患者,男,62岁,体质量68 kg。2016年3月15日患者在当地医院治疗糖尿病肾病期间,出现发热,最高达38.5 ℃,查胸部X线片未见异常,诊断为发热待查,给予头孢曲松(2 g,qd,静脉滴注)抗感染治疗,5 d后体温不降反升,2016年3月20日于我院诊治。既往史:高血压病12年,目前服用硝苯地平控释片;糖尿病病史15年,目前使用胰岛素治疗。入院体检:体温38.6 ℃,脉搏112次·min-1,呼吸20次·min-1,血压110/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),发热病容,神志清楚,双肺未闻及干湿性啰音,余无阳性体征。血常规:白细胞24.44×109·L-1,中性粒细胞百分比81.9%,血红蛋白141 g·L-1,血小板计数186.00×109·L-1;肌酐63.3 μmol·L-1(肌酐清除率102.88 mL·min-1);降钙素原10.00 ng·mL-1。急送血样做病原学检查,给予哌拉西林/他唑巴坦(4.5 g,q8h,静脉滴注)抗感染,2016年3月21日血培养危急值提示血培养阳性菌和阴性菌合并感染可能性大,考虑万古霉素相对较高的肾毒性和耳毒性,给予达托霉素(杭州中美华东制药有限公司,规格:每支0.5 g,批号:160401)0.5 g,qd,静脉滴注,依说明书肌酐清除率调整,2016年3月23日,血小板计数突降至57×109·L-1,血培养显示有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)(S:万古霉素、达托霉素、利奈唑胺等)和大肠埃希菌(产ESBL,S:哌拉西林/他唑巴坦、美罗培南等,R:头孢曲松和头孢噻肟等)。2016年3月24日血小板降至35×109·L-1,输液部位也有大块瘀斑,立即停用达托霉素,当天换用万古霉素(1 g,q12h,静脉滴注),2016年3月25日患者体温37.9 ℃,输液部位瘀斑未见扩大,凝血功能相关指标回报示正常,血常规:白细胞计数 11.6×109·L-1,中性粒细胞百分比88.4%,血小板计数79×109·L-1,2016年3月26日—27日患者低热,体温最高37.7 ℃,血小板计数回升至121×109·L-1,后经过12 d抗感染治疗好转出院。
HARTMANN等[1]首次报道1例MRSA感染性心内膜炎并发血流感染的透析患者,透析后每周3次,每次给予0.5 g达托霉素,使用了6周后,血小板逐渐下降,遂停用达托霉素换用万古霉素,血小板回升至正常范围。GREGOIRE等[2]报道了1例MRSE和粪肠球菌所致腹腔脓肿的患者,给予万古霉素10 d后换用达托霉素(6 mg·kg-1,qd),4 d后血小板计数降至10×109·L-1以下,并出现了脑出血,停用达托霉素后,4 d后血小板回归正常范围。FERNANDO等[3]报道了1例75岁感染性心内膜炎患者,经验性给予达托霉素(10 mg·kg-1,qd)、头孢吡肟和利福平(5 d后因手术停用),28 d后血小板降至88×109·L-1,35 d后停用头孢吡肟血小板仍异常,第38天停用达托霉素,4 d后血小板计数回归正常范围。王江峰等[4]以《中国药品综合评价指南参考大纲》为依据对达托霉素安全性进行综合评价,只总结了既往达托霉素申办的临床试验中关于复杂皮肤和软组织感染使用达托霉素后引起血小板减少的比例<1%,但未描述具体处置方式。该患者既往无血小板减少相关疾病,也未输注大量血液制品和低温低氧等应激,在使用达托霉素前,血小板未见异常,使用3 d后,血小板突降,停药后血小板计数稳步回升至正常范围,具有时间相关性,故依据我国药品不良反应(ADR)中心的不良反应评判标准,很可能为达托霉素诱发血小板减少。依纳兰霍评分标准(总分≥9分为肯定;5~8分为很可能;1~4分为可能;≤0分为可疑),达托霉素为7分,也为很可能。
目前对于达托霉素诱发血小板减少的机制不很明确。2007年RICHARD等[5]报道药物依耐型抗体对血小板抗原黏附性差,正常情况难以影响血小板,但在合适药物参与下,极大增强两者相互作用,从而导致血小板被破坏。GREGOIRE等 [2]和FERNANDO等 [3]在此理论基础上推测达托霉素诱发血小板减少的机制是:达托霉素诱发产生血小板表面相关免疫蛋白,在抗血小板抗体的参与下,导致血小板减少。
FOWLER等[6]比较达托霉素与标准疗法万古霉素或耐酶青霉素类对金葡菌感染患者的疗效两组血流感染无论是否有心内膜炎患者治疗成功率分别为44.2%和41.7%[95%
The authors have declared that no competing interests exist.