目的 从大肠埃希菌株对抗菌药物的耐药性评估呋喃妥因在治疗非复杂性尿路感染的地位。方法 收集2004—2012年中国15个省20家三级医院尿样本分离大肠埃希菌对各种抗菌药物的敏感率和2005—2014年CHINET对大肠埃希菌耐药性监测;分析长江流域6个城市样本医院2011—2015年呋喃妥因用药量。结果 大肠埃希菌对不同种类的抗菌药物的敏感性各有不同,10年间大肠埃希菌对头孢类药物、氟喹诺酮类药物的耐药率高(>50%),但对呋喃妥因的耐药率低(<10%)。结论 呋喃妥因是治疗泌尿系感染的一个老药,具有广谱的抗菌活性,特别是对产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)大肠埃希菌株或非产ESBLs大肠埃希菌株具有高度敏感性。呋喃妥因治疗女性非复杂性尿路感染具有高效、安全、经济的特点,各级医院应加强合理应用。
Objective To estimate the value of nitrofuratoin in uncomplicated urinary tract infection by examining antimicrobial resistance of
呋喃妥因是一种合成的抗菌药物,具有广谱的抗菌活性,由于口服后吸收快,血清中浓度低,而在尿中浓度高。因此,20世纪50年代早期用于治疗尿路感染。随着抗菌药物的不断开发上市,这个经典的治疗尿路感染的老药却被临床逐渐遗忘,取而代之的是广泛使用的β-内酰胺类和喹诺酮类抗菌药,导致耐药菌株的不断上升。近年来国外重新调整了治疗急性非复杂性尿路感染的一、二线药物,将呋喃妥因列为经验治疗的一线用药,使呋喃妥因在下尿路感染中的地位重新被确立。
呋喃妥因对临床分离采集的尿路感染患者尿标本的致病菌如大肠埃希菌、葡萄球菌、粪肠球菌等具有较强的杀菌作用,其最低抑菌浓度(MIC)≤
KASHANIAN等[2]报道一项回顾性分析研究,在美国Brooklyn医院从2003—2007年尿标本中分离的10 417份大肠埃希菌标本的药敏试验结果,95.6%的大肠埃希菌对呋喃妥因敏感,仅2.3%耐药;而对环丙沙星和左氧氟沙星的耐药率分别为24.2%和24.0%;对复方磺胺甲 唑(SMZ/TMP)平均耐药率达到29%。说明5年来尿标本中分离的大肠埃希菌对呋喃妥因的敏感率一直在95%以上。
2010年中国CHINET耐药性监测网对10省市14所医院尿液标本中分离细菌的分布和耐药性监测显示,各医院尿标本临床分离菌共9 301株,其中革兰阳性菌2 430株,占26.1%;革兰阴性菌6 871株,占73.9%,其中以大肠埃希菌最为多见,占49.0%;其次为肠球菌,占22.1%。大肠埃希菌中产ESBLs的检出率为58.4%。大肠埃希菌对呋喃妥因的耐药率仅为7.9%。呋喃妥因对产ESBLs和非产ESBLs的敏感率都超过90%,耐药率分别为8.2%和4.3%;而大肠埃希菌对环丙沙星和SMZ/TMP的耐药率均超过50%。也进一步说明呋喃妥因对大肠埃希菌,不论是产ESBLs还是非产ESBLs敏感率均较高。
2010年AUER等[3]收集了2004—2008年尿路感染的门诊患者,选择经细菌培养为产ESBLs大肠埃希菌感染100株,经药敏试验检测对7种抗感染药物的敏感率。结果显示:细菌对磷霉素氨基丁醇的敏感率为97%,对呋喃妥因的敏感率为94%,对匹美西林的敏感率为77%,对庆大霉素的敏感率为78%,对SMZ/TMP的敏感率为27%,对环丙沙星的敏感率为22%,对厄他培南未发现耐药菌株。结果表明,磷霉素氨基丁醇、呋喃妥因、匹美西林可作门诊患者中产ESBLs大肠埃希菌引起尿路感染的主要选择的抗菌药物,厄他培南虽具有极强的抗菌活性,但通常保留作为复杂性尿路感染的治疗药物。
2012年李湘燕等[4]从我国557家三级医院和232家二级医院的女性尿路感染患者采集尿标本分离出细菌80 564株,前3位分别为大肠埃希菌(53.8%)、肺炎克雷白杆菌(7.4%)和粪肠球菌/屎肠球菌(6.4%),显示女性尿路感染的致病菌仍以大肠埃希菌为主,但阳性球菌比例有所上升;对其耐药性的监测显示,大肠埃希菌对呋喃妥因的耐药率为5.6%,对环丙沙星和左氧氟沙星的耐药率分别为49%和61%,对头孢菌素类的耐药率为28%~61%;粪肠球菌、葡萄球菌属对呋喃妥因的耐药率也保持低于10%。
