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医药导报, 2017, 36(9): 1005-1009
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2017.09.015
盐酸戊乙奎醚对急性肺损伤患者炎症因子的影响
Effect of Penehyclidine Hydrochloride on Inflammatory Factors in Patients with Acute Lung Injury
王明强, 祁绍艳

摘要:

目的 探讨盐酸戊乙奎醚对急性肺损伤(ALI)患者炎症因子的影响。方法 ALI患者96 例,随机分为治疗组和对照组各48例。治疗组给予常规治疗,加用盐酸戊乙奎醚注射液1 mg,im,q12 h或q8h,首剂量可加倍,至少连续应用2 d;对照组采用常规治疗。比较两组患者治疗前后肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、降钙素原(PCT)、氧合指数(PaO2/FiO2)、肺损伤评分(LIS)及急性生理和慢性健康状况评分(APACHEⅡ)的变化,并记录两组患者的机械通气时间、重症监护室(ICU)治疗时间、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)发生率及ICU内死亡率。结果 治疗过程中治疗组TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT、LIS、APACHEⅡ均低于对照组,PaO2/FiO2高于对照组(P<0.05或 P<0.01);治疗组患者的机械通气时间、ICU治疗时间短于对照组(均P<0.05)。治疗组和对照组的ARDS发生率分别为20.8%,39.6%(P<0.05);ICU内死亡率分别为12.5%,31.2%(P<0.05)。结论 盐酸戊乙奎醚用于ALI患者能有效改善氧代谢,可以调控肺部炎症反应,改善患者预后。

关键词: 戊乙奎醚,盐酸 ; 损伤,肺,急性 ; 炎症因子

Abstract:

Objective To study the influence of penehyclidine hydrochloride(PHC)on inflammatory factors in patients with acute lung injury(ALI). Methods Total of 96 patients with ALI were randomly divided into treatment group(48 cases)and control group(48 cases). Patients in the treatment group were given conventional therapy, plus penehyclidine hydrochloride injection 1 mg,im,q12 h or q8h,the first dose could be doubled,at least 2 days of continuous application; Patients in the control group were received conventional therapy. Tumor necrosis factor α (TNF-α), interleukin -6 (IL-6), high sensitive C reactive protein (hs-CRP), calcitonin (PCT), oxygenation index (PaO2/FiO2), lung injury score (LIS) and acute physiology and chronic health status score (APACHE II) of patients on each time point were compared between the two groups before and after treatment,and mechanical ventilation time, intensive care (ICU) treatment time, acute respiratory distress syndrome (ARDS) and ICU mortality were recorded. Results On each time point of treatment,TNF-α, IL-6, hs-CRP, PCT, LIS, APACHE II in treatment group were significantly lower than that of control group (P<0.05), PaO2/FiO2 was significantly higher than that of control group(P<0.01). The mechanical ventilation time,ICU treatment time in treatment group were shorter than that of control group(all P<0.05),The incidence of ARDS in treatment group and control group was 20.8% and 39.6%, respectively(P<0.05);ICU mortality rate was 12.5% and 31.2%,respectively(P<0.05). Conclusion Penehyclidine hydrochloride can effectively improve the oxygen metabolism in acute lung injury, regulate the pulmonary inflammatory response and improve the prognosis of patients.

Key words: Penehyclidine, hydrochloride ; Injury,lung,acute ; Inflammatory factors

急性肺损伤(acute lung injury,ALI)是由多种致病因子引起的,以血管通透增加、进行性呼吸困难和顽固性低氧血症为特征的急性肺部炎症综合征,病理基础是由多种炎症细胞(巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞等)介导的肺部炎症反应和炎症反应失控所致的肺毛细血管膜损伤[1]。因其发病机制复杂,目前缺乏针对发病机制阻断炎症反应的特效治疗,极易发展为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS),病死率高,已成为临床急危重病学研究的热点和难点[2]。近年来应用盐酸戊乙奎醚(penehyclidine hydrochloride,PHC)治疗ALI取得良好疗效,其作用机制除了其降低胆碱能神经的张力,松弛气道平滑肌,减少黏液分泌和血管渗出,改善肺通气功能外,动物实验还发现其具有调控肺部炎症反应作用[3-6],但关于PHC对ALI患者炎症反应的影响研究较少。2015年1月—2016年6月,笔者观察了PHC对ALI患者的炎症因子的影响,探讨PHC对ALI的可能保护机制。

1 资料与方法
1.1 临床资料

ALI诊断参照2006年中华医学会呼吸病学分会《急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的诊断和治疗指南》[7]:①有发病的高危因素;②急性发病,呼吸频数和(或)呼吸窘迫;③严重的氧合障碍[氧合指数(PaO2/FiO2)≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)];④正位X线胸片显示双肺有肺水肿浸润的斑片状阴影;⑤肺毛细血管楔压(PCWP)≤18 mmHg或临床上能除外心源性肺水肿。患者入选标准:①年龄>18岁;②受伤至入住重症监护室(intensive care unit,ICU)时间≤24 h;③生存时间≥7 d;④患者或家属签署知情同意书。排除标准:①既往有慢性肺部疾病,严重心、肝、肾功能不全;②恶性肿瘤、肾上腺疾病、脏器移植或其他免疫性疾病;③近3个月内应用免疫抑制药或激素;④妊娠及哺乳期妇女;⑤青光眼或对实验用药过敏。在本院重症监护病房ICU选择符合上述标准的ALI患者96例,随机分为治疗组和对照组各48例。两组患者的性别、年龄、起病时间、原发病分类等比较均差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。本研究已经医院伦理学委员会审查批准。

表1 两组患者基线资料比较
Tab.1 Comparison of baseline data between two groups 例
组别 性别 年龄/
发病时间/
h
原发病

外伤
胰腺
肺炎 烧伤 一氧化碳
中毒
农药
中毒
药物
中毒
溺水 心肺
复苏后
对照组 31 17 47±12 29±14 8 12 5 4 8 6 1 4 0
治疗组 28 20 48±17 30±12 11 8 8 7 5 3 3 2 1

