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医药导报
医药导报, 2017, 36(7): 838-843
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2017.07.031
治疗肾透析继发甲状旁腺功能亢进新药——盐酸依特卡肽(etelcalcetide hydrochloride)
陈本川 编译
湖北丽益医药科技有限公司,武汉 430205

作者简介 陈本川(1936-),男,福建厦门人,研究员,研究方向:药物化学、药物信息调研。电话:027-81628599,E-mail:chbch@163.com。
中图分类号: R977.1     文献标识码: A     文章编号: 1004-0781(2017)07-0838-06
摘要:

etelcalcetide hydrochloride曾用名velcalcetide hydrochloride,是钙敏感受体(CaSR )激动药,具有调节甲状旁腺主细胞表面钙敏感受体分泌甲状旁腺的作用,用于治疗成人慢性肾病透析后继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)。该药由美国Kai制药公司研制,被美国Amgen生物制药公司收购,日本小野制药株式会社取得在日本生产、销售经营权。欧洲药品管理局(EMA)于2016年11月11日首先批准上市,日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)于2016年12月19日批准在日本上市,美国食品药品监督管理局(FDA)于2017年2月7日批准上市,商品名Parsabiv®。该文对盐酸依特卡肽的非临床和临床药理毒理学、临床研究、适应证、剂量与用法、用药注意事项、不良反应、知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。
关键词: 依特卡肽 ; 盐酸 ; 肾病 ; 慢性 ; 钙敏感受体 ; 甲状旁腺亢进 ; 继发性 ; 拟钙药

慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)是常见多发病,按照美国肾脏病基金会专家组分类标准,可分为5期。肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)为15~29 mL·min-1及<15 mL·min-1分别属于重度及终末期肾病患者,需肾透析治疗才能挽救生命。2017年3月9日是第十二届世界肾脏病日,世界卫生组织(WHO)提供的信息表明,随着饮食结构变化和人口老龄化,CKD发病率日益上升,进行肾透析的患者呈上升趋势。据不完全统计,目前,全世界每年有200万例患者进行透析治疗,中国有近40万例透析患者。CKD进行透析治疗后,易出现继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism,SHPT),导致骨痛、骨折和高钙血症等疾病,甲状旁腺长期增生,最终导致形成功能性自主腺瘤;高钙血症可诱发人体血液循环系统、中枢神经系统、运动系统、消化系统等多个系统的疾病。Etelcalcetide hydrochloride暂译名为盐酸依特卡肽,其他译名伊特卡肽、伊特卡赛,曾用名Velcalcetide hydrochloride(暂译名盐酸维拉卡肽),研究代号为AMG-416、KAI-4169和ONO-5163等。盐酸依特卡肽有效成分为含有S-S键的8个氨基酸多肽,稳定组分为带有4或5个盐酸分子的盐酸盐,英文化学名为N-acetyl-D-cysteinyl-S-(L-cysteinedisulfide)-D-alanyl-D-arginyl-D-arginyl-D- arginyl-D-alanyl-D-argininamide,hydrochloride,HCl=(≤4~≤5);中文化学名为N-乙酰基-D-半胱氨酰基-S-(L-半胱氨酸二硫键取代)-D-丙氨酰基-D-精氨酰基-D-精氨酰基-D-精氨酰基-D-丙氨酰基-D-精氨酰胺盐酸盐。依特卡肽是钙敏感受体(calcium-sensing receptor,CaSR)激动药,亦称拟钙药(calcimimetics),有调节甲状旁腺主细胞表面钙敏感受体分泌甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)的作用,适用于治疗成人CKD进行透析治疗后SHPT。该产品最初由美国Kai制药公司研制,被美国Amgen生物制药公司收购,获得除日本之外在全世界其他地区开发、销售经营权,日本小野制药株式会社(ono pharmaceutical)取得在日本的生产、销售经营权。Amgen公司曾于2015年8月向美国食品药品管理局(FDA)提出新药上市申请,遭到拒绝,FDA要求补充更多安全性和有效性数据。欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)于2016年11月11日首先批准上市,日本医药品医疗器械综合机构(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency,PMDA)于2016年12月19日批准在日本上市,2017年2月7日获得美国FDA批准上市,是时隔12年批准上市的第2代拟钙药。商品名为Parsabiv®[1-4]。

1 非临床毒理学
1.1 致畸、致突变

分别给予雌、雄TG RasH2转基因小鼠皮下注射依特卡肽 0.3,1.0和3.0 mg·kg-1或0.375,0.75和1.50 mg·kg-1,qd,为期26周,未观察到发生与药物相关的肿瘤出现,这两组剂量相当于人用注射依特卡肽15 mg,每周3次,按药物浓度-时间曲线下面积(AUC)计算,为最大药物接触量的0.4倍。SD大鼠皮下注射依特卡肽 0.2,0.4,0.8和1.6 mg·kg-1·d-1,雌鼠为期89周,雄鼠92周,未出现与药物相关的肿瘤,此剂量相当于人用注射依特卡肽15 mg,每周3次,按AUC计算为最大药物接触量的0.4倍。体外Ames试验,某些菌株有致突变作用,但2项体内、外哺乳动物细胞基因毒性试验结果均为阴性,由此得出结论依特卡肽对人体无基因毒性[1-4]。

