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美国《化学文摘》《国际药学文摘》
《乌利希期刊指南》
WHO《西太平洋地区医学索引》来源期刊
日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
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, 彭芳
目的 探讨碳青霉烯类耐药肺炎克雷白杆菌(CR-KP)感染的药学监护。方法 临床药师会诊对CR-KP感染患者的抗感染治疗方案调整提出合理化建议,会诊后对病例进行随访跟踪,及时总结和分析治疗效果。结果 当碳青霉烯最低抑菌浓度(MIC)>8 mg·L-1时,采用不含碳青霉烯类的莫西沙星加阿米卡星联合治疗方案是治疗CR-KP感染的有效方法。结论 药学会诊是临床药师融入药物治疗团队的重要方式之一。
碳青霉烯类药物是治疗多重耐药肠杆菌科细菌感染最有效的药物,近年来碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌感染(carbapenem-resistant
患者,女,32岁,体质量41 kg。因“发现血糖升高2年,伴发热、乏力1周余”入院。2年前患者无诱因出现明显口干、多饮、多尿症状,当地医院诊断为2型糖尿病,给予口服降血糖药物治疗(具体药物不详),平时未规律服药及监测血糖,未控制饮食。2014年2月20日患者进食大量水果后出现全身疲乏、腹痛、发热、烦渴等症状,当地医院给予降血糖、抗感染及其他对症支持治疗(具体药物不详)后病情好转,但仍间断发热。为进一步治疗,于2014年2月28日收入我院内分泌科。入院体检,体温:39.2 ℃,脉搏:100次·min-1,呼吸率:20次·min-1,血压:110/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。两肺呼吸音粗,右肺底可闻及湿性啰音。腹部平坦、软,肝区叩击痛,剑突处触痛。辅助检查:血常规:白细胞计数(WBC)19.46×109·L-1,中性粒细胞比例(NEUT)84.04%;血生化:丙氨酸氨基转移酶(ALT)23 U·L-1,天冬氨酸氨基转移酶(AST)17 U·L-1,总胆红素(T-BiL)11.9 μmol·L-1,直接胆红素(DBIL) 5.3 μmol·L-1,间接胆红素(IBIL)6.6 μmol·L-1,血肌酐(CRE)63 μmol·L-1,血尿素氮(BUN)7.11 mmol·L-1,空腹血糖23.31 mmol·L-1;当地医院血培养:肺炎克雷白杆菌肺炎亚种。入院诊断:2型糖尿病、发热原因待查(菌血症?呼吸道感染?)
患者入院第1天,临床经验性给予环丙沙星0.2 g+0.9%氯化钠注射液100 mL,静脉滴注,bid;哌拉西林/他唑巴坦(商品名:强林坦)2.5 g+0.9%氯化钠注射液100 mL,静脉滴注,bid;另给予普通胰岛素。第4天患者体温最高38.7 ℃,WBC 50.68×109·L-1,NEUT 93.6%。腹部CT:肝右叶低密度影约31 mm×45 mm,诊断为细菌性肝脓肿。停用哌拉西林/他唑巴坦,改用亚胺培南/西司他丁1 g(商品名:泰能,亚胺培南0.5 g)+0.9%氯化钠注射液100 mL,静脉滴注,q8h。第6天患者体温最高40.0 ℃,WBC 18.39×109·L-1,NEUT 89%,空腹血糖8.3 mmol·L-1,肝胆外科会诊行经皮肝脓肿穿刺置管引流术。患者连续3 d低热,入院第6天取引流液培养阴性,于入院第11天停用亚胺培南/西司他丁,改用哌拉西林/他唑巴坦2.5 g+0.9%氯化钠注射液100 mL,静脉滴注,q12h;左氧氟沙星0.4 g+0.9%氯化钠注射液250 mL,静脉滴注,qd。