2014年LAI等[5]报道从全国15个省份20家三级医院从2004—2012年(9年)采集尿标本中大肠埃希菌对各种抗菌药物的敏感性监测。结果显示9年来大肠埃希菌对呋喃妥因、磷霉素氨基丁醇、哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南、阿米卡星保持较高的敏感率,而对左氧氟沙星及头孢类抗菌药物的敏感率较低。在总计分离的908株大肠埃希菌中,其中ESBLs阳性菌株占58.1%,ESBLs阴性菌株占41.7%,对呋喃妥因的敏感率分别为86.2%和85.8%,而对左氧氟沙星的敏感率分别为17.2%和46.8%。说明大部分尿路感染是由致病性大肠埃希菌引起的,由于滥用氟喹诺酮类药物治疗,引起细菌耐药率大幅度上升,大肠埃希菌对氟喹诺酮类的耐药率已超过50%,然而对呋喃妥因的耐药率始终保持在<15%。2014年MODY[6]报道,美国在2005—2009年在门诊80岁以上老年妇女尿路感染者尿标本分离的大肠埃希菌对氟喹诺酮类及SMZ/TMP耐药株检出率不断上升。产ESBLs对阿莫西林/克拉维酸的耐药率达69.6%,环丙沙星耐药率为84.8%,SMZ/TMP为75.9%,而对呋喃妥因的耐药率<10%,对磷霉素氨基丁醇的耐药率为0%。
2015年12月国家卫生和计划生育委员会通报了2015年全国细菌耐药监测网覆盖全国31个省(市、区)的1 427家医院临床分离的大肠埃希菌对氟喹诺酮类耐药率仍保持在较高水平,2015年耐药率为53.5%,对第3代头孢类抗菌药的平均耐药率为59%。
2016年沈继录等[7]报道了我国2005—2014年CHINET所属全国19家大型医院临床分离大肠埃希菌耐药性监测,共收集临床分离的大肠埃希菌97 493株,其中分离来源于尿液的占48 515株(约49.8%),其次是呼吸道和血液标本。10年间,大肠埃希菌的检出率呈不断上升趋势:2005年检出率为17.3%,2010年已达19.3%,2014年高达20.9%。19所医院10年间产ESBLs大肠埃希菌总检出率为42.3%,且10年间产ESBLs大肠埃希菌的检出率总体呈上升趋势(2005年7.2%,2014年达到55.4%),总检出率为51.3%。药敏试验结果显示大肠埃希菌对抗菌药物耐药性不断发生变化,10年间大肠埃希菌对部分第2代和第3代头孢菌素(如头孢呋辛、头孢克罗、头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松等)耐药率呈上升趋势(>50%);对氟喹诺酮类药物(左氧氟沙星、环丙沙星)耐药率10年间保持在约60%。对SMZ/TMP10年间耐药率呈缓慢下降(2005年为70.8%,2014年为59.1%,2015年为58.1%),但总耐药率仍>50%;然而对呋喃妥因耐药率10年间始终保持较低(3.8%~6.5%),总耐药率为6.2%。产ESBLs大肠埃希菌株对青霉素、头孢菌素类、氟喹诺酮类、氨基苷类的耐药率也明显高于非产ESBLs大肠埃希菌株。产ESBLs大肠埃希菌对呋喃妥因仍保持高度的敏感性,其耐药率为7.0%,而对氟喹诺酮类、SMZ/TMP和第2代和第3代头孢菌素的耐药率均>70%。
呋喃妥因口服迅速被肠道吸收,单剂量口服呋喃妥因100 mg后,其血液
国外已有多篇文献报道[8]呋喃妥因与磷霉素氨基丁醇、SMZ/TMP、氟喹诺酮类、β-内酰胺类等不同药物的随机、对照治疗急性非复杂性尿路感染的疗效比较(
2014年GRIGORYAN等[9]发表了一篇综述,通过文献检索,纳入27项随机临床试验(6 463例)、6项系统评估和252 934例观察性研究对于门诊诊所就医的女性急性单纯性膀胱炎患者首先推荐呋喃妥因或磷霉素氨基丁醇、SMZ/TMP(后者需根据当地耐药率情况,在我国大肠埃希菌对SMZ/TMP耐药率超过50%,不适宜作为一线经验性用药)进行抗菌治疗。上述列举的几类抗菌药对急性非复杂性膀胱炎的循证证据推荐的等级和强度比较,呋喃妥因和磷霉素氨基丁醇为A-Ⅰ级,而氟喹诺酮类则为备选药,证据级别为B-Ⅲ级,β-内酰胺类列为A-Ⅲ级。
2010年美国感染病学会和欧洲微生物和感染病学会修改指南[10],都将呋喃妥因列为治疗急性非复杂性尿路感染的一线药物。
