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医药导报, 2017, 36(8): 943-944
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2017.08.026
达托霉素致血小板减少1例
童凌斐, 胡建新

关键词: 达托霉素 ; 感染 ; 血流 ; 血小板减少 ; 不良反应
1 病例介绍

患者,男,62岁,体质量68 kg。2016年3月15日患者在当地医院治疗糖尿病肾病期间,出现发热,最高达38.5 ℃,查胸部X线片未见异常,诊断为发热待查,给予头孢曲松(2 g,qd,静脉滴注)抗感染治疗,5 d后体温不降反升,2016年3月20日于我院诊治。既往史:高血压病12年,目前服用硝苯地平控释片;糖尿病病史15年,目前使用胰岛素治疗。入院体检:体温38.6 ℃,脉搏112次·min-1,呼吸20次·min-1,血压110/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),发热病容,神志清楚,双肺未闻及干湿性啰音,余无阳性体征。血常规:白细胞24.44×109·L-1,中性粒细胞百分比81.9%,血红蛋白141 g·L-1,血小板计数186.00×109·L-1;肌酐63.3 μmol·L-1(肌酐清除率102.88 mL·min-1);降钙素原10.00 ng·mL-1。急送血样做病原学检查,给予哌拉西林/他唑巴坦(4.5 g,q8h,静脉滴注)抗感染,2016年3月21日血培养危急值提示血培养阳性菌和阴性菌合并感染可能性大,考虑万古霉素相对较高的肾毒性和耳毒性,给予达托霉素(杭州中美华东制药有限公司,规格:每支0.5 g,批号:160401)0.5 g,qd,静脉滴注,依说明书肌酐清除率调整,2016年3月23日,血小板计数突降至57×109·L-1,血培养显示有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)(S:万古霉素、达托霉素、利奈唑胺等)和大肠埃希菌(产ESBL,S:哌拉西林/他唑巴坦、美罗培南等,R:头孢曲松和头孢噻肟等)。2016年3月24日血小板降至35×109·L-1,输液部位也有大块瘀斑,立即停用达托霉素,当天换用万古霉素(1 g,q12h,静脉滴注),2016年3月25日患者体温37.9 ℃,输液部位瘀斑未见扩大,凝血功能相关指标回报示正常,血常规:白细胞计数 11.6×109·L-1,中性粒细胞百分比88.4%,血小板计数79×109·L-1,2016年3月26日—27日患者低热,体温最高37.7 ℃,血小板计数回升至121×109·L-1,后经过12 d抗感染治疗好转出院。

2 讨论

HARTMANN等[1]首次报道1例MRSA感染性心内膜炎并发血流感染的透析患者,透析后每周3次,每次给予0.5 g达托霉素,使用了6周后,血小板逐渐下降,遂停用达托霉素换用万古霉素,血小板回升至正常范围。GREGOIRE等[2]报道了1例MRSE和粪肠球菌所致腹腔脓肿的患者,给予万古霉素10 d后换用达托霉素(6 mg·kg-1,qd),4 d后血小板计数降至10×109·L-1以下,并出现了脑出血,停用达托霉素后,4 d后血小板回归正常范围。FERNANDO等[3]报道了1例75岁感染性心内膜炎患者,经验性给予达托霉素(10 mg·kg-1,qd)、头孢吡肟和利福平(5 d后因手术停用),28 d后血小板降至88×109·L-1,35 d后停用头孢吡肟血小板仍异常,第38天停用达托霉素,4 d后血小板计数回归正常范围。王江峰等[4]以《中国药品综合评价指南参考大纲》为依据对达托霉素安全性进行综合评价,只总结了既往达托霉素申办的临床试验中关于复杂皮肤和软组织感染使用达托霉素后引起血小板减少的比例<1%,但未描述具体处置方式。该患者既往无血小板减少相关疾病,也未输注大量血液制品和低温低氧等应激,在使用达托霉素前,血小板未见异常,使用3 d后,血小板突降,停药后血小板计数稳步回升至正常范围,具有时间相关性,故依据我国药品不良反应(ADR)中心的不良反应评判标准,很可能为达托霉素诱发血小板减少。依纳兰霍评分标准(总分≥9分为肯定;5~8分为很可能;1~4分为可能;≤0分为可疑),达托霉素为7分,也为很可能。

目前对于达托霉素诱发血小板减少的机制不很明确。2007年RICHARD等[5]报道药物依耐型抗体对血小板抗原黏附性差,正常情况难以影响血小板,但在合适药物参与下,极大增强两者相互作用,从而导致血小板被破坏。GREGOIRE等 [2]和FERNANDO等 [3]在此理论基础上推测达托霉素诱发血小板减少的机制是:达托霉素诱发产生血小板表面相关免疫蛋白,在抗血小板抗体的参与下,导致血小板减少。

FOWLER等[6]比较达托霉素与标准疗法万古霉素或耐酶青霉素类对金葡菌感染患者的疗效两组血流感染无论是否有心内膜炎患者治疗成功率分别为44.2%和41.7%[95%CI:(-10.2%,15.1%)],达托霉素的疗效不亚于标准疗法。2014年,一项回顾性队列研究表明,MRSA菌血症患者中,达托霉素的有效性不受肾小球滤过率水平的影响,并与万古霉素的有效性相似,而万古霉素相对受肾功能影响较大[7]。张黎等[8]研究表明,达托霉素治疗中国革兰阳性球菌感染安全有效。依据抗菌药物临床应用指导原则(2015年版),血流感染一般宜选万古霉素±磷霉素或利福平,可选达托霉素[9]。考虑我院暂不能监测万古霉素血药浓度,患者患有糖尿病肾病,故权衡利弊,选用达托霉素治疗MRSA血流感染,由于达托霉素主要通过肾脏消除,建议对肌酐清除率<30 mL·min-1的患者按说明书调整剂量。鉴于本病例中达托霉素可导致血小板减少,故在以后使用过程中,应密切关注患者皮肤黏膜有无红斑、淤血等出血症状,定期监测血小板计数,出现血小板减少时积极排查诱因,立即停用可疑药物。若患者血小板减少至重度,必要时输注新鲜血液或血小板。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

