患者,女,77岁,13年前曾行“主动脉瓣膜置换术”,手术后规律服用华法林2.5 mg,每晚1次。患者房性期前收缩6年,规律服用酒石酸美托洛尔片50 mg,每晚1次。2周前无明显诱因出现腹痛,以右上腹部为著,为阵发性钝痛,疼痛不向他处放射,与进食及体位变动无关,伴全身皮肤瘙痒、畏寒、乏力、食欲不振、厌食油腻、尿色发黄,家人发现患者多日来皮肤发黄,1 d前出现牙龈出血,停止服用华法林,门诊检查球蛋白28.1 g·L^-1,总胆红素(T-BiL)253.8 μmol·L^-1,直接胆红素(D-BiL)133.8 μmol·L^-1,间接胆红素(I-BiL)120.0 μmol·L^-1,丙氨酸氨基转移酶(ALT)798 U·L^-1,天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 553 U·L^-1,谷氨酰转肽酶(GGT)123.0 U·L^-1,碱性磷酸酶133.2 U·L^-1;凝血四项:凝血酶原时间(prothrombin time,PT)51.8 s,活化部分凝血活酶时间(actirated partial thromboplastin time,APTT)78 s,凝血酶时间(thrombin time,TT)21.1 s,纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)含量1.75 g·L^-1,国际标准化比值(INR)4.93,其余正常。腹部B超示:肝胆未见明显异常。门诊以急性肝损伤、黄疸收入我院。

入院检查:体温36.0 ℃,脉搏92次·min^-1,呼吸22次·min^-1,血压135/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),神清语利,体检合作,巩膜及全身皮肤黄染。心律不齐,可闻及期前收缩,未闻及杂音。

入院诊断:急性肝损伤;心律失常,心房纤颤;主动脉瓣膜置换术后。

对症处理:停服华法林片。静脉滴注还原性谷胱甘肽钠1.8 mg,qd;异甘草酸镁注射液150 mg,qd;舒肝宁注射液10 mL,qd,进行保肝治疗。皮下注射维生素K₁ 10 mg,治疗低凝血酶原血症(INR<2.0时停用)。皮下注射低分子肝素钙5 000 U,bid,抗凝治疗(INR<2.0时开始应用)。18 d后,皮肤及巩膜黄染较前明显减轻,凝血功能和肝功能恢复正常。患者转入心脏内科,恢复口华法林片(齐鲁制药集团有限公司,批号:6F0121D11),剂量从1.25 mg开始,3 d后检测INR值为1.16,华法林剂量增加到1.875 mg,5d后检测INR值为1.88,华法林剂量增加到2.5 mg,3 d后检测INR值为2.2,肝功能正常,3 d后继续检测INR值,INR值为2.2,第32天患者出院。

患者住院期间凝血功能的变化见表1,肝功能变化见表2。

该老年患者免疫力低下,易发生急性病毒感染,入院后肝炎全项检查正常,排除甲肝、戊肝急性感染导致的肝功能损伤;患者3个月内无特殊物品接触史,未接触化工原料及毒物,排除中毒所致肝损伤;查抗核抗体谱、抗体4项均为阴性,患者没有关节肌肉疼痛、脱发、光过敏、口腔溃疡等相关症状,生化检查提示球蛋白正常,排除自身免疫相关性肝损伤;患者住院前3个月体检肝功能正常,排除自身已存在肝损伤;患者房性期前收缩6年,规律服用酒石酸美托洛尔,每天晚上服用50 mg,6年来病情控制稳定,检索万方数据知识服务平台及中国期刊全文数据库,均未见有酒石酸美托洛尔引起肝功能损伤相关报道,国外有酒石酸美托洛尔引起肝炎相关报道^[1-2],查患者肝炎全项正常,考虑肝功能损伤与服用酒石酸美托洛尔无关。

华法林是一种治疗窗很窄的药物,常见的不良反应为出血性疾病,发生率为5.6%^[3]。患者住院前1 d出现牙龈出血,入院后查 INR、 PT、APTT、TT均远远大于正常范围,考虑牙龈出血与服用华法林有关。患者老年,药物经肾脏排泄缓慢,凝血4项和INR值大大增高与长期服用华法林引起体内蓄积有关,华法林体内蓄积可能引起肝功能异常,患者严重肝功能损伤与华法林有因果关系。建议老年患者服用华法林期间定期检测INR值及肝、肾功能,及时调整药物剂量。