常见的不良反应有消化道反应以及头痛、头晕、嗜睡和周围神经炎(仅在大剂量、长时间服药可能发生),停药后可恢复,极少数患者可出现发热、咳嗽、胸痛以及中性粒细胞减少。长期使用呋喃妥因治疗可引起间质性肺炎或肺纤维化,大多数发生在老年女性且用药超过1年或更长时间治疗的患者[11]。因此长期用药患者应监测肺功能。澳大利亚药物不良反应咨询委员会曾收到47份长期使用呋喃妥因患者经胸部X线检查、CT扫描、组织活检或尸检确定有间质性肺炎或肺纤维化的报告[12]。故临床医师对于长期用药的患者,应观察注意是否出现咳嗽、呼吸困难等,应及时处理或停药。其他个别报道出现肝炎、胆汁淤积性黄疸、肝损伤、胰腺炎。以往认为肾功能减退内生肌酐清除率<50 mL·min-1或肾小球滤过率(eGFR)<45 mL·min-1·(1.73 m2)-1患者禁忌使用,然而2015年英国药品与健康产品管理局(MHRA)修改呋喃妥因对肾功能减退患者的使用禁忌证,认为目前证据支持呋喃妥因短期治疗(3~7 d)可以应用于eGFR<45 mL·min-1·(1.73 m2)-1的患者[eGFR为30~44 mL·min-1·(1.73 m2)-1][13]。另外,对于呋喃类药物有过敏的患者以及缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶患者应用呋喃妥因可发生溶血性贫血,故不宜应用。
呋喃妥因作为一个经典的治疗下尿路感染的老药,在20世纪80年代前被临床广泛应用。《国家基本药物目录》(2009年版、2012年版)都收载该品种。我国《泌尿系感染诊断与治疗指南》(2009年版、2014年版)对于急性单纯性膀胱炎也推荐了呋喃妥因短程疗法。在2015年发布了《尿路感染诊断治疗中国专家共识》[14],其中对下尿路感染的抗菌药物选择和治疗也
建议采用在尿中浓度高的呋喃妥因和磷霉素氨基丁醇口服治疗。最近我国修订的《抗生素临床应用指导原则》2015年版,其中在尿路感染(膀胱炎)的经验治疗中,呋喃妥因也列入首选药物。尽管国内外治疗指南都推荐,但在我国这个疗效好、大肠埃希菌对其耐药性低、价廉、无商业促销的经典老药却被剔除出大多数医院且不被临床重视;相反在经验治疗中过度使用氟喹诺酮类和头孢类抗菌药导致大肠埃希菌对这两大类药物耐药率急剧上升。
上海市食品药品监督管理局“长江流域医院用药信息网”采集的6个城市入网医院(计268家)呋喃妥因用量分析见
尿路感染最常见的致病菌为大肠埃希菌,由于不合理使用抗菌药,在大多数国家和地区对急性尿路感染门诊患者尿标本细菌学监测显示大肠埃希菌已对SMZ/TMP、氟喹诺酮类、头孢菌类产生高度耐药性,然而经典的老药呋喃妥因从上市至今,对大肠埃希菌(无论是产ESBLs还是非产ESBLs)一直保持高度的敏感性,其耐药率始终维持在较低水平(<10%)。近年来国内外最新修订的治疗指南已将呋喃妥因列为急性单纯性膀胱炎的一线治疗药物,然而在我国这个有很高临床价值、价格低廉的老药却被大多数医院剔除,未被临床重视和使用。一方面该品种由于价格低廉,医院获取的利润低,故大多数医院未纳入抗菌药物品种供应目录;另一方面呋喃妥因治疗下尿路感染的优势未被临床医师和广大药师所认识,目前国内外临床评价和指南推荐:①对于急性单纯性膀胱炎采用呋喃妥因每日2次,每次100 mg,疗程5~7 d,为了预防妇女尿路感染再复发,每晚给予呋喃妥因50 mg,连续维持6个月~1年,也未见大肠埃希菌对其产生耐药性;②近年来,英国药品与健康产品管理局修改了呋喃妥因对肾功能不全患者的禁忌证,认为肾功能不全患者[eGFR<45 mL·min-1·(1.73 m2)-1]可以短期使用;③为了提高呋喃妥因制剂的质量和疗效,美国目前推荐使用呋喃妥因单水合物粗粒晶体;④鉴于氟喹诺酮类抗菌药物的潜在严重不良反应以及滥用,大肠埃希菌对其呈现高度的耐药率,故2016年5月12日美国FDA发布建议限制氟喹诺酮类应用于非复杂性尿路感染患者,除非没有其他选择[15];⑤国家卫生和计划生育委员会发布《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知》指出,一些临床价值高、价格低廉的抗菌药物品种(例如SMZ/TMP、呋喃妥因、青霉素G等)不再列入医疗单位受抗菌药物品种限制,这样有利于保障呋喃妥因进入医院临床使用;目前国内使用的是呋喃妥因肠溶片,由于各厂家生产的产品工艺路线不同,其生物利用度(包括体外溶出度和在健康志愿者尿中原形药物排泄率)存在明显差异,直接影响了药品疗效。故应严格控制产品的质量,使国产呋喃妥因片剂能达到有效、安全、经济的目标[16];⑥各级医院应加强细菌耐药性的监测,指导抗菌药物的合理应用。
The authors have declared that no competing interests exist.