1.2 对生殖能力的影响

对雄、雌大鼠分别静脉注射依特卡肽0.75,1.5和3.0 mg·kg-1·d-1,按AUC计算,最大剂量超过人用注射15 mg,每周3次,为最大药物接触量的1.8倍,不影响其生殖能力[1-4]。

2 临床药理学
2.1 作用机制

依特卡肽是一种新型、长效、与G蛋白耦联的多肽CaSR激动药。分子末端的二硫键直接与CaSR上482 位 D-半胱氨酸形成共价结合,改变蛋白质构象,使CaSR功能增强,通过吸收细胞外钙离子,降低甲状旁腺主细胞表面CaSR分泌PTH的作用,降低循环血液中PTH和钙离子浓度[1-4]。

2.2 药效学

健康受试者单次静脉注射依特卡肽,30 min内可使PTH浓度下降;血中PTH、成纤维细胞生长因子浓度和钙离子浓度下降与该药剂量呈正相关,但1,25-二羟维生素D或降钙素(calcitonin)浓度改变不明显。血液透析患者单次给药,血中已升高的PTH浓度迅速、持续下降,与体内血中依特卡肽浓度呈正相关;随着PTH浓度降低,血中钙离子和磷酸盐浓度也相应衰减。在6个月治疗期内,每周静脉滴注3次,PTH浓度下降疗效维持不变[1-4]。

2.3 药动学

CKD患者透析后出现SHPT,静脉输注依特卡肽的药动学呈三室线性模型衰减,单次静脉输注依特卡肽5~60 mg或多次输注2.5~20 mg,药动学呈线性关系,不随时间延长而改变。群体药动学分析结果表明,患者透析后3~6 h,每周3次,静脉注射给药,7~8周后,血中依特卡肽浓度达到稳态,预测蓄积率为3~4倍,有效半衰期3~4 d[1-4]。

2.3.1 分布 在群体药动学模型中,依特卡肽的稳态分布容积(Vss)约796 L,主要通过可逆共价键与血清白蛋白结合,非共价结合较低,未结合的比例为0.53,给予14C-依特卡肽后,血与血浆比值为0.6[1-4]。

2.3.2 代谢 在体外,依特卡肽不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D、CYP2E1、CYP2B6 或CYP3A4酶抑制药、诱导药或底物。在体内,依特卡肽不被细胞色素P450酶代谢;在血中主要通过可逆S-S键与内源性巯基化合物生物转化,再与血清白蛋白生成结合物。给予有SHPT的CKD患者单次带放射性标记的依特卡肽,其血浆生物转化物接触量比无标记的依特卡肽高约5倍,但AUC两者相似[1-4]。

2.3.3 排泄 对于肾功能正常的患者,依特卡肽通过肾脏排泄,而CKD患者需要血液透析,透析是其主要消除途径,其血液透析清除值为7.66 L·h-1。给予有SHPT的CKD患者单次14C-依特卡肽,约60%放射性物质从透析液回收,约7%放射性物质在175 d收集的尿和粪便中回收[1-3]。

3 临床试验
3.1 临床试验概况

美国Kai和Amgen公司对依特卡肽共进行11批临床试验,纳入患者2 969例,其中Ⅲ期临床5批2 766例,Ⅱ期临床3批154例,Ⅰ期临床3批49例,截至美国FDA批准上市时,除个别批次的临床试验尚处于数据整理阶段外,所有临床试验均已完成。此外,日本小野制药公司在日本完成一项Ⅲ期临床试验,纳入患者155例。已公开发表的临床试验报告有美国4批,日本1批的试验结果[1-7]。

3.1.1 临床实验的入选标准 ①受试者年龄≥18岁;②了解研究过程,同意参与试验研究并签署知情同意书;③试验研究期间同意不参加其他在研药物的试验;④必须接受每周血液透析3次,至少3个月,在筛选评估期间,维持透析液钙离子浓度≥2.5 mmol·L-1;⑤在随机分组前2周内,经中心实验室界定为SHPT,透析前PTH >500 pg·mL-1;⑥在筛选评估前2周内,接受钙补充药不超过最大剂量的50%,并在整个随机试验期间维持不变。