表1 两组患者基线资料比较

Tab.1 Comparison of baseline data between two groups 例

1.2 治疗方法

两组患者采用相同的常规治疗,包括监测生命体征,积极治疗原发病,氧疗,机械通气,血液净化,防治感染,加强营养支持及对症治疗。治疗组在常规治疗的基础上加用PHC注射液(成都力思特制药股份有限公司,批准文号:国药准字H20020606)1 mg,肌内注射,q 12 h或q 8 h,首剂量可加倍,至少连续应用2 d,根据病情调整用量和制定疗程。如患者未能坚持应用该药2d以上,宣布该患者退出治疗组,所有数据无效。对照组不使用PHC治疗。两组均持续观察7 d。

1.3 观察指标

于入ICU应用PHC前(0 d)及治疗后第2天(1 d)、第4天(3 d)、第6天(5 d)、第8天(7 d)的清晨7:00空腹采集肘静脉血4 mL,室温下离心(1500 r·min-1×10 min),分离血清,提取血清置于-70 ℃冰箱中保存待检。各指标测定前置于室温下复苏,均使用同一批号试剂检测。分别检测下列指标①炎症因子:肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、超敏C反应蛋白( high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)测定法,试剂盒购自北京晶美生物公司。全自动生化分析仪应用美国Beckman 公司生产的DXC800,上述指标均严格按试剂盒说明书操作。为消除术中输血、输液造成血液稀释对测定结果的影响,测定结果均予以校正[校正值=实测值×输液前红细胞比容(hematocrit,HCT)/采样时HCT];②血气分析:采用M150BG-10全自动血气分析仪,经桡动脉抽取动脉血测定动脉血氧分压(PaO2)、血氧饱和度(SaO2),并计算氧合指数(PaO2/FiO2);③病情严重程度:急性生理和慢性健康状况评分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)评分采用APACHEⅡ评分系统软件计算APACHEⅡ分值[8];肺损伤评分(lung injury score,LIS)应用 MURRAY肺损伤评分标准[9],计算LIS评分=(胸部X线片评分+呼吸末正压评分+低氧血症评分+肺顺应性评分)/4。根据分值,无肺损伤为0分,轻、中度肺损伤为0.1~2.5分,重度(ARDS)>2.5分。所有患者采取评价当天24 h内最差参数作为评分变量值;④ICU治疗结果:统计机械通气时间、ICU治疗时间及ICU内ARDS发生率及死亡率。

1.4 统计学方法

使用SPSS22.0版统计软件进行数据分析,计数资料以率表示,采用χ2检验,计量资料以均数±标准差( x ¯ ±s)表示,治疗前两组各项指标的比较采用独立样本t检验,治疗过程中两组间不同时间点各项指标差异比较采用重复测量方差分析,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 炎症因子水平及疗效指标

治疗前两组患者的TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT、PaO2/FiO2、LIS、APACHEⅡ等比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。治疗过程中各时间点(1 d,3 d,5 d,7 d)治疗组患者的TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT、LIS、APACHEⅡ均低于对照组,PaO2/FiO2高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05或 P<0.01)。见表2。

表2 两组患者各时间点炎症因子水平及疗效指标的变化
Tab.2 Changes of inflammatory factor levels and efficacy indicators at different time points in two groups of patients ヌ±s,n=48
组别与时间 TNF-α IL-6 hs-CRP/
(mg·L-1)
PCT/
(μg·L-1)
PaO2/FiO2/
mmHg
LIS APACHEⅡ
(ng·L-1)
对照组
治疗前 198±51 72±10 33±7 7.3±2.8 150±30 2.68±0.71 30±7
治疗1 d 236±57 83±13 37±8 8.4±3.1 154±32 2.72±0.69 31±8
治疗3 d 184±47 72±11 29±7 8.3±2.8 198±28 2.60±0.65 24±7
治疗5 d 133±35 55±10 21±6 7.8±2.4 247±32 2.03±0.57 18±7
治疗7 d 94±22 43±9 14±5 6.5±2.0 309±33 1.62±0.45 15±6
治疗组
治疗前 202±54 73±11 32±6 7.5±3.0 146±28 2.73±0.74 31±8
治疗1 d 219±61 79±12 35±7 7.9±3.2 156±29 2.71±0.65 28±8
治疗3 d 163±38 67±10 27±6 7.2±2.6 210±31 2.28±0.55 21±6
治疗5 d 112±24 50±8 18±4 6.4±2.1 264±34 1.76±0.41 14±5
治疗7 d 73±15 38±7 11±3 4.5±1.5 327±36 1.40±0.32 11±4
F 6.749 11.566 9.348 9.191 4.527 5.529 9.431
P 0.011 0.001 0.003 0.003 0.036 0.021 0.003

表2 两组患者各时间点炎症因子水平及疗效指标的变化

Tab.2 Changes of inflammatory factor levels and efficacy indicators at different time points in two groups of patients ヌ±s,n=48

2.2 ICU治疗结果

治疗组患者的机械通气时间、ICU治疗时间短于对照组(均P<0.05),治疗组患者的ARDS发生率、ICU内死亡率低于对照组(P<0.05)。见表3。死亡原因主要为严重的低氧血症同时合并多脏器功能衰竭。

表3 两组患者ICU治疗情况比较
Tab.3 Comparison of therapeutic outcome between two groups of ICU patients n=48
组别 机械通气时间 ICU治疗时间 发生ADRS ICU内死亡
h % %
治疗组 153±53 244±66 10 20.8 6 12.5
对照组 185±67 275±75 19 39.6 15 31.2
t/χ2 2.579 2.087 4.002 4.937
P 0.011 0.040 0.045 0.026

