调取吉林大学第一医院小儿心血管科、小儿呼吸二科、小儿消化科、小儿风湿免疫科、小儿外科、小儿重症监护室(ICU)等6个儿科科室2014年1月1日—12月31日的出院病历,随机抽取每个科室每个月病历4份,共计280份(特殊原因缺失8份病历)出院病历。抽样方法:以小儿外科为例,一月份总出院人数为n,把一月份小儿外科病历按出院时间排序,取样间隔为n/4并取整数。第一个样本序号采取抓阄形式确定,抓阄序号为1-[n/4],依次每隔[n/4]抽取一份出院病历,直至取满4份为止。其他月份、其他科室抽样方法同上。

从按上述方法抽取的病历中记录患儿病案号、科室、性别、年龄、临床诊断及长期医嘱药品。查阅药品说明书,记录适应证、用法用量(包括给药剂量、给药频次、给药途径、溶媒)、儿童用药等信息,进行对照、比较。需要时查阅病程记录,了解临床诊断以外的症状。

根据国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准的最新版药品说明书,对照医嘱,从药品适应证、给药剂量、给药频次、给药途径、溶媒、适应人群6个方面判断,不相符者判为超说明书用药,记录超说明书用药类型。

1.3.1 超适应证用药 药品说明书规定的适应证与临床诊断疾病或疾病可能出现的症状及其治疗相符时,均认为符合说明书要求。判断以症状作为临床诊断的处方时,严格限定用药应符合主诉症状的治疗,否则视为超说明书用药^[3]。

1.3.2 超剂量给药 用药剂量超出说明书规定剂量±20%,视为超说明书用药^[4]。根据年龄计算体质量。①3~12个月:体质量(kg)=(月龄+9)/2;②1~6岁:体质量(kg)=年龄×2+8;③7~12岁:体质量(kg)=(年龄×7-5)/2 ^[5]。新生儿未纳入研究。

1.3.3 超频次给药 医嘱给药频次超出说明书或不足视为超给药频次用药。

1.3.4 超给药途径 医嘱给药途径与说明书不符视为超给药途径用药。

1.3.5 超溶媒 医嘱所开溶媒与说明书不符视为超溶媒用药。

1.3.6 超适应人群 药品说明书中未写明儿童用药用量,或儿童用药下注明“儿童用药安全性尚不清楚”“尚不明确”及“未进行该项实验”“无相关文献”“无参考数据”均视为超适应人群用药。

化学药品和生物制品主要依据临床药理学分类。所有中成药均归为中成药组。基本药物以现行《国家基本药物目录》(2012年版)为依据;非处方药(OTC)类药品以CFDA网站查询结果为依据^[6]。本研究根据研究对象(小儿心血管科、小儿呼吸二科、小儿消化科、小儿风湿免疫、小儿外科、小儿ICU),将药品分为抗菌药物、抗病毒药、中成药、呼吸系统药物、消化系统药物、风湿免疫类药物、心血管系统药物、维生素和矿物质、激素类及其他等10类进行统计。

本研究抽取小儿外科、小儿消化内科、小儿呼吸二科、小儿心血管科、小儿ICU病历各48份,小儿风湿免疫科病历40份,病历共280份,长期医嘱2 196条,平均每份病历包含药品长期医嘱7.84条,超说明书用药病历与超说明书用药医嘱分别为259份(92.50%)和1 878条(85.52%)。

1 878条超说明书用药医嘱包含2 412项超说明书用药信息,其中儿童用药信息不明和超适应人群构成比高达58.95%和49.04%,超适应证用药比例最少(0.43%),未出现超给药途径项,具体数据见表1。

在10类药品中,医嘱使用药品140种,超说明书使用112种(80.00%)。在112个品种中,前3位分别是消化系统药品22种(19.64%),抗菌药物15种(13.39%),呼吸系统用药14种(12.50%),见表2。

在儿科被调查的各专业中,外科超说明书用药发生率较低,其他5个专业科室差别不大,见表3。

在280份病历中,超说明书用药患儿259例,主要集中在婴幼儿(45.95%)和2~12岁儿童(44.01%)。见表4。

由于药品注册时临床研究对孕妇、儿童、老人等特殊人群的研究较少,因此,这些人群面临超说明书用药的可能性比普通人群大。国外研究资料显示,儿童在门诊就诊时,医生开具的处方中超说明书用药率为50%~90%^[7-8]。在我国现行医疗体制下,医生对超说明书用药重视程度不够,缺乏相应的制度和法规对医生进行约束,且药师在处方审核与药物治疗中的作用不强,我国关于儿童使用的药品品种规格较国外少,导致我国超说明书用药情况更突出。目前,国内对儿科处方超说明书用药的研究较多,但受判断方法、抽样例数等诸多因素的影响,儿科超说明书用药发生率报道不一。文献[3]研究表明,按患儿、用药医嘱与药品品种计,超说明书用药发生率分别为98.00%,78.96%和88.05%。本研究表明,我院儿科住院患者按患儿与用药医嘱统计,超说明书发生率分别为92.5%和85.52%,这一研究结果与国内同类研究报道接近。

超说明书用药判断标准是影响结果的重要因素。不同的研究者参照的判断依据均为药品说明书,但在进行判断时,评判尺度有差异,即使同一研究者,其评判标准也可能出现前后不一致的现象,对判断标准的差异主要体现在儿童用药信息不全、适应人群和适应证上。①某些药品未提及儿童用药信息,或儿童用药项下为“目前尚无儿童使用本品的经验”,“未进行该项实验且无可靠参考文献”,“文献中没有儿童用药的报道”,“尚不明确”,“用量酌减,请遵医嘱”等用语,对这些模糊用语的判断是造成不同文献对超说明书用药发生率的统计差异较大的主要原因。本研究中对未提及儿童用药信息,儿童用药项下为“目前尚无儿童使用本品的经验”,“未进行该项实验且无可靠参考文献”,“文献中没有儿童用药的报道”,“尚不明确”判定为儿童用药信息不全并且超适应人群用药,对“用量酌减,请遵医嘱”判定为儿童用药信息不全,不属于超适应人群用药。②适应证:部分医生临床诊断记录不明确或不完整,在评价时不同的研究者会有不同的判断标准范围。例如,儿科常见的急性上呼吸道感染有鼻塞、流涕、咳嗽等症状,同时可伴随发热和腹泻等,若医生在治疗呼吸道感染的同时给予治疗腹泻的药物,但在临床诊断中并没有“腹泻”项,用治疗腹泻的药物是否为超说明书用药?本研究中对于这种情况的解决方法是查阅病程记录单,出现在病程记录上的症状对应的药品视为合理用药,若病程记录无相应症状,则视为超适应证用药。若受研究条件限制不能查阅病程记录,本研究认为药品说明书中的适应证只要符合临床诊断的疾病可能出现的临床症状,即可视作合理用药,不纳入超说明书用药。

儿童超说明书用药现象在全世界普遍存在,应进一步明确儿童用药相关研究,完善儿童用药信息,增加儿童用药剂型与规格。同时政府应制定相关法律法规,规范超说明书用药,医务人员应严格把关超说明书用药,保障儿童用药安全、合理。