3.1.2 临床实验的排除标准 ①目前正在接受其他试验装置或在研药物的治疗,或者在筛选前8周内已结束其他试验装置或在研药物的治疗;②试验研究期间已预约或计划进行甲状旁腺切除术;③参与试验给药前3个月内已经接受过甲状旁腺切除术;④试验研究期间已预约或计划进行肾移植术;⑤在给药期间已知对所接受的药物及任何组分有敏感性反应;⑥之前参与过依特卡肽(AMG 416或KAI-4169)的临床试验;⑦根据研究者判断,受试者的医疗史、体检和常规实验室检查有不稳定的医疗条件或其他不稳定的因素;⑧根据研究者的意见,受试者有任何疾病史,可能混淆研究结果或对受试者构成额外的风险;⑨在筛选试验前4周内接受过西那卡塞(cinacalcet)治疗,研究期间严禁同时服用西那卡塞。

3.1.3 临床疗效主要观察指标 ①从透析前基线至20~27周效果评估阶段(efficacy assessment phase,EAP)受试者全段甲状旁腺素(intact parathyroid hormone,iPTH)浓度降低>30%的比例;②从透析前基线至20~27周EAP受试者血清iPTH浓度≤300 pg·L-1的比例。

3.1.4 临床疗效次要观察指标 ①从透析前基线至20~27周EAP受试者血清PTH均值减少>50%的比例;②从透析前基线至20~27周EAP受试者血清PTH浓度均值减少>30%的比例;③治疗开始最初8周发生恶心和呕吐的频率;④治疗开始最初8周发生严重恶心的频率;⑤从透析前基线至20~27周EAP受试者校正血钙(corrected calcium,cCa)均值的变化;⑥从透析前基线至20~27周EAP受试者血中磷含量≤ 45 mg·L-1的比例。

3.2.1 临床试验一 临床试验编号NCT0178584和NCT01788046,为两组平行、随机、安慰药对照Ⅲ期临床试验,比较CKD患者透析后静脉注射依特卡肽对SHPT降低血清PTH浓度的疗效[1,4-5]。共纳入1 023例中度至严重SHPT患者,其中A组为跨国多中心试验,招募840例受试者,经筛查将508例随机分组,采用交互式语音-网络响应系统随机分组,按1:1比例分别进入用药组(n=254)和安慰药组(简称PBO组,n=254),最终完成临床研究的用药组(n=220),PBO组(n=193)。B组仅在美国进行多中心试验,招募825例受试者,经筛查515例进入随机分组,分为用药组(n=255)和PBO组(n=260),最终完成临床研究用药组(n=218),PBO组(n=204)。起始静脉滴注5.0 mg,并于开始治疗第5,9,13和17周根据PTH和血钙浓度调整剂量,达到或低于透析前一周PTH浓度为300 pg·mL-1可增加2.5或 5.0 mg,最大给药剂量15.0 mg。连续2次测量,PTH<100 pg·mL-1,白蛋白校正的血钙<75 mg·L-1或出现低钙血症症状,应减少剂量,随后再恢复。经过20~27周的治疗,在疗效评估阶段,A组PTH浓度均值,用药组从基线的849 pg· mL-1降低至384 pg·mL-1,安慰药组从基线的820 pg·mL-1上升至897 pg· mL-1;达到主要终点的有效率分别为74.0%(188/254)与8.3%(21/254),差异为 65.7%,95%CI(59.4,72.1)%,P<0.01。全组60例(11.8%)未提供PTH浓度数据,视为无效。PTH浓度均值≤300 pg·mL-1,分别为49.6%(126/254)与5.1%(13/254),差异为44.5%,95%CI(37.8,51.2)%,P<0.01。B组PTH浓度均值,用药组从基线的8 459 pg·mL-1,减少至363 pg·mL-1,安慰药组从基线852 pg·mL-1上升至960 pg·mL-1,有效率分别为75.3%(192/255)与9.6%(25/260),差异为 65.7%,95%CI(59.3,72.1)%,P<0.01。全组有51例(9.9%)未提供PTH浓度数据,视为无效。PTH浓度均值≤300 pg·mL-1,分别为53.3%(136/255)与4.6%(12/260),差异为48.7%,95%CI(42.1,55.4)%,P<0.01。两组有超过半数患者不到6周达到PTH浓度<30%[1,4-5]。