表3 两组患者ICU治疗情况比较

Tab.3 Comparison of therapeutic outcome between two groups of ICU patients n=48

2.3 不良反应

治疗组常伴有口干、面红和皮肤干燥等,出现头晕2例,体温升高2例,谵妄1例,一般不需特殊处理,减量或停药后自行缓解。对照组未见类似不良反应。

3 讨论

ALI 是发生在肺内的一种过度性、失控性的炎症反应,主要表现为多种炎症细胞的激活,多种炎症因子过度而持久地释放,逐级放大形成“瀑布样”连续反应,致肺泡毛细血管内皮细胞弥漫性损伤,肺血管与毛细血管通透性增高,肺间质水肿和肺泡塌陷,肺顺应性降低,肺容积减少,弥散功能下降,通气/血流比例失调,从而引起 ALI/ARDS[10]。笔者选择了几个有代表性的炎症因子进行了观察:①TNF-α是一种具有始动和关键性作用的重要促炎症因子,能激活炎症细胞释放大量炎症因子,如IL-1、IL-6、IL-8等,介导组织细胞损伤,激发一系列级联反应,形成逐渐放大的炎症瀑布连锁效应,引发呼吸爆发及粒细胞脱颗粒,产生氧自由基,释放蛋白水解酶、组织胺等,毛细血管通透性增加[11]。TNF-α的异常增高往往预示病变严重及高并发症和高死亡率[12];②IL-6可以抑制中性粒细胞凋亡从而延长其体外存活时间,使中性粒细胞能持续处于激活状态,使中性粒细胞产生更多炎症因子,提高TNF-α介导的中性粒细胞“呼吸爆发”效应,加速和放大炎症反应的速度和程度,对组织器官造成损伤。IL-6持续升高与并发症的发生密切相关,在反映机体炎症反应程度和判断预后有重要价值[12];③hs-CRP是一种由肝细胞合成的急性相反应蛋白,具有激活补体、促进吞噬和调节免疫的作用,是一项反映急性炎症、组织损伤的敏感指标[13];④PCT是反映细菌感染的一个血清学标记物,它在诊断细菌尤其是革兰阴性细菌感染方面有重要价值,其升高程度与病情感染程度呈正相关,对判断全身炎症反应轻重和疗效具有良好的敏感性和特异性[14]。TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT水平的变化反映了肺部炎症及肺部水肿的严重程度,与ALI/ARDS的发病率和病死率密切相关,在发病早期其血中水平可以作为ALI的预后指标[15-16]。因此,本研究采用TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT作为ALI的观察指标。

本研究结果显示,与对照组比较,治疗组患者治疗后各时间点(1,3,5,7 d)的TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT、LIS、APACHEⅡ及ARDS发生率、ICU内死亡率较低,PaO2/FiO2较高,机械通气时间、ICU治疗时间较短,表明PHC不仅具有改善通气及氧合的作用,还能起到调节炎症递质释放、控制炎症反应的作用。这与国内的报道相一致[17]。人体内存在非神经性乙酰胆碱系统,并且通过广泛分布的受体参与人体和细胞功能的调节,包括对于急性炎症反应的调节。ALI时肺部微循环内释放大量乙酰胆碱,诱发迷走神经高度兴奋,肺部微血管(尤其是流出道)持续收缩痉挛,造成肺部微循环障碍,导致组织缺血缺氧,肺毛细血管通透性增加,最终引起弥漫性肺组织损伤及肺水肿。PHC是我国自主研制的一种新型选择性抗胆碱药,具有以下作用特点:①选择性作用于 M1 和 M3 受体,阻断乙酰胆碱受体,解除小血管平滑肌痉挛,扩张开放闭塞的微循环前后通路,使阻隔、淤积在微循环的血液进入循环,重新恢复灌流[18]。同时降低心脏前后负荷,降低肺毛细血管净水压,改善肺微循环。对 M2 受体几乎没有影响,无心率加快的副作用[19];②阻断乙酰胆碱受体,解除支气管平滑肌痉挛,调控胞质内Ca2+的浓度,抑制微血管的通透性,减少黏液分泌和血管渗出,减轻肺泡陷闭,改善肺通气[20] ;③抑制肺部的炎症反应[21-23]。PHC能减少炎症因子的释放,抑制内皮细胞间黏附分子的表达,抑制中性粒细胞的聚集;抑制氧自由基的生成,提高超氧化物歧化酶的活性,稳定细胞膜和溶酶体膜结构,减轻肺泡上皮损伤,减少肺泡表面活性物质的失活。其减轻炎症反应的机制可能是通过减轻内毒素血症,减少Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)的激活,导致下游炎症传导通路被阻断,炎症因子的转录和蛋白合成受阻,从而使炎症因子表达减少,起到抗炎作用[24-27]

综上所述,PHC能够改善通气及氧合,降低TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT的水平浓度,减轻肺损伤,改善预后,其不良反应轻微。调控炎症反应可能为其肺保护的作用机制之一,但其调控炎症反应的具体作用机制尚未明了,有待进一步深入研究。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