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Antimicrobial resistance among Gram-negatives is increasing; treatment options are limited. Although tigecycline is used Infrequently for urinary tract infection (UTI), greater use is likely as resistance increases. We report successful treatment of an episode of febrile UTI and probable prostatitis with tigecycline, and summarize the relevant literature.
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Daptomycin is a lipopeptide antibiotic active against gram-positive bacteria indicated for the treatment of complicated skin and skin structure infections and Staphylococcus aureus bloodstream infections, including endocarditis. Thrombocytopaenia, but not neutropaenia, is described as a possible or probable adverse effect in the product information. Up to now, two case reports of daptomycin-induced thrombocytopaenia have been published and a single case of neutropaenia associated with prolonged daptomycin use. We report a case of simultaneous thrombocytopaenia and neutropaenia associated with prolonged daptomycin use for a culture-negative endocarditis.
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《中国药品综合评价指南参考大纲》是尝试建立一套适合中国特色的,同时具有可操作性的药品综合评价体系, 笔者所在的团队以2015年新发布的《中国药品综合评价指南参考大纲》(第二版)为依据,对目前唯一一种已上市的环脂肽类抗菌药物达托霉素进行了综合评 价,一方面通过对《中国药品综合评价指南参考大纲》的具体实践来检验该指南的实际应用价值;另一方面为临床和社保部门提供适应我国国情的达托霉素的综合性 评价信息.本文介绍的是达托霉素的安全性评价部分.
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Comment in N Engl J Med. 2007 Nov 1;357(18):1870; author reply 1871. N Engl J Med. 2007 Nov 1;357(18):1870-1; author reply 1871. N Engl J Med. 2007 Nov 1;357(18):1869-70; author reply 1871.
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Concerns regarding the efficacy of daptomycin for methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) bloodstream infections in patients with impaired renal function are reflected in a recent package insert change by the Food and Drug Administration (FDA). However, this decision was based on a small subgroup analysis and it is unclear if this is a true association.We conducted a retrospective cohort study of patients with MRSA bacteremia treated at a tertiary hospital from 2001 to 2011 and who received either vancomycin or daptomycin. We used propensity score and multivariable logistic regression to assess the outcome of treatment failure, via blinded adjudication, in daptomycin- vs vancomycin-treated subjects and the interaction with renal function.One hundred fifty patients were analyzed, 100 in the vancomycin arm and 50 in the daptomycin arm. The average age was 61 years, and 60% were men. Of patients treated with daptomycin or vancomycin, 29 (58%) and 51 (51%), respectively, had an estimated glomerular filtration rate (GFR) 50 mL/minute/1.73 m(2) (odds ratio [OR], 0.45; 95% confidence interval [CI], .11 -1.79), nor in patients with a GFR of <50 mL/minute/1.73 m(2) (OR, 0.46; 95% CI, .11 -1.94). There was no significant interaction between them (P = .54).In patients with MRSA bacteremia, daptomycin efficacy was not affected by GFR level and was similar to vancomycin's efficacy. Although our sample size was small, it was larger than than the one used by the FDA. However, smaller differences may be significant with a larger sample size.
DOI:10.1093/cid/ciu165      PMID:4017894      Magsci     URL    
[本文引用:1]
[8] 张黎,李军民,万献尧,.中国人群使用达托霉素治疗革兰阳性菌感染的有效性与安全性[J].中华内科杂志,2015,54(6):496-500.
目的 评价中国革兰阳性菌感染患者使用达托霉素(CUBICIN(R))的安全性和有效性.方法 多中心、非干预性收集2010年8月至2012年10月临床诊断革兰阳性球菌感染并实际使用达托霉素治疗的中国患者的临床数据.结果 研究期间共从26个临床中心纳入203例接受了达托霉素治疗且完成了研究的中国患者.94例有革兰阳性球菌感染病原学证据,感染金黄色葡萄球菌者最多(33.0%,31/94),其中45.2%为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA).最多见的感染来源为单纯性血流感染(45.8%,93/203),皮肤软组织感染(15.3%,31/203);血流感染合并其他部位的感染有77例(37.9%,77/203),包括血流感染合并心内膜炎13例(6.4%,13/203).意向性治疗(ITT)人群和修正的意向性治疗(MITT)人群的出院临床有效率分别为70.44%(143/203)和78.72%(74/94).药物相关的不良事件有7例(3.4%),无药物相关的严重不良事件.4例(2.0%)患者出现药物相关血浆肌酸磷酸激酶(CPK)升高,程度均为轻度,停药恢复.结论 达托霉素治疗中国革兰阳性球菌感染的患者安全有效.
[本文引用:1]
[9] 国家卫生计生委,国家中医药管理局,解放军总后勤部卫生部.抗菌药物临床应用指导原则[S].国卫办医发[2015]43号.
[本文引用:1]
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