3.2.2 临床试验二 临床试验编号NCT1896232,为一项跨国多中心、随机、双盲双模拟、阳性药或安慰药对照Ⅲ期非劣性临床试验,比较CKD患者透析后静脉注射依特卡肽与口服西那卡塞对SHPT降低血清PTH浓度的疗效。共纳入PTH≥500 pg·mL-1的SHPT患者1 006例,经筛查,683例进入随机分组,分别为静脉注射依特卡肽的用药组(n=340)和口服西那卡塞的对照组(n=343)。用药组起始剂量为静脉注射依特卡肽5 mg,每周3次,于治疗后的第5,9,13和17周,根据血清PTH浓度在100~300 pg·mL-1,逐步递增给药剂量2.5或5.0 mg,最大给药剂量15 mg;对照组起始剂量为西那卡塞30 mg,po,qd,同时静脉注射相应安慰药,并按同期检测PTH浓度,逐步递增30 mg剂量,最大服药剂量180 mg。剂量递增由交互式语音或网络响应系统控制,对研究者是盲性。若连续2次检测PTH浓度<100 pg· mL-1,血钙浓度<75 mg· L-1,有低钙血症征兆,维持原有给药剂量。用药组287例、对照组294例完成临床研究。在20~27周的疗效评估期,用药组每周静脉注射依特卡肽中位数均值为15.0 mg,IQR=9.2~30.0 mg;对照组每日口服西那卡塞中位数均值51.4 mg,IQR=26.4~80.4 mg。从基线至评估期,PTH浓度减少>30%,用药组为68.2%(232/340),对照组57.7%(198/343),差异为-10.5% 95%CI(-17.5%,3.5%),<12%非劣效性的范围,P<0.01。浓度减少>50%,用药组为52.4%(178/340),对照组为40.2%(138/343),差异12.2%,95%CI(4.7%,19.5%),P>0.01;PTH浓度减少>30%,差异为10.5%,95%CI=3.3%~17.7%,两组间差异无统计学意义[4,6]。

3.2.3 临床试验三 临床试验编号JapicCTI-142664,为一项在日本进行的多中心、随机、双盲、安慰药对照Ⅲ期临床平行试验,比较CKD患者透析后静脉注射依特卡肽对SHPT降低血清PTH浓度的疗效。共纳入中度至严重SHPT患者155例,随机分为静脉注射依特卡肽的用药组(n=78)和安慰药的PBO组(n=77)。依特卡肽起始治疗剂量为静脉注射5 mg,每周3次,随后12周,每隔4周,在2.5~15 mg之间调整剂量。若血清iPTH>240 pg·mL-1,cCa为84 mg·L-1,无明显临床不良反应,包括低钙血症征兆,剂量可增加5 mg;而透析前cCa<7.5 mg·mL-1,并出现低钙血症,应停止增加剂量。第82天,最后一次注射依特卡肽的剂量均值为(7.80±4.93)mg。第85天,满足疗效主要终点的iPTH为60~240 pg·mL-1,治疗组为59.0%(46/78),PBO组1.3%(1/77),两组差异为60.0%,95%CI(49.7,70.4)%,P<0.01。从基线至第85天,血清iPTH减少>30%,分别为76.9%(60/78)和5.2%(4/77),P<0.01;整个治疗期间,血清iPTH、cCa和磷(P)的浓度与基线比较均有明显减少,而安慰药组变化不大;治疗第8天,血清iPTH和cCa浓度与基线比较,按百分比计算都比较安慰药组显著降低[4,7]。

4 适应证

依特卡肽适用于治疗成人CKD进行血透析治疗后SHPT。

限用于甲状旁腺肿瘤、原发性甲状旁腺功能亢进或CKD未进行血透析患者。

5 剂量和服法[1-4]
5.1 剂型与规格

一次性使用的澄清无色注射用小玻璃瓶,有3种规格:① 2.5 mg/0.5 mL(依特卡肽2.5 mg相当于盐酸盐2.88 mg);②5 mg/1 mL(依特卡肽5 mg相当于盐酸盐5.77 mg)和10 mg/2 mL(依特卡肽10 mg相当于盐酸盐11.54 mg)。每瓶注射液含氯化钠0.85%(W/V)、琥珀酸10 mmol·L-1,用氢氧化钠或盐酸调至pH值至3.3。

5.2 推荐剂量

①开始用药前,增加剂量或中断治疗后恢复用药需确保cCa不得高于或低于正常值的上限或下限;②起始剂量为5 mg,每周3次,于血液透析结束时静脉滴注给药;③维持剂量不变,因人而异,依据PTH和cCa的效果,再决定逐步增减给药剂量,若PTH浓度在推荐治疗目标和cCa在正常值范围内,剂量可维持不变,最低维持剂量为每次2.5 mg,每周3次,最高维持剂量为每次15 mg,每周3次;④每次给药只能在透析后进行;⑤若错过预定透析治疗,不得给予任何错失的剂量,在下一次透析后再开始按推荐剂量给药;若错失剂量超过2周,恢复用药,推荐剂量为5 mg,如果是患者最后一次剂量,恢复剂量为2.5 mg[1-4]。