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目的观察马鞭草总黄酮对大鼠脓 毒性急性肺损伤(ALI)的保护作用和机制。方法将120只大鼠随机分为6组,分别为假手术组(0.9%氯化钠溶液),模型组(0.9%氯化钠溶液),地 塞米松阳性对照组(2.0 mg·kg-1,ip),马鞭草总黄酮低、中、高剂量组(50.0,100.0,150.0 mg·kg-1,ip),盲肠结扎穿孔法(CLP)建立脓毒症诱发ALI大鼠模型,造模24 h后给药,48 h后处死,观察支气管肺泡灌洗液(BALF)中白细胞、蛋白含量和肺湿/干质量比(W/D),比较炎症递质水平、抗氧化作用以及肺组织核转录因子(NF- κB)p65表达和细胞凋亡率。结果马鞭草总黄酮能显著降低BALF中白细胞、蛋白含量和肺组织W/D(P0.05或P0.01),降低巨噬细胞炎症蛋白 -2(MIP-2)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的水平(P0.05或P0.01)以及肺组织细胞凋亡率和 NF-κB p65表达(P0.05或P0.01),改善丙二醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)和髓过氧化物酶(MPO)活性(P0.05或P0.01)。 尤其高剂量组效果明显(P0.01)。结论马鞭草总黄酮能降低脓毒性急性肺损伤大鼠的炎症递质水平,减轻脂质过氧化,改善肺泡毛细血管通透性,缓解ALI 的发生、发展。
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篇首:
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[3] 吴晓静,高文蔚,冷燕,.盐酸戊乙奎醚对胸部创伤-失血性休克复苏致大鼠急性肺损伤时Fas/FasL表达的影响[J].中华麻醉学杂志,2015,35(9):1138-1141.
目的 探讨盐酸戊乙奎醚对胸部创伤-失血性休克复苏致大鼠急性肺损伤时Fas/FasL表达的影响.方法 SPF级健康雄性SD大鼠30只,体重245~ 275 g,8周龄,采用随机数字表法分为3组(n=10):假手术组(Sham组)、胸部撞击-失血性休克复苏组(THSR组)和盐酸戊乙奎醚组(PHCD组).建立胸部撞击-失血性休克复苏致急性肺损伤模型:将砝码(300 g)于95 cm高处自由落体,撞击大鼠心前区,5 min后经股动脉放血,使MAP在15 min内降至35~ 45 mmHg,并维持60min,然后进行复苏.PHCD组于失血性休克60 min时静脉注射盐酸戊乙奎醚2 mg/kg.于模型制备成功后6h放血处死大鼠,取肺组织,观察病理学结果,采用Western blot法和免疫组化SABC法检测Fas、FasL和caspase-8的表达,采用TUNEL法检测肺组织细胞凋亡指数(AI),采用ELISA法测定肺组织IL-6和IL-1β含量.结果 与Sham组比较,THSR组和PHCD组肺组织Fas、FasL和caspase-8表达上调,AI升高,IL-6和IL-1β含量升高(P<0.05);与THSR组比较,PHCD组肺组织Fas、FasL和caspase-8表达下调,AI降低,IL-6和IL-1β含量降低(P<0.05).PHCD组肺组织病理学损伤较THSR组明显减轻.结论 盐酸戊乙奎醚抑制胸部创伤-失血性休克复苏诱发的大鼠肺组织细胞凋亡的机制与抑制Fas/FasL表达有关.
[本文引用:1]
[4] 吴晓静,杨旭明,梁辉,.盐酸戊乙奎醚对双重打击致大鼠急性肺损伤时细胞凋亡的影响[J].中华麻醉学杂志,2015,35(8):1007-1010.
目的 评价盐酸戊乙奎醚对双重打击致大鼠急性肺损伤时细胞凋亡的影响.方法 SPF级健康雄性SD大鼠30只,体重240 ~ 270 g,8周龄,采用随机数字表法分为3组(n=10):假手术组(Sham组)、胸部创伤-失血性休克致急性肺损伤组(ALI组)和盐酸戊乙奎醚组(PHC 组).ALI组和PHC组制备胸部创伤-失血性休克急性肺损伤模型,Sham组只分离股动、静脉,不制备胸部创伤-失血性休克急性肺损伤模型;PHC组于 胸部创伤前1h腹腔注射盐酸戊乙奎醚2 mg/kg.于模型制备成功后8h时处死大鼠取肺组织.光镜和电镜下观察肺组织病理学结果,采用Western blot法检测Bax、Bcl-2和caspase-3的表达,采用ELISA法测定TNF-α含量,采用TUNEL法计数凋亡细胞,计算细胞凋亡指数. 结果 与Sham组比较,ALI组和PHC组肺组织Bax、caspase-3、TNF-α水平和细胞凋亡指数升高,Bcl-2表达下调(P<0.05);与 ALI组比较,PHC组肺组织Bax、caspase-3、TNF-α水平和细胞凋亡指数降低,Bcl-2表达上调(P<0.05).PHC组肺组织病理 学损伤较ALI组明显减轻.结论 盐酸戊乙奎醚通过抑制细胞凋亡减轻双重打击致大鼠急性肺损伤.
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[5] 吴晓静,冷燕,高文蔚,.盐酸戊乙奎醚对胸部创伤-失血性休克复苏致大鼠急性肺损伤时NF-κB和AP-1活性的影响[J].中华麻醉学杂志 2015,35(6):751-754.
目的 探讨盐酸戊乙奎醚对胸部创伤-失血性休克复苏致大鼠急性肺损伤时NF-κB和激活蛋白-1(AP-1)活性的影响.方法 SPF级健康雄性SD大鼠30只,体重250~ 300 g,8周龄,采用随机数字表法,将其分为3组(n=10):假手术组(S组)、胸部创伤-失血性休克复苏组(THSR组)和盐酸戊乙奎醚组(PHCD 组).胸部创伤-失血性休克复苏致急性肺损伤模型:将砝码(300 g)于95cm高处自由落体,撞击大鼠心前区,5 min后经股动脉放血,使MAP在15 min内降至35~45 mmHg,并维持60 min,然后进行复苏.PHCD组于失血性休克60 min时静脉注射盐酸戊乙奎醚2 mg/kg.于模型制备后6h,取血样,测定血清TNF-α浓度;随后取肺组织,测定肺含水量;采用比色法测定髓过氧化物酶(MPO)活;凝胶电泳迁移率 变化分析法测定NF-κB和AP-1的活性;光镜下观察肺组织病理学结果;进行支气管肺泡灌洗,测定肺通透指数(LPI).结果 与S组比较,THSR组和PHCD组肺含水量、LPI和血清TNF-α浓度、肺组织MPO、NF-κB和AP-1活性升高(P<0.05);与THSR组 比较,PHCD组肺含水量、LPI和血清TNF-α浓度、肺组织MPO、NF-κB和AP-1活性降低(P<0.05).PHCD组肺组织病理学损伤较 THSR组减轻.结论 盐酸戊乙奎醚可能通过抑制肺组织NF-κB和AP-1的活性,从而减轻胸部创伤-失血性休克复苏致大鼠急性肺损伤.
[本文引用:0]
[6] 宋晓阳,黎笔熙,陶军,.胆碱能抗炎通路对失血性休克/容量复苏大鼠急性肺损伤的影响[J].中国现代医学杂志,2016,26(11):12-17.
