95%CI为(13.8,21.0)%; 6 mg治疗组为18.7%(83/443), 95%CI为(15.5,23.1)%; 安慰药组为16.3%(73/448), 95%CI为(13.0,20.0)%;3组无效率分别为82.8%(367/443)、81.3%(360/443)和83.7%(375/448).在第14周时,3 mg治疗组为14.4%(64/443), 95%CI为(11.3,18.1)%; 6 mg治疗组为13.1%(57/434), 95%CI为(10.1,16.7)%; 安慰药组为12.9%(58/448), 95%CI为(10.0,16.4)%;3组的无效率分别为85.6%(379/443)、86.9%(377/434)和87.1%(390/448).在12周的治疗期间,2个治疗组在治疗期间均能显著地改善粪便的硬度和相关症状, BSFS的级数基线分别提高1.5级和1.4级,与安慰药组提高0.8级比较,差异有统计学意义(P<0.01).患者对便秘症状及健康相关生活质量的改善进行整体评估,2个治疗组满意度均超过70%,比安慰药组比高出11.0%,并表示有继续治疗的意愿^[1,3,5-6]. ...

... 已发表的3项临床试验结果所出现的不良反应数据,包括仅参与一个疗程的意向治疗人群,累计可评价的病例共2 797例,因临床条件和患者病情各异,只能按每项临床试验分别列举相关数据^[1-6]. ...

... 可评价的病例数为1 389例,其中,安慰药458例,3 mg治疗组474例,6 mg治疗组457例.至少发生1项不良反应,分别为32.8%(150/458)、35.4%(168/474)和33.0%(151/457);至少发生1项比较严重的不良反应,分别为1.5%(7/458)、2.7%(13/474)和3.7%(17/457);至少发生1项非常严重的不良反应,分别为0.9%(4/458)、1.3%(6/474)和1.1%(5/457);因发生不良反应而停止治疗的病例,分别为1.3%(6/458)、5.1%(24/474)和5.3%(24/457).>2%的不良反应,如腹泻分别为1.3%(6/458)、5.9%(28/474)和5.7%(26/457);鼻咽炎分别为1.7%(8/458)、0.8%(4/474)和2.4%(11/457);鼻窦炎分别为0.7%(3/458)、2.1%(10/474)和0.7%(3/457).<2%不良反应如腹部疼痛分别为0.9%(4/458)、0.8%(4/474)和1.3%(6/457)^[1,3-4]. ...

... 可评价的病例数为1 337例,其中,安慰药440例, 3 mg治疗组430例, 6 mg治疗组467例.发生过任何一项不良反应,分别为29.3%(129/440)、31.6%(136/430)和29.3%(137/467);与服药相关的不良反应,分别为5.0%(22/440)、9.5%(41/430)和10.3%(48/467);比较严重的不良反应,分别为1.6%(7/440)、2.3%(10/430)和2.6%(12/467);非常严重的不良反应,分别为1.4%(6/440)、1.4%(6/430)和1.1%(5/467);因不良反应而停药,分别为2.3%(10/440)、4.4%(19/430)和4.7%(22/467).贫血是最常见的不良反应,分别为1.4%(6/440)、3.3%(14/430)和4.5%(21/467).在12周治疗期发生≤2.0%的不良反应,分别为胃肠道疾病0%、0.2%(1/430)和0.2%(1/467):肠梗阻0%、0.2%(1/430)和0%;胆囊炎0%、0.2%(1/430)和0%;胆囊结石0%、0%和0.2%(1/467):肠憩室炎0.2%(1/440)、0%和0%;胃肠炎0%,0%和0.2%(1/467):乳腺炎0.2%(1/440)、0%和0%;肺炎0.2%(1/440)、0%和0%;葡萄球菌感染0%,0%和0.2%(1/467):踝关节骨折0%,0%和0.2%(1/467):股骨颈骨折0.2%(1/440)、0%和0%;丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高0.2%(1/440)、0.2%(1/430)和0%;天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高0%,0%和0.4%(2/467):肝功能异常0%、0.2%(1/430)和0.2%(1/467):脑梗死0%、0.2%(1/430)和0%;惊厥0%、0%和0.2%(1/467):头疼0%、0%和0.2%(1/467):流产0.2%(1/440)、0%和0%;妊娠0.5%(2/440)、0.7%(3/430)和0.2%(1/467):慢性阻塞性肺疾病0%、0.2%(1/430)和,0.2%(1/467):动脉阻塞性疾病0.2%(1/440)、0%和0%;外周动脉阻塞性疾病0.2%(1/440)、0%和0%等^[1,4-6]. ...