5.3 监控与剂量调整

①开始给药前,监控cCa和PTH浓度,并按下列情况判断维持剂量或调整剂量:cCa浓度于开始用药或1周后调整剂量时进行监控,维持剂量每4周调整1次;PTH浓度于开始用药或4周后调整剂量进行监控,维持剂量根据临床实验效果进行判断;②剂量梯度增减根据PTH和cCa的临床效果进行,若PTH浓度在推荐治疗目标内及cCa浓度在正常值的范围内,剂量可维持不变;③cCa浓度在正常值的范围内,PTH浓度在靶目标范围之上,剂量可递增2.5或5 mg,每隔4周调整1次,最大剂量为每日15 mg,1周3次;④患者的PTH浓度低于靶目标范围,cCa离子浓度低于正常值下限,但不超过75 mg·L-1,可考虑将剂量下调或暂停给药,或者同步治疗,以提高cCa浓度;⑤若cCa<75 mg·L-1或患者报告出现高钙血症,应停止给药并治疗高钙血症,当cCa恢复至正常范围,高钙血症已缓解,诱发低钙血症的因素也消除,可从低于最后给药剂量5 mg重新开始给药,若最后给药剂量为2.5或5 mg,重新给药剂量为2.5 mg。

5.4 用法说明

①给药前不得混合或稀释,注射液是透明的无色溶液,若观察到玻璃瓶有颗粒物或变色,不可使用;②在血液透析治疗结束后,将注射液推注至经冲洗过的静脉导管中。

6 用药注意事项与警示
6.1 低钙血症

依特卡肽有降低血钙作用,可能导致发生低钙血症,有时甚至是严重的低钙血症;血钙明显降低可能引起感觉异常、肌痛、肌痉挛、癫痫发作、QT间期延长和室性心律失常[1-4]。

6.1.1 QT间期延长与室性心律失常 一项与安慰药对照的临床试验研究,曾观察到依特卡肽用药组QTcF间期(按Fridericia公式计算的QTc间期)比基线最大限度增加60 ms,安慰药组为0%,用药组为1.2%,透析后基线 QTcF >500 ms,2组分别为1.9% 和 4.8%。患者有先天性QT间期延长综合征,QT间期延长病史及QT间期延长综合征或心源性猝死的家族病史和其他倾向于延长QT间期及室性心律失常的条件,若接受依特卡肽治疗,发展为低钙血症,将增加 QT间期和室性心律失常的风险,应密切监控cCa浓度和QT间期。

6.1.2 癫痫发作 cCa显著减少可能降低癫痫发作阈值,有癫痫病史的患者若接受依特卡肽而发展成低钙血症,会增加癫痫发作风险,必须密切监控患者的cCa浓度。

6.1.3 严禁与其他口服钙敏感受体激动剂同服 与其他口服钙敏感受体激动剂同服,可能发生严重威胁生命的低钙血症。由服用西那卡塞转为接受依特卡肽治疗,开始治疗前,至少停止服药7 d,密切监控血钙,告知患者,这两种药物同时治疗会降低血钙浓度。

6.1.4 及时监控cCa浓度 开始用药前检测cCa浓度,若低于正常限量,不能开始用药。治疗1周后或调整剂量及每治疗4周,都必需监控血钙浓度。

6.1.5 可服补钙剂 若cCa浓度低于正常值下限或出现低钙血症的征兆,可服补钙剂或增加用量,如钙剂、含钙的磷酸盐结合药、维生素D或增加透析液的钙浓度,必要时减少依特卡肽剂量或暂停给药。

6.2 心力衰竭恶化

依特卡肽临床试验曾报告有患者出现低血压、充血性心力衰竭和心肌功能减弱等不良反应,因心力衰竭需住院治疗的患者用药组为2%,安慰药组为1% ,cCa减少可能与充血性心力衰竭相关,是否与依特卡肽有因果关系尚不能完全排除,应密切监控心力衰竭恶化的迹象和症状。

6.3 上消化道出血

临床研究在依特卡肽总接触量为1 253患者-年,有2例患者死亡时注意到有上消化道出血,而对照组总接触量为384患者-年,在患者死亡时无出血迹象。患者出现上消化道出血确切病因尚不清楚,而且病例太少,不足以确定是否与依特卡肽有关联。患者有上消化道出血的风险因素,如胃炎、食管炎、溃疡或严重呕吐等,可能在接受治疗时增加上消化道出血危险因素,应监控患者与药物有关的恶心和呕吐等常见胃肠道不良反应恶化,治疗过程出现胃肠道出血和溃疡应及时评价,予以处置。

6.4 动力缺失性骨病

若PTH长期受到抑制,可能发生动力缺失性骨病。PTH浓度降低至推荐目标范围100 pg·mL-1下限,补充维生素D和减少依特卡肽用药剂量,或暂停治疗,有助于缓解PTH浓度下降,暂停用药后,再以较小剂量恢复治疗,可使PTH浓度维持在目标范围内。