第12天患者出现寒战、高热,体温最高40.7 ℃,WBC 18.21×109·L-1,NEUT 90.1%,2014年3月5日血培养及药敏试验结果:肺炎克雷白杆菌感染,对氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦、头孢替坦、头孢曲松、头孢唑林、头孢吡肟、头孢他啶、氨曲南、亚胺培南(MIC≥16 mg·L-1)、呋喃妥因、妥布霉素、复方磺胺甲硝唑耐药,对环丙沙星中介,对阿米卡星、左氧氟沙星敏感。2014年3月11日上午,临床药师会诊建议给予盐酸莫西沙星氯化钠注射液(0.4 g:250 mL)静脉滴注,qd;阿米卡星0.4 g+0.9%氯化钠注射液250 mL,静脉滴注,qd。注意冲洗引流管,保持引流通畅,积极控制血糖,监测患者感染指标、血培养、血糖及肝肾功能,主管医生采纳会诊意见。当日下午患者转入普通外科继续治疗,临床药师建议根据会诊意见调整抗感染治疗药物,医生考虑该患者可能存在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染,给予注射用哌拉西林/他唑巴坦2.5 g+0.9%氯化钠注射液100 mL,静脉滴注,q8h;注射用万古霉素0.5 g+0.9%氯化钠注射液100 mL,静脉滴注,q8h。3 d后患者仍有高热,体温最高40.3 ℃,WBC 19.38×109·L-1,NEUT 91.4%,降钙素原(PCT)35.88 ng·mL-1,空腹血糖5.0 mmol·L-1,抗感染治疗效果不佳。临床药师再次与医生沟通后,建议给予盐酸莫西沙星氯化钠注射液(0.4 g:250 mL)静脉滴注,qd;阿米卡星注射液0.4 g+0.9%氯化钠注射液250 mL,静脉滴注,qd。临床药师提醒医生莫西沙星可引起低血糖,同时给予胰岛素降血糖治疗,注意监测血糖。换药后2 d,患者体温较前下降,最高38 ℃,空腹血糖4.8 mmol·L-1。两周后患者体温基本正常,WBC 10.24×109·L-1,NEUT 64.5%,PCT 0.2 ng·mL-1,血培养阴性,腹部彩超示肝脓肿区域较前减小,拔除肝内引流管。继续当前治疗方案5 d后,患者体温37 ℃,病情平稳出院,出院带药莫西沙星片0.4 g,po,qd,治疗2周。
综合治疗是细菌性肝脓肿治疗的基本方针,应尽可能消除感染危险因素,积极处理原发疾病,控制血糖。细菌性肝脓肿多数需要抗菌药物治疗及引流同时进行,单独抗菌药物治疗目前仅适用于小的多发性肝脓肿和发病初期脓肿直径<3 cm患者,或有穿刺禁忌证患者[2]。该患者腹部CT示肝右叶低密度影约31 mm×45 mm,无穿刺禁忌证,因此选择行经皮肝脓肿穿刺置管引流术联合抗菌药物治疗。该患者外院及我院血培养结果均为肺炎克雷白杆菌,致病菌明确,我院药敏结果示碳青霉烯类耐药,需综合考虑患者的病理生理状况、抗菌药物在肝组织的分布及血浆浓度、PK/PD等因素选择最优的抗感染药物治疗方案。
2005—2014年CHINET耐药监测结果显示,近10年来克雷白杆菌对碳青霉烯类药物耐药率呈上升趋势,尤其是2009年后,上升幅度最大[3]。克雷白杆菌属细菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药主要由产碳青霉烯酶,如产A类KPC酶和B类金属β内酰胺酶导致,菌株可同时具有或不具有超广谱β-内酰胺酶(ESBL)、AmpC酶、外排泵、膜孔蛋白突变等耐药机制,多呈广泛耐药[4-5]。
研究表明,CR-KP感染的危险因素包括:患者一般情况差、老年人、以往使用抗菌药物、入住ICU、血液肿瘤等免疫缺陷、实质脏器或造血干细胞移植、外科手术及导管、引流管留置等[6]。本例患者有糖尿病史2年,血糖控制不佳,一般情况差,入住我院之前曾在外院使用抗菌药物治疗,入我院后使用哌拉西林/他唑巴坦及亚胺培南/西司他丁等抗感染治疗,推测患者CR-KP的感染与频繁更换抗菌药物、给药剂量不足和使用碳青霉烯类药物有关,另外与血糖长期控制不佳、免疫功能受抑制也有关。哌拉西林/他唑巴坦(商品名:特治星)肾功能正常的成人常用剂量4.5 g静脉滴注,q8h,对于严重感染患者可给予4.5 g静脉滴注,q6h。对于敏感细菌严重感染,亚胺培南/西司他丁(商品名:泰能,含亚胺培南0.5 g)推荐剂量为1 g静脉滴注,q6h,由不太敏感的病原菌所引起的严重和(或)威胁生命的感染最大用量为2 g静脉滴注,q6h。该患者为严重血流感染,肾功能正常,入院后抗感染治疗给予的哌拉西林/他唑巴坦及亚胺培南/西司他丁剂量不足,是造成细菌耐药的重要原因之一。