目的 探讨胆碱能抗炎通路(CAP)对失血性休克/容量复苏(HS/R)诱发的急性肺损伤(ALI)的影响.方法 成年SPF级雄性SD大鼠20只,随机分为迷走神经刺激组(VS组)、迷走神经离断组(VO组)、对照组(SC组)和假手术组(SS组)4组,每组5只.VS组、VO组和SC组通过动脉放血/容量复苏建立失血性休克诱导的ALI模型,容量复苏前VS组电刺激右侧迷走神经15 min,VO组离断右侧迷走神经干,SC组不做特殊处理,SS组不制作ALI模型.分别于放血前(T0)、MAP降至目标值5min后(T1)、开始复苏前(T2)、复苏至预定血压5 min(T3)、30 min(T4)、90 min(T5)和150 min(T6)等7个时间点测定血浆白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平;于T0、T2和T6抽取动脉血测定氧合指数(OI);T6处死大鼠后观察肺组织结构病理改变,并测定肺组织核转录因子-κB(NF-κB)含量.结果 T1至T6时段VS组、VO组和SC组IL-6和TNF-α浓度升高,高于SS组(P<0.05);T3至T6时段SC组IL-6和TNF-α浓度高于VS组(p<0.05),低于VO组(P<0.05).T6时VS组、VO组和SC组OI均下降,3组均低于SS组(P<0.05);VO组和SC组OI比较差异无统计学意义(P>0.05),两组均低于VS组(P<0.05).VS组、VO组和SC组肺组织NF-κB含量增加,高于SS组(P<0.05),VS组、VO组和SC组间NF-κB含量比较差异有统计学意义,SC组高于VS组(P<0.05)、低于VO组(P<0.05).VS组、VO组和SC组肺损伤评分升高,高于SS组(P<0.05),VS组、VO组和SC组间评分比较差异有统计学意义,SC组高于VS组(P<0.05),低于VO组(P<0.05).结论 CAP对HS/R大鼠ALI具有一定的保护效应,其机制与NF-κB信号通路调控IL-6和TNF-α等炎症介质的释放有关.
[本文引用:1]
[7] 中华医学会重症医学分会.急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2006)[J].中国危重病急救医学,2006,18(12):706-710.
[本文引用:1]
[8] KNAUS W A,DRAPER E A,WAGNER D P,et al.APAC-HE II:a severity of disease classification system[J].Crit Care Med,1985,13(10):818-829.
This paper presents the form and validation results of APACHE II, a severity of disease classification system. APACHE II uses a point score based upon initial values of 12 routine physiologic measurements, age, and previous health status to provide a general measure of severity of disease. An increasing score (range 0 to 71) was closely correlated with the subsequent risk of hospital death for 5815 intensive care admissions from 13 hospitals. This relationship was also found for many common diseases. When APACHE II scores are combined with an accurate description of disease, they can prognostically stratify acutely ill patients and assist investigators comparing the success of new or differing forms of therapy. This scoring index can be used to evaluate the use of hospital resources and compare the efficacy of intensive care in different hospitals or over time.
DOI:10.1097/00003246-198510000-00009      PMID:3928249      URL    
[本文引用:1]
[9] MURRAY J F,MATTAY M A,LUCE J M,et al.An expan-ded definition of the adult respiratory distress syndrome[J].Am Rev Respir Dis,1988,138(3):720-723.
[本文引用:1]
[10] 陈蝶,彭再梅.急性呼吸窘迫综合征生物标志物与生物治疗研究[J].中华急诊医学杂志,2016,25(3):264-267.
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[本文引用:1]
[11] 李宏伟,张续民,凤雷,.急性肺损伤血清氨基末端脑钠肽前体、白细胞介素-6及肿瘤坏死因子-α变化的临床意义[J].中华肺部疾病杂志:电子版,2016,10(1):31-35.
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[本文引用:1]
[12] 张灵玲,张朝明,谢国丽,.载脂蛋白-M和白细胞介素-6等炎性反应标志物与细菌感染相关性及联合诊断应用研究[J].中华传染病杂志,2016,34(1):48-51.
自青霉素问世以来,细菌感染性疾病的治愈率得到大幅提高。然而,随着临床抗菌药物的大量、广泛、持续和不当的使用,很多以前可治的细菌感染现在变成了“不治之症”,当伴随有全身性炎症反应综合征(SIRS)时即为脓毒血症,多引起急性肺损伤、急性肾损伤、休克、多脏器损伤综合征而导致死亡[1‐2]。血培养是诊断细菌感染性疾病的金标准,但目前国内医院的血培养阳性率为17.8%~18.4%,且因操作和采样的原因常出现假阳性,4~7d的培养周期也常常滞后于病情的变化[3]。炎性反应标志物是近年研究的一个方向,其中以降钙素原(PCT )和C反应蛋白(CRP)为代表,以及目前发现的新指标载脂蛋白‐M (ApoM )和 IL‐6。本研究旨在探讨ApoM和IL‐6与血液细菌感染性疾病的相关性和诊断效能,寻求较优化的试验室联合诊断模式。
[本文引用:2]
[13] 皮白雉,方强,姚小英,.重症细菌感染患者血清降钙素原联合C-反应蛋白水平检测的应用研究[J].中华医院感染学杂志,2016,26(8):1718-1720.
目的探讨联合检测血清降钙素原(PCT)联合C-反应蛋白(CRP)检测,对重症细菌感染患者诊断及预后的评价,为临床治疗提供参考依据。方法选择自2013年2月-2015年4月于医院接受诊断和治疗的重症细菌感染患者60例为观察组;同期选择健康体检者的60名为对照组,利用电化学发光法检测两组的PCT和CRP水平,比较两组受试者阳性率及临床指标,数据采用SPSS 19.0软件进行统计分析。结果观察组患者PCT和CRP阳性率分别为93.3%和76.6%,对照组为5.0%和18.3%,观察组患者PCT和CRP阳性率明显高于对照组,差异有统计学意义(P0.05);治疗后PCT、CRP水平与治疗前相比明显降低,且治疗后72h较48h更低,差异有统计学意义(P0.05)。结论重症细菌感染患者的PCT和CRP水平均显著上升,PCT和CRP可作为重症细菌感染诊断的灵敏指标,对于PCT和CRP的动态监测有助于重症细菌感染预后判断。