6.5 妊娠妇女用药

尚无妊娠妇女使用依特卡肽的可用数据。动物生殖研究表明,与剂量相关的母体毒性主要是低钙血症。孕大鼠胎仔在器官形成期至分娩和断奶整个过程中,接触依特卡肽1.8倍人用临床剂量,即静脉注射15 mg·d-1,每周3次,围生期幼仔死亡率、延迟分娩略有增加及短暂影响幼仔的生长;但对其子代的性成熟、神经行为或生殖功能无影响。孕大鼠和孕兔在胎仔器官形成期分别给予临床剂量2.7 和 7.0倍的接触量,观察到延缓胎仔的发育。SD孕大鼠在妊娠前至交配后第17天的器官形成期,分别静脉注射依特卡肽0.75,1.5或3 mg·kg-1·d-1,最大剂量的接触药物量按AUC计算,为人用临床剂量的1.8倍,不影响胚胎发育。给新西兰白兔在孕后第7~19天,分别静脉注射0.375,0.75和1.5 mg·kg-1,最高剂量AUC相当于人用临床推荐剂量的4.3倍,不影响胚胎发育。分别给予大鼠在孕后第6~17天和兔孕后第7~20天最大剂量分别为4.5和2.25 mg·kg-1,出现胎仔发育迟缓。SD大鼠孕后第7天至哺乳第20天,静脉给予依特卡肽0.75,1.5或3 mg·kg-1·d-1,最大剂量按AUC计,为临床推荐剂量的1.8倍,围产期幼鼠的死亡率稍微增加,分娩延迟和子代的生长短暂减缓,这与母体的低钙血症、震颤、体质量减轻和食物消耗量减少等毒性有相关性。但不影响子代的性成熟、神经行为或生殖功能。

6.6 哺乳期用药

尚无依特卡肽存在于人乳汁中或影响哺乳喂养婴儿及乳汁分泌的数据。大鼠哺乳期给予14C-依特卡肽,静脉给药量相当于人用临床推荐剂量,证实药物存在于乳汁中,其浓度与血药浓度相似。哺乳喂养婴儿有引起潜在的低钙血症等不良反应,建议产妇在哺乳期不用药。

6.7 儿童用药

未对儿童用药的安全性和有效性进行评估,不推荐用药。

6.8 老年人用药

在一项纳入503例与安慰药对照的临床研究中≥65岁者177例(35.2%),≥75岁者72例(14.3%),与≥18岁和<65岁较年轻患者比较,安全性和有效性无明显差别,依特卡肽的血药浓度也相似。

7 不良反应

已公布的临床试验有3项Ⅲ期临床,4个批次的研究结果,可统计的临床不良反应总病例数1 850例,其中静脉注射依特卡肽919例,安慰药590例,阳性对照药341例,为第一代钙敏感受体激动药,口服西那卡塞。除试验三治疗周期为85 d之外,其余3批临床试验均为20~27周,因试验条件各异,给药时间长短不一,在临床过程发生的不良反应有较大差别,只能按各批试验结果统计不良反应的发生率。

7.1 临床试验一

A组用药组(n=251)与PBO组(n=254)。在治疗过程中死亡病例分别为2.8%(7/251)和1.6%(4/254);血钙减少分别为61.0%(153/251)和8.3%(21/254);肌肉痉挛为12.0%(30/251)和7.1%(18/254);腹泻7.2%(18/251)和7.1%(18/254);恶心12.4%(31/251)和5.1%(13/254);呕吐10.4%(26/251)和7.1%(18/254);头痛7.2%(18/251)和7.9%(20/254);低钙血症7.2%(18/251)和0.4%(1/254);高血压4.8%(12/251)和6.7%(17/254);低血压6.4%(16/251)和3.9%(10/254);动静脉内瘘部位并发症5.2%(13/251)和5.5%(14/254);四肢疼痛6.8%(17/251)和4.3%(11/254);感觉异常5.2%(13/251)和1.2%(3/254);背痛3.2%(8/251)和3.1%(8/254);上呼吸道感染3.2%(8/251)和3.9%(10/254)。B组用药组(n=252)与PBO组(n=259);接受最后一次剂量死亡病例分别为2.8%(7/252)和3.1%(8/259)。血钙减少66.7%(168/252)和12.0(31/259);肌肉痉挛11.1%(28/252)和6.2%(16/259);腹泻14.3%(36/252)和10.0%(26/259);恶心9.1%(23/252)和7.3%(19/259);呕吐7.5%(19/252)和3.1%(8/259);头痛7.9%(20/252)和4.2%(11/259);低钙血症6.7%(17/252)和0%;高血压7.5%(19/252)和4.6%(12/259);低血压5.6%(14/252)和6.2%(16/259);动静脉内瘘部位并发症6.3%(16/252)和4.6%(12/259);四肢疼痛2.8%(7/252)和3.5%(9/259);感觉异常4.4%(11/252)和0%;背痛5.6%(14/252)和4.2%(11/259);上呼吸道感染5.2%(13/252)和6.2%(16/259)[4-5]。