为应对CR-KP所致感染带来的严重挑战,不少学者针对其感染的治疗进行了探索,但目前有关的临床研究资料较少。体外药敏结果显示,多粘菌素、替加环素、磷霉素和氨基苷类药物对CR-KP菌株有良好抗菌活性。CR-KP的治疗常推荐联合用药[6-7],主要包括:①替加环素为基础的联合,联合以下一种:氨基苷类、碳青霉烯类、磷霉素、多粘菌素等;②多粘菌素为基础的联合,联合以下一种:碳青霉烯类、替加环素、磷霉素;③其他联合:磷霉素+氨基苷类、氨曲南+氨基苷类等;④三药联合方案:替加环素+多粘菌素+碳青霉烯类。研究发现,上述抗菌药物联合应用的失败率低于单药治疗,含有碳青霉烯类的联合治疗组的失败率最低,其中单用碳青霉烯类的疗效与其MIC有关,MIC≤8 mg·L-1治疗失败率显著低于MIC>8 mg·L-1[6-7]。PK/PD研究表明,碳青霉烯类用于CR-KP感染治疗需要满足以下条件:① MIC≤8 mg·L-1,②大剂量(如美罗培南2 g,q8h)给药,③静脉滴注时间延长至2~3 h[8]。
一旦获得细菌培养及药物敏感试验结果,应重新审视原有用药方案,进行必要的调整,实施目标治疗。如果原有治疗确实有效,即便与检验结果不符,也不要轻易更改。如果原有治疗效果不佳,必须调整方案,但不能简单地按照药敏报告调整用药,而应结合病情和患者特点综合分析,慎重选择。
入院第12天患者出现寒战高热,邀请临床药师会诊。临床药师查阅相关文献资料并结合患者的病情,认为该患者入院后血糖控制良好,肝脓肿引流通畅,血培养及药敏结果可靠,抗感染治疗效果不佳的原因是致病菌对目前使用的抗菌药物产生耐药,需调整抗感染药物治疗方案。该患者血培养为CR-KP,我院目前无多粘菌素、替加环素、磷霉素等对该病原菌治疗有效的抗菌药物,药敏结果提示亚胺培南MIC≥16 mg·L-1,鉴于碳青霉烯类MIC>8 mg·L-1时治疗失败率显著升高,不建议使用碳青霉烯类。莫西沙星为第4代喹诺酮类药物,组织穿透性强,在腹腔组织中浓度高,经肝肾双通道代谢排泄,胆汁浓度高,其PK/PD参数优于左氧氟沙星。根据文献报道[6-7],抗菌药物联合应用疗效优于单药治疗,结合药敏结果及抗菌药物PK/PD参数,最终建议选择莫西沙星加阿米卡星的两药联合治疗方案。
患者转入普通外科后,医生考虑该患者存在MRSA感染的可能,予哌拉西林/他唑巴坦联合万古霉素抗感染治疗。3 d后患者病情无改善,临床药师分析认为该患者致病菌明确为CR-KP,主要矛盾为耐药菌的治疗,并非未覆盖其他致病菌,应行目标性抗感染治疗,建议停用万古霉素,根据会诊意见调整抗感染治疗药物,医生接受建议后患者病情好转出院。细菌性肝脓肿抗感染治疗的疗程一般为4~6周,一般可静脉给予抗菌药物治疗2~3周后改为口服序贯到4~6周以巩固治疗效果[2]。该患者静脉滴注莫西沙星抗感染治疗2周余,疗效显著,因此建议予出院口服莫西沙星序贯治疗,2周后复查腹部CT,规律服用降血糖药物并监测血糖。
参与临床会诊是临床药师工作职责中的重要内容,是融入治疗团队的重要方式之一。CR-KP感染在我院较为少见,目前尚无确切的治疗方案,临床药师通过会诊对抗感染治疗方案的调整提出合理化的建议,并对患者用药过程中存在的问题及时干预,体现了在药物治疗团队中的作用。临床药师应重视会诊前后工作的衔接,在会诊后主动追踪患者,了解会诊意见是否被采纳,评估治疗效果,并及时对会诊过的病例进行总结和分析,通过不断的临床实践积累经验。
The authors have declared that no competing interests exist.