DOI:10.11816/cn.ni.2016-153304      URL    
[本文引用:1]
[14] 陈晖,王丹,李亚明,.急性呼吸窘迫综合征患者白介素6及白介素8水平变化研究[J].中国全科医学,2016,19(5):538-541.
目的:探讨白介素6(IL-6)及白介素8(IL-8)在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)发病过程中的水平变化。方法纳入西安医学院第一附属医院呼吸与危重症医学科2010年12月—2013年2月收治的50例 ARDS 患者,按预后分为治愈组(30例)和死亡组(20例),检测患者入院第1天及治愈组出院前最后1次,死亡组死亡前最后1次血清IL-6及 IL-8水平。选择同期50例健康体检者作为对照组,并检测对照组血清IL-6及 IL-8水平。采用 SPSS 19.0统计软件进行统计学处理。结果 ARDS 组患者入院第1天血清IL-6及 IL-8水平〔(2.1±1.8)、(639.6±98.3)ng/ L〕明显高于对照组〔(1.1±0.2)、(415.9±56.8)ng/ L〕,差异均有统计学意义(P ﹤0.01)。死亡组IL-6及 IL-8血清水平〔(3.8±0.2)、(687.8±70.2)ng/ L〕高于治愈组〔(1.8±0.4)、(493.9±71.7)ng/ L〕及对照组,差异均有统计学意义(P ﹤0.01);治愈组血清IL-6及 IL-8水平均高于对照组,差异均有统计学意义(P ﹤0.01)。结论 ARDS 死亡组患者血清 IL-6和 IL-8水平显著增高,推测IL-6和 IL-8在 ARDS 的发病过程中发挥着重要作用。
[本文引用:1]
[15] 郭彦利,邱颖,陈满秋.急性呼吸窘迫综合征的生物标志物研究进展[J].中华急诊医学杂志,2016,25(4):542-545.
急性呼吸窘迫综合征( ARDS)是一种急性肺部炎症损伤性疾病,以肺泡-毛细血管膜损伤导致通透性升高,引起肺间质和肺泡水肿,肺泡塌陷和气体交换障碍为特征,临床表现为顽固性低氧血症、进行性呼吸窘迫和非心源性肺水肿。 ARDS病死率极高,约27%~45%。为了提高ARDS诊断的特异度,2012年美国医学协会杂志出版了修订后的定义,但是修订后的定义没有采用新的生物标志物或参数。随着对ARDS病理生理学认识的进展,炎症反应引起的各种体液因素和来自损伤组织或活化的细胞的分子将可能成为应用于临床实践的潜在生物标志物。本文对ARDS潜在的标志物进行综述。
[本文引用:1]
[16] 曹昕,周克兵.盐酸戊乙奎醚对多发伤致急性肺损伤患者血浆肺表面活性物质相关蛋白 D、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-8水平的影响[J].中国现代医学杂志,2015,25(16):58-61.
目的 观察盐酸戊乙奎醚对多发伤致急性肺损伤(ALI)患者血浆中肺表面活性物质相关蛋白D(SP-D)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素8(IL- 8)水平的影响及其临床疗效.方法 选择多发伤致急性肺损伤患者40例,随机分成两组,实验组和对照组,每组20例.对照组给予常规标准治疗,实验组在对照组的基础上每12h给予盐酸戊乙奎 醚(长托宁,PHC)2 ng,持续7d,分别于给药前、给药第3天和给药第7天,比较患者在SP-D、TNF-α、IL-8及氧合指数(PaO2/FiO2)、肺损伤评分 (LIS)的变化及差异.结果 与治疗前比较,实验组在给药第3天和第7天,患者血浆中SP-D、TNF-α和IL-8水平明显下降(P<0.05),并且PaO2/FiO2明显上 升,LIS明显降低(P<0.05);而对照组改变不明显(P>0.05).与对照组比较,在各时间点,实验组的各项指标均明显改善,差异有统计学意义 (P<0.05).结论 盐酸戊乙奎醚能抑制炎症反应,减轻肺组织的损伤,改善氧合,能有效缓解多发伤导致的急性肺损伤.
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[本文引用:1]
[17] 梁鹏冲,曹义战,王瑜清,.盐酸戊乙奎醚与山莨菪碱对创伤性休克兔脏器损伤的保护作用[J].中国急救医学,2015,35(12):1130-1133,1134.
目的:研究盐酸戊乙奎醚( PHC )对创伤性休克兔复苏后重要脏器损伤的保护作用。方法采用Lamson′s法建立创伤性休克动物模型,24只健康日本长耳大白兔,随机分为对照组( Con组)、生理盐水复苏组( NS组)、PHC处理组( PHC组)、山莨菪碱处理组( ANI组)。动态观察平均动脉压( MAP)和心率( HR),在休克前、休克末和复苏后不同时间点采血测定血乳酸盐( ABL)浓度。实验结束后处死动物取肺脏、肝脏、小肠组织,光镜下观察病理学变化。结果4组动物休克前( T1) MAP比较差异无统计学意义;休克末( T2) NS组、PHC组和ANI组MAP显著降低;复苏后各时间点,PHC组和ANI组MAP均显著回升,NS组MAP未恢复到T1水平,显著低于Con组、PHC组和ANI组。在T1和T2两个时间点,4组动物HR组间比较差异无统计学意义;在复苏后各时间点,NS组HR显著降低;PHC组HR有所降低,高于NS组但低于ANI组,差异有统计学意义。 T1时点4组动物血浆ABL浓度比较差异无统计学意义;T2和复苏后各时间点, NS组、PHC组、ANI组血浆ABL浓度显著升高,与T1、Con组比较差异均有统计学意义;休克后4个时间点,NS组血浆ABL浓度又显著高于PHC组和ANI组,差异有统计学意义。结论 PHC和ANI有助于稳定创伤性休克兔的血流动力学,对创伤性休克兔造成的脏器损伤有确切的保护作用。
[本文引用:1]
[18] 雍小兰,李楠,杜晓琳,.抗胆碱药盐酸戊乙奎醚减慢健康受试者心率的初步观察[J].中国临床药理学与治疗学,2016,21(1):77-81.
目的:观察盐酸戊乙奎醚对健康受试者心率的影响,初步探讨其作用机制.方法:筛选健康受试者48例,18~40岁,分别入组单次口服和多次给药组.心电图检测7组32例健康受试者单次口服、2组16例健康受试者多次口服盐酸戊乙奎醚片前后心率变化.结果:单次和多次给药受试者给药后心率显著减慢(P<0.05).32例单次给药和16例多次给药受试者多数在试验中出现窦性心动过缓和窦性心律不齐.单次给药受试者给药前正常、给药后异常心电图23例,l例受试者发生Ⅰ度房室传导阻滞、频发房性早搏等不良事件.多次给药受试者给药前正常、给药后异常10例,1例受试者发生Ⅰ度房室传导阻滞.结论:盐酸戊乙奎醚可能通过非M2受体途径介导心脏传出神经调节心脏功能,进而减慢心率,这一效应及其临床意义尚待深入研究.
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[本文引用:1]
[19] 于金贵,马虹,王东信,.盐酸戊乙奎醚用于围术期气道管理的专家共识[J].临床麻醉学杂志,2015,31(6):621-623.