7.2 临床试验二

用药组(n=338),对照组(n=341),治疗过程中的死亡比例分别为2.7%(9/338)和1.8%(6/341) 。不良反应依次为白蛋白cCa浓度<83 mg·L-1,分别为68.9%(233/338)和59.8%(204/341);恶心18.3%(62/338)和22.6%(77/341);呕吐13.3%(45/338)和13.8%(47/341);低血压6.8%(23/338)和2.9%(10/341);头痛 6.5%(22/338)和7.0%(24/341);肌肉痉挛6.5%(22/338)和5.9%(20/341);腹泻6.2%(21/338)和10.3%(35/341);高血压 6.2%(21/338)和6.7%(23/341);贫血5.0%(17/338)和4.4%(15/341);低钙血症5.0%(17/338)和2.3%(8/341);四肢疼痛5.0%(17/338)和4.1%(14/341);支气管炎1.5%(5/338)和5.0%(17/341)[4,6]。

7.3 临床试验三

在85 d的治疗过程中,用药组(n=78),PBO组(n=77),至少发生一项不良反应分别为65.4%(51/78)和72.7%(56/77);与药物有关的不良反应分别为19.2%(15/78)和 3.9%(3/77);因不良反应而中断治疗,分别为2.6%(2/78)和0%;用药组发生的不良反应都是轻度至中度,如无症状血清钙降低6.4%(5/78),呕吐3.8%(3/78),恶心1.3%(1/78) 和症状性低钙血症1.3%(1/78)。于治疗的第29,57和85 d与基线比较,QTcF间期的改变,用药组分别为(11.0±14.1),(15.0±14.0)和(12.7±12.3) ms,PBO组分别为(3.2±12.8),(2.2±15.1)和(2.0±13.3) ms。用药组QTcF间期的延长与血钙减少相关,无与临床相关的心血管不良反应[4,7]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

研制公司在美国申请的品种专利均已期满,美国FDA给予研发单位在美国的“排他性”保护期至2022年2月7日期满。降甲状旁腺激素适应证专利US8377880已授权,专利期于2032年7月12日期满,相应中国专利CN102711789尚在实审中,若获得授权,将于2030年7月29日期满。笔者尚未查阅到研发公司向国家食品药品监督管理总局提出进口注册证申请和国内药企申报仿制该药的信息;但已有个别制药企业申请制备工艺专利,尚在实审中。