Plecanatide, an oral guanylate cyclase C agonist acting locally in the gastrointestinal tract, is safe and well-tolerated in single doses

2013

... 本项试验为Ⅰ期临床,系进入临床研究前的探索性试验,纳入成人健康受试者72例,分为9个试验组,按3∶1,与安慰药进行随机、双盲对照试验,普卡那肽单次口服剂量从0.1 mg逐步递增至48.6 mg,考察服药前及服药后48 h药动学,并按照Bristol粪便形态分类量表评估首次排便时间、排便频率和粪便稠度等药效学效果,以及所有不良反应事件等.每个试验组8例,服用安慰药2例,普卡那肽6例,剂量分别为0.1,0.3,0.9,2.7,5.4,8.1,16.2,24.3和48.6 mg.其中,16.2 mg剂量组有1例不符合试验的入选标准,未服药,服药组的总例数为53例.为检测普卡那肽的血药浓度,分别于给药前1 d,及给药后1~3 d内的0.5,1.0,1.5,2.0,3.0,4.0,6.0,8.0,12.0,24.0,36.0和48.0 h采集各试验组血样.普卡那肽的含量均低于10 ng·mL^-1的定量检测下限(lower limit of quantitation,LLOQ).随后,采用灵敏度更高的生化分析法,可检测LLOQ低至1.0 ng·mL^-1,结果表明,最高剂量组48.6 mg仍不能检测到普卡那肽的含量.除5.1 mg剂量组外,各剂量组在24 h内,首次排便时间的均值有较大差异;服用16.2 mg剂量组首次排便时间均值为6.3 h,24.3 mg剂量组为7.0 h.粪便的稠度:按Bristol粪便形态分类量表(Bristol stool form scale scores,BSFS)评估, 所有普卡那肽剂量组在服药后0~24 h和24~48 h,BSFS评分均值均在3级(腊肠状,表面有裂缝)与5级(软团,边缘清楚)之间,属正常范围.排便的频率:服药24 h后,普卡那肽各剂量组排便的频率与剂量无关,与安慰药比较,差异无统计学意义^[2]. ...

... 可评价的病例数为71例,其中,安慰药18例,服不同剂量的普卡那肽53例.至少1项发生不良反应,安慰药组和治疗组分别为22.2%(4/18)和24.5%(13/53);腹泻为16.7%(3/18)和15.1%(8/53);上腹不适为0%和5.7%(3/53);恶心为0%和5.7%(3/53);呕吐为0%和3.8%(2/53);头痛为11.1%(2/18)和1.9%(1/53);腹部疼痛为0%和1.9%(1/53);尿样培养阳性为0%和1.9%(1/53);咳嗽为0%和1.9%(1/53)^[2]. ...

A randomized phase Ⅲ clinical trial of plecanatide, a uroguanylin analog, in patients with chronic idiopathic constipation

2017

FDA.Center for drug evaluation and research application number: 208745orig1s000 medical review(s)

2017

Su1214 efficacy and safety of plecanatide in the treatment of chronic idiopathic constipation (cic): results from a multicenter phase Ⅲ study (study-03)

2016

Effect of plecanatide on patient assessments in chronic idiopathic constipation (CIC): results from two phase Ⅲ studies Sa1443

2016