我国自主研发的新型选择性抗胆碱药物盐酸戊乙奎醚(长托宁),自2002年上市以来,因其有效抑制腺体分泌、对心率影响较小而得到广泛认可。近年临床研究与应用发现盐酸戊乙奎醚可抑制气道平滑肌收缩,扩张支气管,具有预防和治疗围术期肺部并发症的作用。
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[本文引用:1]
[20] WU G M,MOU M,MO L Q,et al.Penehyclidine hydroch-loride postconditioning on lipopolysaccharide-induced acute lung injury by inhibition of inflammatory factors in a rodent model[J].J Surg Res,2015,195(1):219-227.
These findings indicated that different doses of PHC, especially to medium dose, could prevent LPS-induced ALI in rats, at least in part, by inhibiting inflammatory response. Moreover, the protection of pharmacologic postconditioning with PHC is limited by a “ceiling effect.”
DOI:10.1016/j.jss.2014.12.018      PMID:25577143      URL    
[本文引用:1]
[21] SHU Y,LI Z,HAN B.Penehyclidine hydrochloride postcon-ditioning ameliorates cerebral ischemia-reperfusion injury:critical role of mitochondrial ATP sensitive potassium channel[J].J Biol Regul Homeost Agents,2016,30(1):41-53.
Abstract Cerebral ischemia/reperfusion (CI/R) leads to disability and death worldwide. However, limited approaches have been made in developing therapies to decrease the detrimental effects of CI/R. In the present study, we evaluated the effects of penehyclidine hydrochloride (PHC) postconditioning on CI/R injury and elucidated the underlying mechanisms. In CI/R rats, we showed that PHC postconditioning could effectively inhibit I/R-induced brain infarction and edema, and deficit of neurological function. In addition, PHC postconditioning significantly inhibited I/R-induced increase of proinflammatory cytokines and TUNEL-positive cell numbers. Moreover, the opening of mitochondrial permeability transition pore (mPTP) and oxidative stress resulting from I/R were suppressed notably by PHC postconditioning, as evidenced by increased absorbance at 540 nm in Ca2+-induced mitochondrial swelling test and increased SOD activity and decreased ROS and MDA level. 5-hydroxydecanoate (5-HD), a specific inhibitor of MitoKATP, was used to evaluate the role of MitoKATP in the neuroprotective effect of PHC postconditioning. The results showed that 5-HD could markedly suppress PHC postconditioning-caused inhibition of brain infarction and edema, deficit of neurological function, inflammation, apoptosis, opening of mPTP and oxidative stress induced by CI/R. The results demonstrated that PHC postconditioning could protect against I/R injury in brain through the inhibition of oxidative stress, mPTP opening, apoptosis and inflammation. Activation of MitoKATP was critical for PHC postconditioning-exhibited neuro-protective effects against I/R injury. These findings may provide a novel foundation for therapeutic strategies targeting cerebral protection against I/R damage.
PMID:27049075      URL    
[本文引用:1]
[22] 梁鹏冲,邓芳,王瑜清,.盐酸戊乙奎醚对创伤性休克兔肠组织诱导型一氧化氮合酶活性和一氧化氮含量的影响[J].国际麻醉学与复苏杂志,2016,37(1):26-30.