The authors have declared that no competing interests exist.
参考文献
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Abstract Etelcalcetide (Parsabiv ) is a novel second generation calcimimetic agent developed by Amgen for the treatment of secondary hyperparathyroidism (SHPT), a complication of chronic kidney disease (CKD). Etelcalcetide reduces circulating levels of parathyroid hormone and calcium by binding directly to the calcium-sensing receptor. Intravenous etelcalcetide has been approved in the EU for the treatment of SHPT in adult patients with CKD on haemodialysis therapy. Regulatory applications for etelcalcetide in SHPT are also under review in the USA and Japan. This article summarizes the milestones in the development of etelcalcetide leading to this first global approval for the treatment of SHPT.
DOI:10.1007/s40265-016-0671-3      PMID:27900648      URL    
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AB Importance: Secondary hyperparathyroidism contributes to extraskeletal calcification and is associated with all-cause and cardiovascular mortality. Control is suboptimal in the majority of patients receiving hemodialysis. An intravenously (IV) administered calcimimetic could improve adherence and reduce adverse gastrointestinal effects. Objective: To evaluate the relative efficacy and safety of the IV calcimimetic etelcalcetide and the oral calcimimetic cinacalcet. Design, Setting, and Participants: A randomized, double-blind, double-dummy active clinical trial was conducted comparing IV etelcalcetide vs oral placebo and oral cinacalcet vs IV placebo in 683 patients receiving hemodialysis with serum parathyroid hormone (PTH) concentrations higher than 500 pg/mL on active therapy at 164 sites in the United States, Canada, Europe, Russia, and New Zealand. Patients were enrolled from August 2013 to May 2014, with end of follow-up in January 2015. Interventions: Etelcalcetide intravenously and oral placebo (n = 340) or oral cinacalcet and IV placebo (n = 343) for 26 weeks. The IV study drug was administered 3 times weekly with hemodialysis; the oral study drug was administered daily. Main Outcomes and Measures: The primary efficacy end point was noninferiority of etelcalcetide at achieving more than a 30% reduction from baseline in mean predialysis PTH concentrations during weeks 20-27 (noninferiority margin, 12.0%). Secondary end points included superiority in achieving biochemical end points (>50% and >30% reduction in PTH) and self-reported nausea or vomiting. Results: The mean (SD) age of the trial participants was 54.7 (14.1) years and 56.2% were men. Etelcalcetide was noninferior to cinacalcet on the primary end point. The estimated difference in proportions of patients achieving reduction in PTH concentrations of more than 30% between the 198 of 343 patients (57.7%) randomized to receive cinacalcet and the 232 of 340 patients (68.2%) randomized to receive etelcalcetide was -10.5% (95% CI, -17.5% to -3.5%, P for noninferiority, <.001; P for superiority, .004). One hundred seventy-eight patients (52.4%) randomized to etelcalcetide achieved more than 50% reduction in PTH concentrations compared with 138 patients (40.2%) randomized to cinacalcet (P = .001; difference in proportions, 12.2%; 95% CI, 4.7% to 19.5%). The most common adverse effect was decreased blood calcium (68.9% vs 59.8%). Conclusions and Relevance: Among patients receiving hemodialysis with moderate to severe secondary hyperparathyroidism, the use of etelcalcetide was not inferior to cinacalcet in reducing serum PTH concentrations over 26 weeks; it also met superiority criteria. Further studies are needed to assess clinical outcomes as well as longer-term efficacy and safety. Trial Registration: clinicaltrials.gov Identifier: NCT1896232 Copyright 2017 by the American Medical Association. All Rights Reserved. Applicable FARS/DFARS Restrictions Apply to Government Use. American Medical Association, 515 N. State St, Chicago, IL 60610.
DOI:10.1001/jama.2016.19468      PMID:28097356      URL    
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[6] BLOCK G A,BUSHINSKY D A,COWNINGHAM J,et al.Effect of etelcalcetide vs placebo on serum parathyroid hormone in patients receiving hemodialysis with secondary hyperparathyroidism:two randomized clinical trials[J].JAMA,2017,317(2):146-155.
Secondary hyperparathyroidism contributes to extraskeletal complications in chronic kidney disease. To evaluate the effect of the intravenous calcimimetic etelcalcetide on serum parathyroid hormone (PTH) concentrations in patients receiving hemodialysis. Two parallel, phase 3, randomized, placebo-controlled treatment trials were conducted in 1023 patients receiving hemodialysis with moderate to severe secondary hyperparathyroidism. Trial A was conducted in 508 patients at 111 sites in the United States, Canada, Europe, Israel, Russia, and Australia from March 12, 2013, to June 12, 2014; trial B was conducted in 515 patients at 97 sites in the same countries from March 12, 2013, to May 12, 2014. Intravenous administration of etelcalcetide (n65=65503) or placebo (n65=65513) after each hemodialysis session for 26 weeks. The primary efficacy end point was the proportion of patients achieving greater than 30% reduction from baseline in mean PTH during weeks 20-27. A secondary efficacy end point was the proportion of patients achieving mean PTH of 300 pg/mL or lower. The mean age of the 1023 patients was 58.2 (SD, 14.4) years and 60.4% were men. Mean PTH concentrations at baseline and during weeks 20-27 were 849 and 384 pg/mL vs 820 and 897 pg/mL in the etelcalcetide and placebo groups, respectively, in trial A; corresponding values were 845 and 363 pg/mL vs 852 and 960 pg/mL in trial B. Patients randomized to etelcalcetide were significantly more likely to achieve the primary efficacy end point: in trial A, 188 of 254 (74.0%) vs 21 of 254 (8.3%; P65<65.001), for a difference in proportions of 65.7% (95% CI, 59.4%-72.1%) and in trial B, 192 of 255 (75.3%) vs 25 of 260 (9.6%; P65<65.001), for a difference in proportions of 65.7% (95% CI, 59.3%-72.1%). Patients randomized to etelcalcetide were significantly more likely to achieve a PTH level of 300 pg/mL or lower: in trial A, 126 of 254 (49.6%) vs 13 of 254 (5.1%; P65<65.001), for a difference in proportions of 44.5% (95% CI, 37.8%-51.2%) and in trial B, 136 of 255 (53.3%) vs 12 of 260 (4.6%; P65<65.001), for a difference in proportions of 48.7% (95% CI, 42.1%-55.4%). In trials A and B, respectively, patients receiving etelcalcetide had more muscle spasms (12.0% and 11.1% vs 7.1% and 6.2% with placebo), nausea (12.4% and 9.1% vs 5.1% and 7.3%), and vomiting (10.4% and 7.5% vs 7.1% and 3.1%). Among patients receiving hemodialysis with moderate to severe secondary hyperparathyroidism, use of etelcalcetide compared with placebo resulted in greater reduction in serum PTH over 26 weeks. Further studies are needed to assess clinical outcomes as well as longer-term efficacy and safety. clinicaltrials.gov Identifiers: NCT01788046.
DOI:10.1001/jama.2016.19456      PMID:28097355      URL    
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[7] MASAFUMI FUKAGA W A,KEITARO YOKOYA M A,TAKASHI SHIGEMAT S U,et al.A phase 3,multicentre,randomized,double-blind,placebo- controlled,parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of etelcalcetide(ONO-5163/AMG 416),a novel intravenous calcimimetic,for secondary hyperparathyroidism in Japanese haemodialysis patients[J].Nephrol Dial Transplant,2017,1(1):1-8.
[本文引用:3]
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作者
陈本川 编译