目的 研究盐酸戊乙奎醚(penehyclidine hydrochloride,PHC)对创伤性休克兔复苏后肠黏膜损伤的保护作用.方法 采用Lamson's法建立创伤性休克动物模型,24只健康日本长耳大白兔,采用随机数字表法分为4组(每组6只):对照组(Con组)、生理盐水复苏组(NS组)、PHC处理组(PHC组)、山莨菪碱(anisodamine,ANI)处理组(ANI组).分别在休克前(T1),休克末(T2),复苏后即刻(T3)、2 h (T4)、4 h(T5)、6 h(T6)等6个时间点动态观察MAP和HR,实验结束后放血处死动物取小肠组织,观察肠组织中诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)活性和一氧化氮(nitric oxide,NO)含量的变化,光镜下检查组织病理学变化. 结果 各实验组动物T2时的MAP显著降低(均≤45 mmHg)(1 mmHg=0.133 kPa);与Con组和PHC组比较,T3-T6时NS组的MAP显著低于T1时,差异有统计学意义(P<0.05).与Con组和PHC组比较,T3~T6时NS组的HR较T1时显著降低,差异有统计学意义(P<0.05);NS组、PHC组和ANI组肠组织iNOS活性[(4.39±0.44)、(1.59±0.49)、(1.62±0.62) U/mg]及NO含量[(5.81±0.27)、(2.10±0.24)、(2.15±0.30) μmol/g]与Con组[(0.70±0.24) U/mg、(0.70±0.32)μmol/g]比较,差异有统计学意义(P<0.05).NS组肠组织iNOS活性及NO含量显著高于PHC组、ANI组,差异有统计学意义(P<0.05).病理组织学检查显示PHC组和ANI组肠黏膜损伤较NS组显著减轻. 结论 PHC和ANI有助于稳定创伤性休克兔的血流动力学,对创伤性休克造成的肠黏膜损伤有一定的保护作用,其作用机制可能是通过抑制iNOS活性,从而减少NO含量的生成而起作用的.
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[23] WANG N A,SU Y,CHE X M,et al.Penehyclidine amelio-rates acute lung injury by inhibiting Toll-like receptor 2/4 expression and nuclear factor-κB activation[J].Exp Ther Med,2016,11(5):1827-1832.
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[24] 王涛,魏晓永,刘博,.盐酸戊乙奎醚对新生大鼠内毒素性急性肺损伤时TLR4 mRNA表达的影响[J].中华麻醉学杂志,2015,35(7):883-885.
目的 评价盐酸戊乙奎醚对新生大鼠内毒素性急性肺损伤时Toll样受体4(TLR4)mRNA表达的影响.方法 清洁级健康雄性Wistar大鼠30只,体重12~ 18 g,7日龄.采用随机数字表法分为3组(n=10):生理盐水组(NS组)、急性肺损伤组(ALI组)和盐酸戊乙奎醚组(PH组).采用腹腔注射内毒素5 mg/kg的方法制备大鼠内毒素性急性肺损伤模型,PH组腹腔注射盐酸戊乙奎醚0.5 mg/kg后30 min制备模型,NS组给予等容量生理盐水.于注射内毒素后4h时处死大鼠取肺组织,采用RT-PCR法检测TLR4 mRNA表达,ELISA法测定TNF-α、IL-1β和IL-10的含量,光镜下观察肺组织病理学结果.结果 与NS组比较,ALI组和PH组肺组织TLR4 mRNA表达上调,TNF-α、IL-1β和IL-10含量升高(P<0.05);与ALI组比较,PH组肺组织TLR4 mRNA表达下调,TNF-α、IL-1 β和IL-10含量降低(P<0.05).PH组肺组织病理学损伤较ALI组减轻.结论 盐酸戊乙奎醚通过下调肺组织TLR4 mRNA表达,抑制炎性反应,从而减轻新生大鼠内毒素性急性肺损伤.
[本文引用:1]
[25] 郭全周,苗振华,胡丽英,.盐酸戊乙奎醚地佐辛丙泊酚联合用于无痛经内镜逆行胰胆管造影20例[J].医药导报,2014,33(1):60-62.
目的观察盐酸戊乙奎醚、地佐辛 丙泊酚联合用于无痛经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)麻醉的效果和安全性。方法自愿接受无痛ERCP的患者40例,随机分为治疗组和对照组各20例。治疗 组给予盐酸戊乙奎醚0.01 mg·kg-1手术前肌内注射、地佐辛0.1 mg·kg-1静脉注射、丙泊酚血浆靶控浓度为3μg·mL-1开始诱导,待睫毛反射消失后开始进行ERCP,当患者出现体动时丙泊酚以 0.5μg·mL-1的浓度逐渐递增。对照组应用目前常用的阿托品芬太尼丙泊酚联合的麻醉方法。结果治疗组在插镜时血氧饱和度(SpO2)明显高于对照 组,整个围手术期收缩压、舒张压、心率、SpO290%的发生率明显低于对照组,丙泊酚总用量和体动次数也较对照组明显减少,麻醉药的起效时间和呼唤时间 明显比对照组缩短,口腔腺体分泌量、手术后10 min口干程度评分明显低于对照组(均P0.05)。结论盐酸戊乙奎醚地佐辛丙泊酚联合用于无痛ERCP,麻醉效果更好,安全系数更高。
DOI:10.3870/yydb.2014.01.016      URL    
[本文引用:0]
[26] 刘涛,刘伟,耿万明,.盐酸戊乙奎醚对内毒素血症大鼠全身炎性反应的影响[J].国际麻醉学与复苏杂志,2016,37(3):218-221.
目的 探讨盐酸戊乙奎醚对内毒素血症大鼠血清TNF-α、诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS),肺组织NF-κB亚基p65亲和肽(NF-κB p65)含量的影响. 方法 健康SD大鼠60只,采用随机数字表法分为5组(每组12只):对照组(C组)、内毒素组(LPS组)、LPS+低剂量盐酸戊乙奎醚组(P1组)、LPS+中剂量盐酸戊乙奎醚组(P2组)、LPS+高剂量盐酸戊乙奎醚组(P3组).LPS组腹腔注射内毒素8 mg/kg制备内毒素血症模型,C组给予等量生理盐水,P1组~P3组给予相应剂量的盐酸戊乙奎醚5 min后注射LPS,给药6h后处死动物取标本.采用ELISA检测血清TNF-α含量,采用比色法测血清iNOS活力,Western blot检测肺组织NF-κB p65含量,并观察肺组织病理学改变. 结果 与C组比较,LPS组、P1组、P2组、P3组血清TNF-α含量显著升高(P<0.05),iNOS活力水平明显升高(P<0.05),肺组织NF-κB p65表达明显增高(P<0.05);与LPS组比较,P2组、P3组血清TNF-α、iNOS活力水平和肺组织NF-κB p65含量均下降(P<0.05),而P1组TNF-α、iNOS活力和NF-κB p65表达水平,差异无统计学意义(P>0.05);P2组、P3组间各指标表达水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);P2组、P3组肺组织病理学损伤程度明显轻于LPS组(P<0.05). 结论 盐酸戊乙奎醚可能通过下调TNF-α、NF-κB p65的表达,减少iNOS活化来抑制内毒素休克大鼠全身炎症反应.
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[27] 涂玲,刘佳,梁颖红,.盐酸戊乙奎醚对大鼠肺缺血再灌注损伤核因子-κB和细胞因子诱导的中性粒细胞趋化物表达的影响[J].中华实验外科杂志,2015,32(6):1370-1371.
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关键词(key words)
戊乙奎醚,盐酸
损伤,肺,急性
炎症因子

Penehyclidine, hydrochlor...
Injury,lung,acute
Inflammatory factors

作者
王明强
祁绍艳

WANG Mingqiang
QI Shaoyan